ZERBAXA 1 G/0.5 G İNFüZYONLUK ÇöZELTI HAZıRLAMAK İçIN TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır.

1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

ZERBAXA 1 g/0,5 g infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde: Her bir flakon 1 g seftolozana eşdeğer 1.147 mg seftolozan sülfat ve 0,5 g tazobaktama eşdeğer 537 mg tazobaktam sodyum içerir.

10 mL seyrelticiyle sulandırıldıktan sonra, flakondaki çözeltinin toplam hacmi 11,4 mL’dir ve 88 mg/mL seftolozan ve 44 mg/mL tazobaktam içerir.

Yardımcı maddeler: Her bir flakon 10 mmol (230 mg) sodyum içerir.

Toz, 10 mL 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile sulandırıldığında, flakon 11,5 mmol (265 mg) sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfüzyonluk konsantre çözelti için toz.

(konsantre için toz)

Beyaz ila sarımsı renkte toz.

Sulandırılmış çözelti

Görünüşte temiz ve partikül içermez.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

ZERBAXA, yetişkinlerde aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1):

– Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4),

– Akut piyelonefrit,

– Komplike idrar yolu enfeksiyonları (bkz. Bölüm 4.4),

– Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP).

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımıyla ilgili resmi kılavuzlar göz önünde

bulundurulmalıdır.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Kreatinin klerensi >50 mL/dk olan hastalar için önerilen intravenöz doz rejimi, enfeksiyon tipine göre Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: Kreatinin klerensi >50 mL/dk olan hastalarda enfeksiyon tipine göre intravenöz ZERBAXA dozu

Anaerobik patojen şüphesi varsa metronidazolle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Gram-pozitif patojenlerin enfeksiyon sürecine katkıda bulunduğu bilindiğinde veya bundan kuşkulanıldığında bu patojenlere karşı etkili bir antibakteriyel ajanla kombine kullanılmalıdır.

Uygulama şekli

ZERBAXA, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

Tüm ZERBAXA dozları için infüzyon süresi 1 saattir.

Ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler

Geçimsizlikler için bkz. Bölüm 6.2.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (tahmini kreatinin klerensi [CrCL] > 50 mL/dk) doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve son evre böbrek hastalığı olup hemodiyaliz alan hastalarda, doz Tablo 2'de gösterildiği gibi ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.1 ve Bölüm 6.6).

Tablo 2: Kreatinin klerensi <50 mL/dk olan hastalarda ZERBAXA’nın önerilen intravenöz doz rejimleri

* CrCL, Cockcroft/Gault formülüne göre hesaplanmıştır.

Tüm ZERBAXA dozları, 1 saat boyunca intravenöz yoldan uygulanır ve tüm endikasyonlar için önerilmektedir. Tedavinin süresi Tablo 1'deki önerilere göre belirlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Seftolozan/ta­zobaktamın güvenlilik ve etkililiği 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri)

Yaşlılarda yalnızca yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

– Etkin maddelere veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

– Herhangi bir sefalosporin antibakteriyel ajanına karşı aşırı duyarlılık;

– Başka herhangi bir beta-laktam türü antibakteriyel ajana karşı (örn. penisilinler ve karbapenemler) şiddetli aşırı duyarlılık (örn. anafilaktik reaksiyon, şiddetli deri reaksiyonu).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Ciddi ve zaman zaman ölümcül olabilen aşırı duyarlılık (anafilaktik) reaksiyonları görülebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.8). Seftolozan/ta­zobaktam tedavisi sırasında şiddetli bir alerjik reaksiyon görülürse, tıbbi ürünün kullanımına son verilmeli ve gereken önlemler alınmalıdır.

Sefalosporinler, penisilinler ve diğer beta-laktam türü antibakteriyel ajanlara karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar seftolozan/ta­zobaktama karşı da aşırı duyarlı olabilir.

Seftolozan/ta­zobaktam; seftolozan, tazobaktam ya da sefalosporinlere aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Seftolozan/ta­zobaktam ayrıca diğer herhangi bir beta-laktam türü antibakteriyel ajana karşı (örn. penisilinler ya da karbapenemler) şiddetli aşırı duyarlılığı (örn. anafilaktik reaksiyon, şiddetli deri reaksiyonu) olan hastalarda da kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Seftolozan/ta­zobaktam; penisilinlere ya da diğer beta-laktam türü antibakteriyel ajanlara karşı başka herhangi bir tip aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi

Seftolozan/ta­zobaktam alan hastaların böbrek fonksiyonunda düşüş görülmüştür.

Böbrek fonksiyonu bozukluğu

Seftolozan/ta­zobaktam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, Tablo 2).

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve piyelonefrit dahil komplike idrar yolu enfeksiyonlarının incelendiği klinik çalışmalarda, seftolozan/ta­zobaktamın etkililiği, başlangıçta orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastalara göre daha düşüktür. Başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi sırasında böbrek fonksiyonunda görülebilecek değişimler açısından sık sık izlenmeli ve seftolozan/ta­zobaktam dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Klinik verilerdeki sınırlamalar

Bağışıklık yetmezliği olan hastalar, şiddetli nötropenisi olan hastalar ve hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlu hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmada, en yaygın tanı, apendiks perforasyonu veya periapendikal apsedir (420/970 [%43,3] hasta); başlangıçta bunların 137/420'sinde (%32,6) diffüz peritonit vardır. Çalışmadaki hastaların yaklaşık %82'sinin APACHE II (Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II) skorları 10’dan küçüktür ve %2,3'ünde başlangıçta bakteremi vardır. Klinik açıdan değerlendirilebilen hastalarda, seftolozan/ta­zobaktam için klinik tam iyileşme oranları 65 yaşından küçük olan 293 hastada %95,9, 65 yaşında ya da daha büyük olan 82 hastada ise %87,8'di.

Komplike idrar yolu enfeksiyonları

Komplike alt idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarla ilgili klinik etkililik verileri sınırlıdır. Randomize aktif kontrollü bir çalışmada, mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilen hastaların %18,2'sinde (126/693) komplike alt idrar yolu enfeksiyonu vardı; bunlara, seftolozan/ta­zobaktam ile tedavi edilen 60/126 hasta da dahildir. Başlangıçta bu 60 hastanın birinde bakteremi vardı.

Clostridioides difficile ilişkili diyare

Seftolozan/ta­zobaktam tedavisinde antibakteriyel ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu enfeksiyon tiplerinin şiddeti hafif ile yaşamı tehdit edici arasında değişebilmektedir. Bu nedenle, seftolozan/ta­zobaktam uygulaması sırasında ya da uygulamadan sonra diyare görülen hastalarda bu tanının göz önünde bulundurulması önemlidir. Böyle bir durumda, seftolozan/ta­zobaktam tedavisinin kesilmesi ve Clostridioides difficile için özel bir tedaviyle birlikte destekleyici önlemlerin alınması düşünülmelidir.

Duyarlı olmayan mikroorganizmalar

Seftolozan/ta­zobaktam kullanımı, duyarlı olmayan mikroorganizmaların aşırı üremesini kolaylaştırabilir. Tedavi sırasında ya da sonrasında süper enfeksiyon oluşursa, gereken önlemler alınmalıdır.

Seftolozan/ta­zobaktam, tazobaktam ile inhibe edilmeyen beta-laktamaz enzimlerini üreten bakterilere karşı etkin değildir (bkz. Bölüm 5.1).

Direkt antiglobülin testi (Coombs testi) serokonversiyonu ve potansiyel hemolitik anemi riski Seftolozan/ta­zobaktam tedavisi sırasında direkt antiglobülin testinde (DAGT) pozitif sonuç alınabilir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, tedavide pozitif DAGT gelişen hastalarda hemoliz kanıtı görülmemiştir.

Sodyum içeriği

Seftolozan/ta­zobaktam her flakonda 230 mg sodyum (DSÖ tarafından yetişkinler için önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %11,5’ine eşdeğer) ihtiva eder. 10 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ile sulandırılan flakon 265 mg sodyum (WHO tarafından yetişkinler için önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %13,3’üne eşdeğer) ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro ve in vivo çalışmalara göre, seftolozan/ta­zobaktam ve sitokrom P450 enzimlerinin (CYP) substratları, inhibitörleri ve indükleyicileri arasında anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir.

İn vitro çalışmalar, seftolozan, tazobaktam ve tazobaktamın M1 metabolitinin terapötik plazma konsantrasyon­larında CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ya da CYP3A4'ü inhibe etmediğini ve CYP1A2, CYP2B6 ya da CYP3A4'ü indüklemediğini göstermiştir.

Seftolozan ve tazobaktam P-gp ya da BCRP'nin substratı değildir ve tazobaktam, in vitro terapötik plazma konsantrasyon­larında OCT2'nin substratı değildir. İn vitro veriler, seftolozanın in vitro terapötik plazma konsantrasyon­larında P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1, ya da MATE2-K'yı inhibe etmediğini göstermektedir. İn vitro veriler, tazobaktam ya da tazobaktam metaboliti M1'in terapötik plazma konsantrasyon­larında P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, ya da BSEP taşıyıcılarını inhibe etmediğini göstermektedir.

Tazobaktam, OAT1 ve OAT3'ün bir substratıdır. İn vitro olarak, tazobaktam insan OAT1 ve OAT3 taşıyıcılarını sırasıyla 118 ve 147 |ig/mL IC50 değerleriyle inhibe etmiştir. Klinik bir çalışmada seftolozan/ta­zobaktam ile OAT1 ve OAT3 substratı furosemid birlikte uygulandığında, furosemidin plazma maruziyetlerinde anlamlı bir artış olmamıştır (geometrik ortalama oranlar Cmaks ve EAA için sırasıyla 0,83 ve 0,87). Ancak, OAT1 ve OAT3'ü inhibe eden etkin maddeler (örn. probenesid) tazobaktamın plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Seftolozan/ta­zobaktam için, gebelikte maruziyet ile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embri­yonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Seftolozan/ta­zobaktamın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır. Tazobaktam plasentadan geçmektedir. Seftolozanın plasentadan geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda, teratojenik etki kanıtı olmaksızın üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Fareler ve sıçanlarda seftolozanla gerçekleştirilen çalışmalarda, üreme toksisitesi ya da teratojenite kanıtı görülmemiştir. Gebelik ve emzirme sırasında sıçanlara seftolozan uygulaması, postnatal 60. günde erkek yavrularda işitsel irkilme tepkisinde azalmayla ilişkilendiril­miştir (bkz. Bölüm 5.3).

ZERBAXA gebelik sırasında yalnızca beklenen yararları gebe kadın ve fetüsle ilgili olası risklerden fazlaysa kullanılmalıdır.

Seftolozan ve tazobaktamın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Seftolozan ve tazobaktamın süt ile atılımı hayvanlarda araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ZERBAXA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/te­daviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Seftolozan ve tazobaktamın insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen doğurganlık çalışmalarında, intraperitoneal tazobaktam uygulaması ya da intravenöz seftolozan uygulamasından sonra doğurganlık ya da çiftleşme üzerinde hiçbir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZERBAXA araç ve makine kullanımı üzerinde hafif bir etki gösterebilir. ZERBAXA uygulamasından sonra baş dönmesi görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ZERBAXA, komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (piyelonefrit dahil) ile ilgili Faz 3 karşılaştırmalı kontrollü klinik çalışmalarda incelenmiştir.

ZERBAXA alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar (komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonlarının (piyelonefrit dahil) havuzlanmış Faz 3 çalışmalarında >%3) bulantı, baş ağrısı, konstipasyon, diyare ve pireksidir ve bunların şiddeti genellikle hafif ya da orta derecelidir.

ZERBAXA ventilatör ilişkili pnömoni dahil hastaneden edinilmiş pnömoniyle ilgili bir Faz 3 karşılaştırmalı kontrollü klinik çalışmada incelenmiştir.

ZERBAXA alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar (ventilatör ilişkili pnömoni dahil hastaneden edinilmiş pnömoniyle ilgili bir Faz 3 çalışmada >%5) diyare, alanin aminotransferaz artışı ve aspartat aminotransferaz artışıydı ve genellikle hafif-orta şiddetteydiler.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

ZERBAXA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına ve sıklığa göre sınıflandırılmak­tadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor) (bkz. Tablo 3).

Tablo 3: Seftolozan/ta­zobaktam ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar sırasında tespit

edilen advers reaksiyonlar _____________­________________________­_______________________

1 ZERBAXA (8 saatte bir intravenöz yoldan 1 g/0,5 g) ile 14 güne kadar tedavi edilen komplike intra-abdominal enfeksiyonlar, akut piyelonefrit ve komplike idrar yolu enfeksiyonları endikasyonlarına spesifik.

2 ZERBAXA (8 saatte bir intravenöz yoldan 2 g/1 g) ile 14 güne kadar tedavi edilen hastaneden edinilmiş pnömoni (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) endikasyonuna spesifik.

3 Tüm endikasyonlar için geçerlidir: komplike intra-abdominal enfeksiyonlar, akut piyelonefrit, komplike idrar yolu enfeksiyonları, ventilatör ilişkili pnömoni dahil hastaneden edinilmiş pnömoni.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Laboratuvar değerleri

ZERBAXA tedavisi sırasında direkt Coombs testi pozitifliği gelişebilir. Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonlarıyla ilgili klinik çalışmalarda pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı ZERBAXA alan hastalarda %0,2 iken karşılaştırma ilacı alan hastalarda %0’dır. Ventilatör ilişkili pnömoni dahil hastaneden edinilmiş pnömoniyi inceleyen klinik çalışmada pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı ZERBAXA alan hastalarda %31,2 ve meropenem alan hastalarda %3,6’dır. Klinik çalışmalarda herhangi bir tedavi grubunda pozitif direkt Coombs testi gelişen hastalarda hemoliz bulguları saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e-posta:; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

ZERBAXA ile doz aşımı deneyimi bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda kullanılan en yüksek tek ZERBAXA dozu, sağlıklı gönüllülere uygulanan 3 g/1,5 g seftolozan/ta­zobaktam dozudur.

Doz aşımı durumunda, ZERBAXA kesilmeli ve genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır. ZERBAXA hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir. Diyaliz yoluyla seftolozanın yaklaşık %66'sı, tazobaktamın %56'sı ve tazobaktamın M1 metabolitinin %51'i uzaklaştırılmış­tır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, diğer betalaktam

antibakteriyelleri, diğer sefalosporinler ve penemler, seftolozan ve beta-laktamaz inhibitörü ATC kodu: J01DI54

Etki mekanizması

Seftolozan, antimikrobiyallerin sefalosporin grubundandır. Seftolozan, önemli penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP) bağlanarak ve bunun sonucunda bakteriyel hücre duvarı sentezinin inhibisyonuna ve ardından hücre ölümüne neden olarak bakterisit etki gösterir.

Tazobaktam, penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktamdır. CTX-M, SHV ve TEM enzimleri dahil birçok Moleküler Sınıf A beta-laktamazın inhibitörüdür. Aşağı bakınız.

Direnç mekanizması

Seftolozan/ta­zobaktama karşı bakteriyel direnç mekanizmaları şunlardır:

i. Seftolozanı hidrolize edebilen ve tazobaktam tarafından inhibe olmayan beta-laktamazların üretimi (aşağı bakınız)

ii. Penisilin bağlayıcı poteinlerin (PBP) modifikasyonu

Tazobaktam tüm sınıf A enzimlerini inhibe etmez.

Ayrıca, tazobaktam aşağıdaki beta-laktamaz tiplerini de inhibe etmez:

i. AmpC enzimleri (Enterobacteri­aceae tarafından üretilir)

ii. Serin bazlı karbapenemazlar (örn. Klebsiella pneumoniae karbapenemazları [KPC’ler])

ii i. Metallo-beta-laktamazlar (örn. Yeni Delhi metallo-beta-laktamazı [NDM])

iv. Ambler Sınıf D beta-laktamazlar (OXA-karbapenemazları)

Farmakokinetik/far­makodinamik ilişkiler

Seftolozan için, plazma konsantrasyonunun enfektif organizma için seftolozanın minimum inhibitör konsantrasyonunu aştığı zamanın, hayvan enfeksiyon modellerinde etkililiği en iyi öngören parametre olduğu kanıtlanmıştır.

Tazobaktam için, etkililikle ilişkili farmakodinamik göstergenin, tazobaktamın plazma konsantrasyonunun bir eşik değerini aştığı doz aralığının yüzdesi (%T>eşik) olduğu belirlenmiştir. İn vitro ve in vivo klinik dışı modellerde eşik konsantrasyonun üzerindeki zamanın, tazobaktamın etkililiğini en iyi öngören parametre olduğu saptanmıştır.

Duyarlılık testi kırılma noktaları (breakpoint)

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından belirlenen minimum inhibitör konsantrasyon kırılma noktaları şunlardır:

*8 saatte bir intravenöz yolla uygulanan 1 g seftolozan/0,5 g tazobaktama dayanır.

8 saatte bir intravenöz yolla uygulanan 2 g seftolozan/1 g tazobaktama dayanır.

Spesifik patojenlere karşı klinik etkililik

Klinik çalışmalarda her bir endikasyonun altında listelenen ve ZERBAXA'ya in vitro olarak duyarlı olan patojenlere karşı etkililik kanıtlanmıştır:

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

Gram-negatif bakteriler

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Gram-pozitif bakteriler

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Piyelonefrit dahil komplike idrar yolu enfeksiyonları

Gram-negatif bakteriler

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP)

Gram-negatif bakteriler

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

İn vitro çalışmalar kazanılmış direnç mekanizmaları olmadığı takdirde ZERBAXA'ya karşı duyarlı olduklarını gösterse de, aşağıdaki patojenlere karşı klinik etkililik kanıtlanmamıştır: Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

İn vitro veriler, aşağıdaki türlerin seftolozan/ta­zobaktama karşı duyarlı olmadığını göstermektedir:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, komplike intra-abdominal enfeksiyon, komplike idrar yolu enfeksiyonu ve ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP) için bir ya da daha fazla pediyatrik popülasyon alt grubunda ZERBAXA ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Seftolozan/ta­zobaktamın Cmaks ve EAA değerleri; tek doz seftolozanın 250 mg ila 3 mg, tek doz ve tazobaktamın 500 mg ila 1,5 g doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artar. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde 10 güne kadar 8 saatte bir 1 saatlik 1 g/0,5 g seftolozan/ta­zobaktam veya 2 g/1 g seftolozan/ta­zobaktamın intravenöz infüzyonundan sonra, kayda değer seftolozan/ta­zobaktam birikimi görülmemiştir. Seftolozanın veya tazobaktamın eliminasyon yarı ömrü (t1/2) dozdan bağımsızdır.

Dağılım:

Seftolozan ve tazobaktamın insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (sırasıyla yaklaşık %16 ila %21 ve %30). Sağlıklı yetişkin erkeklerde (n=51) tek bir 1 g/0,5 g IV dozundan sonra seftolozan/ta­zobaktamın ortalama (değişim katsayısı %CV) kararlı durum dağılım hacmi, seftolozan ve tazobaktam için sırasıyla 13,5 L (%21) ve 18,2 L'dir (%25) ve hücre dışı sıvı hacmine benzerdir.

Ventile edilmiş olan ve pnömoni olduğu doğrulanan veya pnömoniden şüphelenilen hastalarda (N=22), 8 saatte bir 2 g/1 g seftolozan/ta­zobaktam veya böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmış dozun 1 saatlik intravenöz infüzyonlarından sonra akciğer epitel cidar sıvısında seftolozan ve tazobaktam konsantrasyonları dozaj aralığının %100’ü boyunca sırasıyla 8 mcg/mL ve 1 mcg/mL’den yüksek bulunmuştur. Seftolozan ve tazobaktamın ortalama akciğer epiteli-serbest plazma EAA oranları sırasıyla yaklaşık %50 ve %62’dir ve 1 g/0,5 g seftolozan/ta­zobaktam alan sağlıklı gönüllülerdekiyle benzerdir (sırasıyla yaklaşık %61 ve %63).

Biyotransforma­syon:

Seftolozan idrarda değişmemiş ana madde olarak atılmaktadır ve bu yüzden kaydadeğer bir düzeyde metabolize edilmemektedir. Tazobaktamın beta-laktam halkası hidrolize edilerek, farmakolojik olarak inaktif olan tazobaktam metaboliti M1'e dönüşmektedir.

Eliminasyon:

Seftolozan, tazobaktam ve tazobaktam metaboliti M1 böbrekler tarafından elimine edilir. Sağlıklı yetişkin erkeklere tek bir 1 g/0,5 g IV seftolozan/ta­zobaktam dozu uygulandıktan sonra, seftolozanın %95'inden fazlası idrarda değişmemiş ana madde olarak atılmıştır.

Tazobaktamın %80'inden fazlası ana bileşen olarak atılmış ve geriye kalan miktarı da tazobaktam M1 metaboliti olarak atılmıştır. Tek doz seftolozan/ta­zobaktamdan sonra, seftolozanın renal klerensi (3,41 – 6,69 L/sa) plazma klerensine (4,10 – 6,73 L/sa) benzerdir ve bağlanmamış bölümünün glomerüler filtrasyon hızıyla benzerdir; bu da, seftolozanın böbrekler tarafından glomerüler filtrasyon yoluyla atıldığını gösterir.

Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde seftolozan ve tazobaktamın ortalama terminal eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 3 saat ve 1 saattir.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum:

Seftolozan/ta­zobaktamın Cmaks ve EAA değerleri dozla orantılı olarak artar. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde 10 güne kadar 8 saatte bir uygulanan 2 g/1 g’a kadar çoklu IV infüzyonlarından sonra, seftolozan/ta­zobaktamın plazma düzeyleri kaydadeğer ölçüde artmaz. Seftolozanın eliminasyon yarı ömrü (t1/2) dozdan bağımsızdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Seftolozan, tazobaktam ve tazobaktam metaboliti M1 böbrekler tarafından elimine edilir.

Seftolozan dozuna göre normalize edilen geometrik ortalama EAA değeri, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı gönüllülere göre sırasıyla 1,26 kat, 2,5 kat ve 5 kat artmıştır. İlgili tazobaktam dozuna göre normalize edilen geometrik ortalama EAA, yaklaşık 1,3 kat, 2 kat ve 4 kat artmıştır. Normal böbrek fonksiyonu olan kişilerle benzer sistemik maruziyeti korumak için doz ayarlaması yapılması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz alan hastalarda, uygulanan seftolozan/ta­zobaktam dozunun yaklaşık üçte ikisi hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir. Hemodiyalize giren ve son evre böbrek hastalığının eşlik ettiği komplike intra-abdominal enfeksiyonlar, komplike idrar yolu enfeksiyonlar ve akut piyelonefrit hastaları için önerilen doz, tek bir 500 mg/250 mg seftolozan/ta­zobaktam yükleme dozu ve sonrasında tedavi döneminin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 100 mg/50 mg seftolozan/ta­zobaktam idame dozudur. Hemodiyalize giren ve son evre böbrek hastalığının eşlik ettiği hastaneden edinilmiş pnömoni (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) hastalarında önerilen doz tek bir 1,5 g/0,75 g seftolozan/ta­zobaktam yükleme dozu ve sonrasında tedavi döneminin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 300 mg/150 mg seftolozan/ta­zobaktam idame dozudur. Hemodiyaliz olduğunda, doz diyalizin tamamlanmasından hemen sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Renal klerenste artış:

Kreatinin klerensi (CrCL) 180 mL/dak veya daha yüksek olan kritik derecede ağır hastalara (N=10) 2 g/1 g seftolozan/ta­zobaktamın 1 saatlik tek bir intravenöz infüzyonla verilmesinin ardından seftolozan ve tazobaktamın ortalama terminal yarı ömür değerleri sırasıyla 2,6 saat ve 1.5 saatti. Serbest plazmadaki seftolozan konsantrasyonları 8 saatlik periyodun %70’inde 8 mcg/mL’den yüksekti ve serbest tazobaktam konsantrasyonları 8 saatlik periyodun %60’ında 1 mcg/mL’den yüksekti. Hastaneden edinilmiş pnömoni (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) olan, renal klerensi artmış hastalarda seftolozan/ta­zobaktam dozunda ayarlama önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Seftolozan/ta­zobaktam hepatik metabolizmaya uğramadığı için, seftolozan/ta­zobaktamın sistemik klerensinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda seftolozan/ta­zobaktam için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik Popülasyon:

Seftolozan/ta­zobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyonda, maruz kalımda yaşla ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklar görülmemiştir. Seftolozan/ta­zobaktam dozunda yalnızca yaşa dayalı doz ayarlaması yapmak gerekli değildir.

Pediyatrik Popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik kanıtlanmamıştır.

Cinsiyet:

Seftolozan/ta­zobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyonda, seftolozan ve tazobaktamın EAA değerlerinde klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir.

Etnik köken:

Seftolozan/ta­zobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyon da, seftolozan/ta­zobaktamın EAA değerlerinde beyaz ırk için diğer tüm etnik gruplara göre klinik açıdan anlamlı bir fark görülmemiştir. Irka göre doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ya da genotoksisiteyle ilgili geleneksel çalışmalara göre, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Seftolozan/ta­zobaktam ile karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiş olup, klinik kullanımla çok az ilgili olduğunu göstermektedir.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ancak hayvanlarda klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde görülen ve klinik kullanım açısından muhtemelen önemli olabilecek advers reaksiyonlar şunlardır: Gebelik ve laktasyon sırasında sıçanlara seftolozan uygulanması, 300 ve 1.000 mg/kg/gün maternal dozlarda postnatal 60. günde erkek yavrularda işitsel irkilme tepkisinde düşüşle ilişkilendiril­miştir. Sıçanlarda 300 mg/kg/gün dozu, insanlarda önerilen en yüksek dozda (8 saatte bir 2 g) görülen seftolozan plazma EAA değerinden daha düşük seftolozan plazma maruz kalımıyla (EAA) ilişkili bulunmuştur.

Sıçanlarda intraperitoneal tazobaktam uygulamasından sonra, maternal toksisiteyle birlikte perinatal/postnatal gelişimde bozukluk görülmüştür (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumlarda artış, yavru ölümünde artış).

Çevresel risk değerlendirmesi (ÇRD)

Çevresel Risk Değerlendirmesi çalışmaları, etkin maddelerden biri olan seftolozanın yüzey sularında yaşayan organizmalar için risk oluşturabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 6.6).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Arjinin

Susuz sitrik asit

6.2 geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6’da belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

30 ay.

Sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, tıbbi ürünün kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin oda sıcaklığında 24 saat veya 2–8°C'de 4 gün boyunca devam ettiği

kanıtlanmıştır. Bu tıbbi ürün ışığa duyarlıdır ve orijinal kartonunda saklanmadığı zaman ışıktan korunmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve sulandırma/se­yreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleştiril­mediği sürece normalde 2–8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C –8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Tıpalı (bromobütil kauçuk) ve flip-off kapaklı 20 mL flakon (Tip I şeffaf cam).

Her ambalaj 10 flakon içermektedir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her bir flakon tek kullanımlıktır.

İnfüzyonluk çözelti hazırlanırken aseptik teknik kullanılmalıdır.

Dozların hazırlanması

İnfüzyonluk konsantre çözelti için toz, flakon başına 10 mL enjeksiyonluk su ya da 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile sulandırılmaktadır; sulandırıldıktan sonra tozun çözünmesi için flakon hafifçe çalkalanmalıdır. Son hacim flakon başına yaklaşık 11,4 mL'dir. Elde edilen konsantrasyon flakon başına yaklaşık olarak 132 mg/mL'dir (88 mg/mL seftolozan ve 44 mg/mL tazobaktam).

DİKKAT: SULANDIRILMIŞ ÇÖZELTİ DOĞRUDAN ENJEKSİYON İÇİN DEĞİLDİR.

Endikasyon ve böbrek fonksiyonuna göre ZERBAXA için önerilen doz rejimleri için bkz. Bölüm 4.2. Her bir dozun hazırlanması aşağıda anlatılmaktadır.

2 g seftolozan/1 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış iki flakonun tüm içeriği (flakon başına yaklaşık 11,4 mL) bir enjektör kullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

1 ,5 g seftolozan/0,75 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakonun tüm içeriği (flakon başına yaklaşık 11,4 mL) ve sulandırılmış ikinci flakondan 5,7 ml bir enjektör kullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

1 g seftolozan/0,5 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakonun tüm içeriği (yaklaşık 11,4 mL) bir enjektör kullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

500 mg seftolozan/250 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 5,7 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

300 mg seftolozan/150 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 3,5 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

250 mg seftolozan/125 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 2,9 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

100 mg seftolozan/50 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 1,2 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

ZERBAXA infüzyonluk çözelti berraktır ve renksiz ila hafif sarı arası renktedir.

Bu aralıktaki renk değişimleri ürünün potensini etkilemez.

Etkin maddelerden biri olan seftolozan sulak ortama ulaşması halinde zararlı olabilir (bkz. Bölüm 5.3). Kullanılmayan tıbbi ürünleri yada atık maddeleri atık suya atmayınız.

Kullanılmamış ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd.Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13

Levent 34394 İstanbul

Tel: (0212) 336 10 00

Faks: (0212) 355 02 02

8. ruhsat numarasi

2017/326

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇lenme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2017

Ruhsat yenileme tarihi: