ZEFOMEN 100 MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ZEFOMEN 100 mg Film Tablet

2. KALIT ATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her film kaplı tablet 100 mg lamivudin içerir.

Sodyum nişasta glikonat.....­.............­.12 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Film kaplı tablet

Oblong, bir yüzü çentikli, düzgün yüzeyli somon renkli, film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kleri̇

4.1 terapötik endikasyonları

Lamivudin, kronik hepatit B’li ve hepatit B virüs (HBV) replikasyonu kanıtı bulunan 12 yaş üzerindeki çocuklar ve yetişkinlerin tedavisinde kullanılır.

ZEFOMEN, aşağıda belirtilen durumlara sahip olan yetişkinlerdeki kronik Hepatit B tedavisinde endikedir:

4.2 pozoloji ve uygulama şeklierişkinler ve 12 yaş ve üstü çocuklar: önerilen zefomen dozu günde bir kez 100 mg’dır.

HBeAg ve/veya HBsAg serokonversiyonu olduğu zaman immun sistemi yeterli hastalarda ZEFOMEN’in kesilmesi düşünülmelidir. Rekürran Hepatit B bulgulanndan anlaşılabileceği şekilde etkinlikte bir düşüş olursa ZEFOMEN kesilebilir. Eğer ZEFOMEN kesilirse hastalar rekürran Hepatit bulgulan açısından periyodik olarak izlenmelidir (Bkz. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). ZEFOMEN ile tedavinin kesilmesinden sonra uzun süreli serokonversiyonun devamı hakkındaki veriler sınırlıdır. ZEFOMEN tedavisi sırasında hasta uyumu izlenmelidir.

ZEFOMEN’i yiyecekle birlikte veya aç kamına alabilirsiniz.

Lamivudin serum konsantrasyonları (E A A) orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde azalmış renal klerens nedeniyle artar. Kreatinin klerensi 50 ml/dak’dan az olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Tablo 1).

Aralıklı hemodiyaliz altındaki hastalardan elde edilen veriler (haftada 2–3 defa <4 saat diyaliz) hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için yapılan ilk ZEFOMEN doz azaltılmasının ardından diyalize giren hasta için daha fazla doz ayarlaması yapılmasının gerekmediğini göstermektedir.

Son evre karaciğer hastalığı olan ve transplant bekleyenler dahil karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir. Bu verilere dayanarak, birlikte böbrek yetmezliği yoksa karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekli değildir.

ZEFOMEN Tablet 2–11 yaş arası çocuklar da çocukların ağırlığına göre uygun doz azaltılması yapılamadığından kullanılmamalıdır.

2 yaşın altındaki çocuklara doz önerisinde bulunmak için yeterli bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon: Bu hasta grubuyla ilgili bilgi yoktur. Bununla birlikte bu yaş grubuna yaşla ilgili olarak renal fonksiyonda azalma ve hematolojik parametrelerde değişiklikler düşünülerek özel bakım tavsiye edilebilir.

4.3 kontrendikasyonlar

ZEFOMEN kullanımı, lamivudine veya preparatm bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lamivudin, kompanse kronik hepatit B hastası çocuklara (2 yaş ve üzeri) ve adolesanlara verilmiştir. Öte yandan, verilerin sınırlılığı nedeniyle, bu hasta populasyonuna lamivudin verilmesi halihazırda önerilmemektedir (Bölüm 5.1’e bakınız).

Lamivudinin, Delta hepatit veya hepatit C ile koenfekte olmuş hastalardaki etkinliği ortaya konmamıştır ve ihtiyatlı davranılması tavsiye edilir.

Lamivudinin, HbeAg negatif (precore mutant) hastalarda ve eşzamanlı olarak, kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere, immünosupresif tedaviler kullananlarda kullanılmasına ilişkin veriler sınırlıdır. Lamivudin bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

ZEFOMEN’le ilaç tedavisi esnasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA düzeyleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HbeAg pozitif hastalarda HbeAg 6 ayda bir değerlendiril­melidir.

Tedavi sırasındaki alevlenmeler: Kronik hepatit B’de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT düzeylerindeki geçici yükselmelerle karakterizedir. Antiviral tedavinin başlatılmasının ardından, kimi hastalarda serum HBV DNA düzeyleri düşerken serum ALT düzeyi yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT düzeylerindeki bu yükselmelere, serum bilirubin konsantrasyonunda yükselme veya hepatik dekompansasyon bulgulan genellikle eşlik etmez.

Uzayan tedavi sırasında lamivudine karşı duyarlılıkta azalma gösteren HBV viral alt grupları (YMDD variant HBV) görülmüştür. Az da olsa bazı hastalarda YMDD mutant HBV’nin gelişmesi, primer olarak serum ALT’sinde yükselmeler ve HBV DNA’nın tekrar ortaya çıkmasıyla saptanan hepatitin alevlenmesine neden olabilir. YMDD mutant HBV’si olan hastalarda, lamivudinle çapraz direnç görülmeyen İkinci bir ajanın tedaviye eklenmesi düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinin ardından ortaya çıkan alevlenmeler: Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda, genellikle serum ALT yüksekliği ve HBV DNA’nın yeniden ortaya çıkmasıyla tespit edilen, akut hepatit alevlenmesi gözlenmiştir. Tedavinin ardından aktif tedavi olmaksızın takip yapılan, kontrollü, Faz III çalışmalarda tedavi sonrası ALT yükselmelerinin (bazalin 3 katından fazla) İnsidansı plasebo alanlarla karşılaştırıl­dığında (%8) lamivudinle tedavi edilen hastalarda (%21) daha yüksek bulunmuştur. Öte yandan, bilirubin yükselmesiyle ilişkili tedavi sonrası yükselmeleri olan hastaların oranı düşüktür ve her iki tedavi kolunda benzerdir. Tedavi sonrası ALT yükselmeleri hakkında daha fazla bilgi için bölüm 5.1’de Tablo 3’e bakınız. Lamivudinle tedavi edilen hastalarda, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğunluğu tedaviden sonraki 8–12 hafta arasında ortaya çıkmıştır. Çoğu olay kendi kendini sınırlayan özellikte olsa da kimi fatal durumlar da gözlenmiştir.

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, serum lamivudin konsantrasyonları (EAA) azalan renal klerense bağlı olarak artar ve bundan dolayı kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Transplant alıcıları ve ileri derece karaciğer bozukluğu olan hastalar daha büyük aktif viral replikasyon riski altındadır. Bu hastaların karaciğer fonksiyonlarının marjinal olması nedeniyle lamivudine devam edilmemesi durumunda hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinliğin azalması ciddi ve hatta ölüme yol açabilecek yetmezliğe neden olabilir. Bu hastalarda Hepatit B ile ilgili parametreleri, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarım ve antiviral yanıtlan izlemek gerekir. Eğer herhangi bir sebeple tedavi kesiliyorsa tedavinin kesilmesinden itibaren 6 ay süreyle bu hastalann izlenmesi önerilir. İzlenecek laboratuvar parametreleri (asgari olarak) serum ALT, bilirubin, albumin, BUN, kreatinin ve viral durumu (HBV antijeni/antikoru ve mümkün olduğunda serum HBV DNA konsantrasyonları) içermelidir. Tedavi sırasında ve sonrasında hepatik yetmezlik yaşayan hastaların uygun bir şekilde sık sık kontrol edilmeleri gerekir.

Aynı zamanda HIV ile enfekte olan hastalarda ve halen antiretroviral tedavi gören veya bu tedavilerin uygulanması planlanan hastalarda, HIV enfeksiyonu için genelde uygulanan lamivudin dozuna devam edilmelidir.

Lamivudin ile tedavi edilen gebe kadınlarda hepatit B virüsünün matemalfotal geçişi hakkında bilgi yoktur. Yeni doğanlarda Hepatit B virüs aşılama uygulaması için önerilen standart prosedürler takip edilmelidir.

Lamivudin tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır, bu bakımdan hastalar uygun önlemler almaya devam etmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Nükleozit analoglarının kullanılmasıyla, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatozla ilişkili, kimi zaman fatal seyreden laktik asidozun görüldüğü (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Lamivudin de bir nükleozit analoğu olduğundan bu risk göz ardı edilemez. Hızla yükselen aminotransferaz düzeyleri, progresif hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında nükleozit analoglanyla tedaviye son verilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi selim sindirim yolu semptomları laktik asidoz gelişimine işaret ediyor olabilir. Kimi zaman ölümle sonuçlanan ciddi olgular pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat düzeyleriyle ilişkili bulunmuştur. Hepatomegalisi, hepatİti veya karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz için bilinen diğer risk faktörleri olan (kimi tıbbi ürünler ve alkol de dahil olmak üzere) herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlara) nükleozit analogları reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C koenfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirinle tedavi edilen hastalar özel olarak risk teşkil edebilir. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Nükleozit ve nükleotit analoglarının, in vitro ve in vivo koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne kamında veya postnatal dönemde nükleozit analoglanna maruz kalan bebeklerde mitokondriyal hasar bildirilmiştir. Bildirilen ana istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Geç ortaya çıkan bazı nörolojik bozukluklar (hİpertoni, konvulsiyon, anormal davranışlar) bildirilmiştir. Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Anne kamında nükleozit veya nükleotit analoglanna maruz kalan her çocuk, klinik açıdan ve laboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtileri olan olgular olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

ZEFOMEN, lamivudin veya emtrisitabin içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile herhangi bir uyan gerekmemektedir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yürütülmüştür.

Değişmemiş ilacın hemen hemen tamamının renal eliminasyonu, sınırlı metabolizma ve plazma protein bağlanmasından dolayı metabolik etkileşim olasılığı düşüktür.

Lamivudin başlıca aktif organik katyonik sekresyon ile elimine edilir. Trimetoprim gibi özellikle organik katyonik transport sistemi aracılığıyla başlıca aktif renal sekresyonla elimine olan diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde ilaç etkileşme olasılığı düşünülmelidir. Diğer ilaçlar (örneğin; ranitidin, simetidin) bu mekanizmanın sadece bir kısmını kullanırlar ve lamivudin ile etkileşmezler.

Başlıca aktif organik anyonik yolla veya glomerüler fîltrasyonla atılan ilaçların lamivudin ile klinik olarak önemli bir etkileşimi olması beklenmez.

Trimetoprim/sülfa­metoksazol: Trimetoprim/sülfa­metoksazol 160 mg/800 mg verilmesi lamivudine maruz kalmayı %40 civarında arttırır. Lamivudin trimetoprim/sülfa­metoksazol farmakokinetiğini etkilemez. Bununla beraber, hastada renal yetmezlik olmadıkça lamivudin dozunda ayarlama gerekmez.

Zidovudin: Lamivudin ile verildiğinde zidovudin için Cmaks’ta orta derecede bir artış (%28) gözlenmiştir ve bununla beraber maruz kalma seviyesi (EAA) değişmez. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Farmakokinetik özellikler).

Alfainterferon: Lamivudin alfainterferon ile birlikte verildiğinde iki ilaç arasında farmakokinetik bir İlaç etkileşmesi yoktur. Yaygın olarak kullanılan immunosupresan ilaçlarla (ör. siklosporin A) lamivudin birlikte kullanıldığında hastalarda klinik olarak önemli advers etkileşimler bildirilmemiştir. Ancak, özellikle etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Zalsitabin: Lamivudin, zalsitabinin hücre içi fosforilasyonunu her iki tıbbi üründe birlikte uygulandığında inhibe edebilir. Bu nedenle ZEFOMEN’in zalsitabin ile kombinasyon olarak kullanılması önerilmemektedir.

Veri yoktur.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bakınız bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ZEFOMEN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Lamivudinin gebe kadınlardaki güvenilirliği ile ilgili sınırlı bilgi vardır. Kadınlardaki çalışmalar lamivudinin plasentadan geçtiğini doğrulamıştır. Doğum sırasında bebeğin serumundaki lamivudin konsantrasyonları annenin serumu ve göbek kordon serumundaki ile benzerdir.

Gebelik sırasında uygulama ancak elde edilecek yarar beklenen riskten fazla ise düşünülmelidir. Hayvan çalışmalarının sonuçlan her zaman insanlarda oluşan cevabın tahmini olmamakla birlikte, tavşanlardaki sonuçlar, erken embriyonik kayıp riski potansiyelini akla getirir. Gebeliğin ilk üç ayında ZEFOMEN kullanımı önerilmez. ZEFOMEN ile tedavi edilirken gebe kalan hastalarda ZEFOMEN tedavisi kesilirken rekürran hepatit olasılığı gözönünde bulundurulmalıdır.

Lamivudin ile tedaviye başlayan ve sonradan hamile kalmayı düşünen hastalar, lamivudinin kesilmesi ile hepatitin yenilenme olasılığına karşı tedbirli olmalıdırlar.

HIV nedeniyle tedavi edilen 130’dan fazla anne/bebek çiftine dayanarak, HIV nedeniyle tedavi edilen annelerin emzirilen bebeklerinde lamivudinin serum konsantrasyon­larının düşük olduğu (annedeki serum konsantrasyonun %0,06’sı ile % 4’ü arası) ve giderek azalarak emzirilen bebekler 24 haftalık olduğunda tespit edilemez düzeylere düştüğü bulunmuştur. Emzirilen bebek tarafından alınan toplam lamivudin miktarı çok düşüktür ve dolayısıyla suboptİmal antiviral etki gösterecek maruz kalmayla sonuçlanır. Bebek doğumda hepatit B’den uygun şekilde konınduysa matemal hepatit B emzirme için bir kontrendikasyon değildir ve insan sütündeki düşük konsantrasyondaki lamivudinin emzirilen bebeklerde istenmeyen olaylara sebep olduğuna dair kanıt yoktur. Dolayısıyla, emzirmenin bebek İçin faydası ve anne için tedavinin faydası hesaba katıldığında lamivudinle tedavi edilen annelerin emzirmesi düşünülebilir. Uygun profılaksiye rağmen anneden HBV geçişi olan durumlarda, bebekte lamivudine dirençli mutantlann ortaya çıkması riskini azaltmak üzere emzirmeye son verilmesi düşünülmelidir.

Hayvanlardaki üreme çalışmaları, teratojenik bir kanıt, kadın ve erkekteki fertilite üzerine herhangi bir etkisi olduğunu göstermemiştir. Lamivudin gebe tavşanlara verildiğinde, erken embriyonik kayıplarda küçük bir artışa neden olur. Buna karşın, lamivudine yaklaşık olarak 60 kez maruz kalmış (CmakS’a dayanan) sıçanlarda emriyonik kayıp kanıtı bulunmamaktadır.

Nükleozit ve nükleotit analoglanmn, in vitro ve in vivo koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne kamında ve/veya post natal olarak nükleozit analoglanna maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildiren yayınlar yapılmıştır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lamivudinin taşıt kullanma performansını ve makine kullanma üzerindeki etkileriyle ilgili araştırma yoktun Ancak, bu etkinlikler üzerine ilacın farmakolojisi gözönüne alındığında zararlı bir etki yapması beklenmez.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Klinik çalışma verileri

Lamivudin klinik çalışmalarda kronik hepatit B hastalarında iyi tolere edilmiştir. Advers olay görülme sıklığı ve laboratuar anormallikleri (yükselmiş ALT ve CPK) Lamivudin ile tedavi edilen hastalar ile plasebo uygulanan hastalarda benzerdin En yaygın bildirilen advers olaylar kınkhk, bitkinlik, solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı, karında rahatsızlık ve ağrı, bulantı, kusma ve diyaredir.

Tablo 2

♦Tedavi süresince III veya IV derece bir laboratuar anormalliği yaşayan hastaların yüzdesi

Tedavi sonrası III veya IV derece ALT yükselmesi yaşayan hastaların yüzdesi

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri, lamivudinTe ilişkili olabilecek yan etkiler dikkate alınarak tayin edilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın >1/100, <1/10); yaygın olmayan(>l/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki advers etkiler için belirtilen sıklık kategorileri tahminidir. Çoğu advers etki insidansının hesaplanabilmesi için uygun veri yoktur. Çok yaygın ve yaygın sıklık kategorileri klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir ve plasebo gruplarındaki insidans hesaba katılmamıştır. Pazarlama sonrası izlenimlerle tanımlanmış advers etkiler seyrek ve çok seyrek kategorileridir.

Seyrek: Anjiyoödem

Çok yaygın: ALT’nin yükselmesi

Tedavi sonrası ALT’de yükselme, lamivudinle tedavi gören hastalarda, plasebo alan hastalardan daha yaygındır. Karaciğer hastalığı geçirmiş hastalarda yapılan kontrollü çalışmalarda, lamivudin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında bilirubin yükselmelerine bağlı ALT yükselmeleri ve/veya hepatik yetmezlik bakımından tedavi sonrası anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Rekürran hepatit olgularının lamivudin tedavisiyle mi yoksa daha önceki altta yatan hastalık ile mi ilişkili olduğu belirsizdir.

Çoğu olgu kendi kendisini sınırlayan özellik göstermiştir, öte yandan çok nadir olarak ölümle sonuçlandığı gözlenmiştir.

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın: Miyaljİ ve kramplar dahil kas hastalıkları, Artmış CPK

Çok Seyrek: Rabdomiyoliz

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışmalardan rapor edilmiş advers etkilere ilave olarak, aşağıda sıralanan etkiler lamivudinin onaylandıktan sonraki kullanımına dayanılarak tanımlanmıştır.

Çok seyrek: Trombositopeni

Çok seyrek: Miyalji dahil kas hastalıkları, kramplar ve rabdomiyoliz

HIV enfeksiyonu olan hastalarda, pankreatit ve periferal nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir; ancak lamivudin ile ilişkisi açık değildir. Kronik hepatit B hastalarında, bu olaylann görülme sıklığı lamivudin ile tedavi edilenlerle plasebo uygulananlar arasında bir farklılık göstermemiştir.

HIV hastalarında nükleosid analoglan ile kombinasyon tedavisinde genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatozis ile birlikte laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan hepatit B hastalarında bu gibi advers etkiler nadiren bildirilmişse de bu olaylann lamivudin tedavisine bağlı olduğu kanıtlanmam ıştır.

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular

Akut hayvan çalışmalarında lamivudinin aşırı doz uygulaması herhangi bir organ toksisitesine neden olmamıştır. İnsanlarda akut aşırı doz alınmasının sonuçlan hakkında sınırlı veriler vardır. Ölümcül olaylar meydana gelmemiş ve hastalar iyileşmiştir. Bu aşın dozu takiben özel belirti ve semptomlar saptanmamıştır.

Tedavi

Eğer aşırı doz oluşursa hasta izlenmeli ve gerekirse standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyalize edilebildiğinden aşın doz tedavisinde devamlı hemodiyaliz kullanılabilirse de bu konuda çalışma yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler:

Farmakoterapötik grup: Nükleosit analogu

ATCkodu: J05A F05

Etki mekanizması

Lamivudin hepatit B virüsüne karşı aktivitesi yüksek antiviral bir ajandır. Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TF) türevine metabolize olur. Trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü hepatositlerde in vitro 17–19 saattir. Lamivudin TF HBV viral polimeraz için bir substrat olarak etki gösterir. Lamivudin TFTn zincire girmesi ve takiben zincir sonlanması ile viral DNA oluşumu engellenir.

Farmakodinamik etkiler

Lamivudin TF normal hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez. Sadece memeli DNA polimeraz a ve p’nın zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudin TF, memeli hücresi DNA içeriğine çok az etkilidir. Lamivudin, mitokondriyal yapı ve DNA içerik ve fonksiyonu üzerine potansiyel ilaç etkilerini ölçen testlerde kabul edilebilir bir toksik etki göstermemiştir. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltmada son derece düşük potansiyele sahiptir; mitokondriyal DNA’ya devamlı inkorpore olmaz ve mitokondriyal DNA polimeraz y üzerinde bir inhibitör etkisi yoktur.

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve erişkinlerde oral lamivudin biyoyararlanımı normal olarak %80–85’dir. Oral uygulamayı takiben doruk plazma düzeylerine (Cmalcs) ortalama ulaşma süresi (Tmaks) yaklaşık 1 saattir. 100 mg günlük dozlar gibi terapötik doz düzeylerinde verildiğinde, Cmaks 1.1–1.5 pg/ml ve çukur düzeyleri 0.015–0.020 pg/ml’dir. Lamivudinin yiyeceklerle birlikte verilmesi Tmaks’ta gecikme ve Cmalts’ta düşmeye neden olur (%47 oranında azalma). Bununla beraber, (EAA’ya dayanan) absorbe edilen lamivudin miktarı etkilenmediğinden ZEFOMEN yiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin 1.3 1/kg olduğunu göstermiştir. Lamivudin terapötik doz dağılımı boyunca lineer farmakokinetik gösterir ve albumin İçin plazma protein bağlanması düşüktür. Sınırlı veriler lamivudinin MSS’ne penetre olduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermiştir. Ortalama BOS/serum konsantrasyon oranı oral uygulamayı takiben 2–4 saat sonra yaklaşık 0.12’dir.

Biyotransforma­syon:

Lamivudin değişmeden bilhassa renal yoldan atılır. Hepatik metabolizma dağılımının az oluşu (%5–10) ve düşük plazma proteini bağlanmasından dolayı metabolik ilaç etkileşmeleri beklenmez.

Eliminasyon :

Ortalama lamivudin sistemik klerensi yaklaşık 0.3 1/saat/kg’dır. Gözlenen eliminasyon yanlanma ömrü 5–7 saattir. Lamivudinin büyük kısmı glomerüler fıltrasyon ve aktif sekresyon İle (organik katyonik transport sistemi) değişmeden idrarla atılır. Lamivudin eliminasyonunun %70’i renal yoldan gerçekleşir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği yetişkinlerinkine benzerdir. Ancak çocuklarda kiloya bağlı oral klerens daha yüksektir ve bu da yetişkinlerde daha düşük EAA’ya neden olur. Yaşa bağlı oral klerens en yüksek 2 yaşında görülmüştür ve 2 yaşından 12 yaşına doğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdeki değerlerle benzerdir. Günde bir defa 3 mg/kg doz yetişkinlerde günde 100 mg alınan doza benzer kararlı düzey lamuvidin EAA göstermiştir. 2–11 yaş arası çocuklarda günde maksimum 100 mg’a kadar 3 mg/kg doz önerilir ve bu yetişkinlerde tavsiye edilen doza (günde 100 mg) yakındır. 2 yaşın altındaki çocuklar için yeterli farmakokinetik bilgisi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak’nın altına düşmedikçe, lamivudinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı görülmüştür. Oral uygulama sonrası hamileliğin son dönemlerindeki farmakokinetik özellikler hamile olmayan yetişkinlerdekiyle benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezliği olan hastalarla yapılan çalışmalar renal bozuklukların lamivudin eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 5Om 1/dak’nm altında olan hastalarda doz azaltılması gereklidir (Bkz. Kullanım şekli ve dozu).

Karaciğer yetmezliği:

HIV ve HBV ile enfekte olmayan ve karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışma bu hasta grubunda lamivudinin iyi tolere edildiğini ve laboratuvar parametrelerinin ve advers etki profilinin değişmediğini göstermiştir. Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu alan hastalarda, aynı zamanda böbrek yetmezliği de görülmediği sürece karaciğer bozukluğunun lamivudinin farmakokinetiğine önemli bir etkisi olmadığı hakkında limitli bilgi vardır.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Lamivudin mutojenik değildir. Fakat diğer nükleozid analoglan gibi in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite gösterdiği belirtilmiştir. Lamivudin in vivo olarak beklenen klinik plazma düzeylerinin 60–70 kat fazlası plazma konsantrasyonları veren dozlarda uygulandığında genotoksik değildir. Lamivudin’in in vitro mutojenik aktivitesi in vivo deneylerle doğrulanmadığı için, tedavi dozlarında genotoksik tehlike yoktur denilebilir. Lamivudin’le fareler ve sıçanlarda yapılan uzun dönem oral karsinojenite çalışmaları herhangi bir karsinojenik potansiyel olmadığını göstermiştir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenite kanıtı olacak ya da kadın ya da erkek fertilitesine etki edecek bir sonuç göstermemiştir. Hamile tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda insanla kıyaslanabilecek dozlarda lamivudin uygulamasının, erken embrİyonik kayıplara neden olma durumunda küçük bir artışa neden olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan toksisite çalışmalarında çok yüksek dozlarda uygulamada bile herhangi bir majör organ toksisitesine neden olmadığını göstermiştir. Eritrosit ve nötrofil sayılarındaki azalmanın klinik durumla ilişkili olduğu düşünülür.

6. farm asöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin sellüloz

Sodyum nişasta glikolat

Magnezyum stearat

Hidroksipropil metil Selüloz

Polietilen glikol 400

Titanyum dioksit

Polisorbat 80

Sarı demir oksit

Kırmızı demir oksit

6.2 geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

28 film tablet içeren Al/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeli ğr'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok., Pak İş Merkezi No: 5/1 34349 Gay­rettepe/İstan­bul

Tel: 0 212 337 38 00

Fax: 0 212 337 38 01

e-mail:

8. RUHSAT NUMARASI

219/99

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.07.2009

Ruhsat yenileme tarihi: –