VESANOID ROCHE 10 MG YUMUŞAK JELATIN KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

VESANOID 10 mg yumuşak jelatin kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Bir yumuşak jelatin kapsül 10 mg all-trans retinoik asit (tretinoin) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Yumuşak jelatin kapsül.

Kapsüller, turuncu-san / kırmızı-kahve olmak üzere iki renklidir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

VESANOID, akut promiyelositik lösemide (APL; FAB sınıflamasında AML-M3) remisyon indüksiyonunda endikedir.

Önceden tedavi edilemeyen hastalar ve standart kemoterapiden sonra nüks yaşayan hastalar (antrasiklin ve sitozin arabinozid veya ona eşdeğer tedaviler) veya herhangi bir kemoterapiye yanıtsız kalan hastalar all-trans retinoik asit ile tedavi edilebilirler.

Kemoterapi ile all-trans retinoik asidin kombinasyonu tek başına kemoterapiye kıyasla sağkahmı artırır ve nüks riskini azaltır.

îdame tedavisi halen İncelenmektedir ancak idame tedavisi olarak yalmzca all-trans retinoik asit tedavisi gören hastalarda yanıt kaybı bildirilmiştir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliapl hastalarına oral uygulama yapılırken iki eşit doza bölünmüş olarak günde toplam 45 mg/m2,lik (vücut alanı) doz önerilir. bu, erişkin dozu olarak yaklaşık 8 kapsüle denk gelir.

Tam remisyona ulaşılıncaya kadar tedaviye 30–90 gün devam edilmelidir.

Remisyona ulaşıldıktan sonra hemen antrasiklin ve sitozin arabinozid içeren konsolidasyon kemoterapisine başlanmalıdır ve 5–6 hafta arayla üç tedavi seansı uygulanmalıdır.

All-trans retinoik asit (ATRA) tedavisine tam doz antrasiklin bazlı kemoterapi eklenmesi ile ilgili güncel tedavi önerileri şunlardır:

Tedavinin 1–6. gününde > 6 × 109/L olduğunda,

ve/veya tedavinin 7–10. gününde > 10 × 109/L olduğunda,

ve/veya tedavinin 11–28. gününde >15 × 109/L olduğunda ATRA tedavisine tam doz kemoterapi eklenmesi.

Tek başına ATRA ile remisyon olmuşsa, kemoterapiyle beraber uygulanan ATRA dozunda değişiklik yapmaya gerek yoktur.

Kapsüller su ile yutulmalıdır. Kapsüller çiğnenmemelidir. Kapsüllerin yemekle birlikte veya yemekten kısa bir süre sonra alınması önerilmektedir.

Besinlerin all-trans retinoik asidin biyoyararlanımına etkisi tam olarak bilinmemektedir. Retinoidler sınıfının biyoyararlammının besinlerle beraber arttığı bilindiğinden all-trans retinoik asidin öğünle beraber veya öğünden kısa bir süre sonra uygulanması önerilir.

Karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği durumuyla ilgili kapsamlı bilgi olmadığından doz bir önlem olarak 25 mg/m2’e azaltılmalıdır.

Tretinoin’in çocuklarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Pediatrik hastalarda şiddetli toksisite gelişmediği sürece 45 mg/m ’lik dozla tedavisi önerilir. Özellikle inatçı başağnsı olan çocuklarda doz azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyonda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3 kontrendikasyonlar

A vitamini ile kombine uygulanması kontrendikedir (bkz bölüm 4.5).

VESANOID soya fasulyesi yağı içerir, bu sebeple soya yağı veya fıstığa alerjisi olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

All-trans retinoik asit hematolojik/on­kolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir doktorun sıkı gözetimi altında yalnızca APL hastalarına uygulanmalıdır.

Klinik çalışmalarda bazen “Retinoik Asit Sendromu” (RAS) ile ilişkili olarak sıklıkla (%75) hiperlökositoz gözlenmiştir. All-trans retinoik asit ile tedavi edilen birçok APL hastasında RAS (bazı klinik çalışmalarda bu oran %25’e varır) bildirilmiştir.

RAS ateş, dispne, akut solunum güçlüğü, pulmoner infiltratlar, hipotansiyon, plevral ve perikardiyal efuzyon, ödem, kilo alımı , karaciğer, böbrek ve çok sayıda organ yetmezliği ile karakterizedir.

Sıklıkla hiperlökositoz ile ilişkilendirilen RAS ölümcül olabilir.

Yalnızca all-trans retinoik asit tedavisi gördüklerinde hiperlökositoz geliştiren hastalarda RAS, lökosit sayısına (WBC) bakılarak ve all-trans retinoik asit tedavisine tam doz antrasiklin bazh kemoterapi eklenmesiyle önlenebilir. Güncel tedavi önerileri için bölüm 4.2’ye bakınız.

Hastada bu sendroma ait erken belirtiler görüldüğünde deksametazon tedavisi (en çok 3 gün süreyle veya semptomlar tam olarak geçinceye kadar her 12 saatte bir 10 mg) verilmelidir.

Orta düzeyde ve ciddi RAS durumlarında all-trans retinoik asit tedavisinin geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Tedavinin ilk ayında herhangi bir organ sistemini kapsayabilen tromboz (hem venöz hem de arteryel) riski vardır (bkz bölüm 4.8). Bu nedenle hastalan VESANOID ve antifibrinolitik ajanlarla (traneksamik asit, amİnokaproik asit veya aprotinin gibi) kombine tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.5).

All-trans retinoik asit kafa-içi hipertansiyon/psödotümör serebriye neden olabilir. Kafa-içi hipertansiyon/psödotümör serebriye neden olduğu bilinen tetrasiklin gibi diğer ajanlarla eş zamanlı kullanım bu riski artırabilir (bkz bölüm 4.5). Bu durum standart medikal pratik doğrultusunda tedavi edilmelidir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda VESANOID’in geçici olarak kesilmesi düşünülebilir.

Sweet sendromu veya akut febril nötrofîlik dermatit kortikosteroid tedavisine önemli ölçüde yanıt verebilir.

Kanama profilaksisi ve enfeksiyonun acil tedavisi gibi akut promiyelositik lösemili hastalara uygulanan destekleyici tedavi tretinoin tedavisi sırasında devam etmelidir. Hastanın hematolojik profili, koagülasyon profili, karaciğer fonksiyon testleri, trigliserit ve kolesterol seviyeleri sık sık izlenmelidir.

Tedavi sırasında hiperkalsemi oluşabileceğinden, serum kalsiyum seviyeleri izlenmelidir.

Mikrodoz progesteron preparatlan (minipill) all-trans retinoik asit tedavisi sırasında gebelikten korunmak için yeterli bir yöntem olmayabilir. Hasta bu konuda bilgilendiril­melidir.(bkz bölüm 4.6)

VESANOID soya fasulyesi yağı içerir, bu sebeple soya yağı veya fıstığa alerjisi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.3).

VESANOID sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktöz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

All-trans retinoik asit karaciğerdeki P450 sistemi tarafından metabolize edildiğinden bu sistemi indükleyen veya inhibe eden ilaçların bu tedaviyle beraber uygulandığı hastalarda farmakokinetik parametrelerin değişme olasılığı vardır. Karaciğerdeki P450 enzimleriniin­dükleyen ilaçlar rifampisin, glukokortikoidler, fenobarbital ve pentobarbitaldir. Karaciğerdeki P450 enzimlerini inhibe eden ilaçlar ketokonazol, simetidin, eritromisin, verapamil, diltiazem ve siklosporindir. Bu ilaçlarla beraber kullanımın all-trans retinoik asidin etkinliğini veya toksisitesini artırdığına ilişkin hiçbir veri yoktur.

All-trans retinoik asit ile daunorubisin ve AraC arasında farmakokinetik açıdan herhangi bir etkileşim olduğuna dair hiçbir veri yoktur.

Traneksamik asit, aminokaproik asit ve aprotinin gibi antifibrinolitik ajanlar:

All-trans retinoik asit ve antifibrinolitik ajanlarla birlikte tedavi edilen hastalarda nadiren fetal trombotik komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle bu ajanlarla all-trans retinoik asit birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Kafa-içi hipertansiyon / psödotümör serebriye neden olduğu bilinen ajanlar:

All-trans retinoik asit kafa-içi hipertansiyon / psödotümör serebriye neden olabilir. All-trans retinoik asit ve kafa-içi hipertansiyon / psödotümör serebriye neden olduğu bilinen tetrasiklin gibi ajanların eş zamanlı kullanılmamalıdır, (bkz bölüm 4.3).

Kontrendike ilaç ilişkileri

A vitamini:

Diğer retinoidlerde olduğu gibi all-trans retinoik asit A vitamini ile kombine kullanılmamalıdır çünkü A hipervitaminozu sendromu ağırlaşabilir (bkz bölüm 4.3).

Yiyeceklerin tretinoin üzerindeki etkileri henüz karakterize edilmemiştir. Retinoid sınıfı İlaçların biyoyararlanımının yiyeceklerin varlığında arttığı bilindiğinden, tretinoin’in yemeklerle birlikte veya hemen sonrasında alınması tavsiye edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 gebelik ve laktasyon

Aşağıda verilen tüm önlemler hastalığın şiddeti ve tedavinin aciliyeti açısından dikkate alınmalıdır.

Gebelik kategorisi: D

Vesanoid A vitaminine benzeyen bir retinoid içerir, bu nedenle hamile olan veya hamile olma ihtimali olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Tretinoin hamilelik esnasında alındığında ciddi doğum hasarlarına sebep olmaktadır.

All-trans retinoik asit çocuk sahibi olma çağındaki kadın hastalarda yalnızca şu koşullarda uygulanmalıdır:

Bu önlemlere rağmen all-trans retinoik asit tedavisi sırasında veya tedavi kesildikten bir ay sonra gebelik geliştiğinde -özellikle de all-trans retinoik asit gebeliğin ilk trimestrinde uygulandığında- fetusta malformasyon riski yüksektir.

All-trans retinoik asit teratojeniktir. Hastanın durumunun ciddiyeti ve tedavinin aciliyetine bağlı olarak all-trans retinoik asidin faydalan fetal anormallik riskinden fazla olmadığı sürece, bu madde tedavi kesildiği sırada veya kesildikten bir ay sonra gebe olan ve gebe kalma olasılığı olan kadınlarda kontrendikedir. Doz veya tedavi süresinden bağımsız olarak all-trans retinoik asit uygulandığı sırada gebe kalınması durumunda ilaca maruz kalan fetusun deforme doğma riski çok yüksektir.

All-trans retinoik asit tedavisine başlandığında emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği üzerine etkileri için bölüm 5.3’e bakınız.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VESANOİD ile tedavi edilen hastalarda, özellikle baş dönmesi ve baş ağrısı gelişiyorsa, araba veya makine kullanma becerisi çok az veya orta derecede bozulabilir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Önerilen günlük dozda all-trans retinoik asit İle tedavi edilen hastalarda en yaygın karşılaşılan yan etkiler, all-trans retinoik asidin diğer retinoidlere benzer olarak yol açtığı A hipervitaminozu sendromu belirtileri ve semptomlarım içerir.

Retinoik asit sendromu, tretinoin ile tedavi edilen akut promiyelositik lösemi hastalarında çok yaygın oranda görülmüştür. RAS ateş, dİspne, akut solunum güçlüğü, pulmoner infiltratlar, hipotansiyon, plevral ve perikardiyal efüzyon, ödem, kilo alımı, karaciğer, böbrek ve çok sayıda organ yetmezliği ile karakterizedir. Sıklıkla hiperlökositoz ile ilişkilendirilen RAS ölümcül olabilir. RAS’ın önlenmesi ve tedavisi ile ilgili bilgiler için bölüm 4.4’e bakınız.

Aşağıda verilen yan etkiler, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir.

Bilinmiyor: Nekrotizan fasiit.

Bilinmiyor: Trombositoz. Özellikle bazofilik farklılaşma ile ilişkili olan, seyrek APL varyant hastalarında, semptomatik hiperhistaminemi ile birlikte veya tek başına seyrek olarak görülen belirgin bazofili bildirilmiştir.

Çok yaygın: İştah kaybı.

Bilinmiyor: Hiperkalsemi.

Çok yaygın: Konfuzyon, anksiyete, depresyon, uykusuzluk.

W Çok yaygın: Baş ağrısı, kafa-içi basınç artışı, iyi huylu kafa-içi hipertansiyon, baş

dönmesi, parestezi.

Bilinmiyor: Scrcbrovaskülcr olay.

Çok yaygın: Görme bozuklukları, konjunktiva bozuklukları.

Çok yaygın: İşitme bozuklukları.

Çok yaygın: Aritmi, ödem.

Bilinmiyor: Miyokardiyal enfarktüs.

Çok yaygın: Yüz kızarması

Bilinmiyor: Çeşitli bölgeleri kapsayan (ör: serebrovasküler olay, miyokardiyal enfarktüs, renal enfarktüs) tromboz olguları (hem venöz hem de arteryel), vaskülit (özellikle deriyi de içine alan vaskülit) (bkz bölüm 4.4).

Çok yaygın: Dispne, solunum yetmezliği, burunda kuruma, plevra efüzyonu ve astım benzeri sendrom.

Çok yaygın: Şilit, enflamatuar semptomlarla beraber veya tek başına ağız ve diğer mükoz membranlarda kuruma, bulantı, kusma, karın ağrısı, konstipasyon, diyare, pankreatit.

Çok yaygın: Kuruma, eritem, döküntü, kaşıntı, aşın terleme, saç dökülmesi.

Yaygın olmayan: Sweet Sendromu

Bilinmiyor: Akut febril nötrofilik dermatoz, eritema nodusum

Çok yaygın: Kemik ağrısı

Bilinmiyor: Kas iltihabı (miyozit)

Bilinmiyor: Renal infarkt.

Bilinmiyor: Genital ülserasyon.

Çok yaygın: Göğüs kafesinde ağn, ateş, titreme, kırıklık.

Çok yaygın: Serum trigliseridleri, kolesterol, kreatinin ve transaminazlarda (ALAT, AS AT) artış.

Bilinmiyor: Histamin düzeyinde artış.

Tedaviye devam etme veya son verme karan, tedavinin faydasına karşılık yan etkilerin ciddiyeti değerlendirilerek verilmelidir.

Teratojenite: Bölüm 4.6’ya bakınız.

Çocuklarda tretinoin kullanımıyla ilgili bilgiler sınırlıdır. Tretinoinle tedavi edilen çocuklarda toksisite artışı -özellikle de psödotümör serebri artışı- bildirilmiştir.

4.9 doz aşımı ve tedavisi

All-trans retinoik asit ile doz aşımı durumunda A hipervitami­nozunun geri dönüşlü belirtileri (baş ağnsı, kusma, bulantı, mukokütanöz belirtiler) görülebilir.

Akut promiyelositik lösemide önerilen doz, solid tümörlü hastalarda tolere edilen maksimum dozun dörtte biridir ve çocuklarda tolere edilen maksimum dozun altındadır.

Aşın doz durumunda spesifik bir tedavi yoktur ancak hastanın özel hematoloji ünitesinde tedavi edilmesi önemlidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastikler ve İmmünomodülatör Ajanlar

ATC kodu: L01XX14

Etki mekanizması

All-trans retinoik asit, retinolün doğal bir metabolitidir, doğal ve sentetik analoglan kapsayan retinoidler sımfina dahildir.

All-trans retinoik asit ile yapılan in vitro çalışmalarda, insan miyeloid lösemi hücre dizileri de dahil olmak üzere transförme hemopoetik hücre dizilerinde hücre proliferasyonunu inhibe ettiği ve diferansiyasyon indüksiyonu yaptığı gözlenmiştir.

Akut promiyelositik lösemideki (APL) etki mekanizması bilinmemektedir ancak retinoik asidin alfa-reseptörü PML olarak adlandınlan bir proteinle birleşince değişikliğe uğradığından, bu etkinin all-trans retinoik asidin nükleer retinoik asit reseptörüne (RAR) bağlanmasındaki bir değişikliğe bağlı olarak gerçekleştiği düşünülmektedir.

5.2 farmakokinetik özelliklerall-trans retinoik asit, a vitamininin endojen bir metabolitidir ve normal olarak plazmada bulunur.

Emilim:

Oral dozlan iyi emilir ve normal gönüllülerde, alındıktan 3 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşır. All-trans retinoik asidin emilimi, hastalar arasında ve aynı hastada farklılıklar gösterir.

Dağılım:

Plazmada, all-trans retinoik asit plazma proteinlerine ileri derecede bağlanır. Pik düzeylerinin ardından, plazma konsantrasyonları ortalama 0.7 saatlik bir eliminasyon yan-ömrü İle düşmeye başlar. 40 mg'hk tek bir dozun ardından, plazma konsantrasyonları 7–12 saat içerisinde endojen düzeylere döner. Çoğul doz uygulamasından sonra herhangi bir birikme gözlenmez ve all-trans retinoik asit vücut dokularında tutulmaz.

Biyotransforma­syon:

Oksidasyon ve glukuronidasyon yolu ile metabolize olur. All-trans retinoik asit izomerize edilerek 13-cis retinoik aside ve okside edilerek 4-okso metabolitlerine dönüştürülür. Bu metabolitlerin yanlanma ömürleri all-trans retinoik aside göre daha uzundur ve birikme gösterebilir.

Devamlı doz uygulaması sırasında plazma konsantrasyon­larında ortaya çıkabilen belirgin azalışın, klerensi artınp oral dozlardan sonraki biyoyararlılığı azaltan sitokrom P-450 enziminin indüksiyonuna bağlı olması olasıdır.

Eliminasyon:

Oksidasyon ve glukuronidasyon yolu ile oluşan metabolitlerin böbrekler tarafından atılması başlıca eliminasyon yoludur (%60).

Doğrusalhk/doğru­sal olmayan durum:

Doğrusallık hakkında bilgi mevcut değildir.

Halihazırda, ATRA ve daunorubisin arasında etkileşim olduğunu gösteren hiçbir veri yoktur.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için gereken doz ayarlamaları henüz araştırılmamıştır. Önlem olması açısından, doz günde 25 mg/m2’ye düşürülebilir (bkz bölüm 4.2).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Tretinoin’in hayvanlara oral yolla verilmesi, bu maddenin araştırılan tüm türlerde çok düşük toksisiteye sahip olduğunu göstermiştir.

Deneysel hayvan çalışmalarında araştırılan tüm türlerde oral yolla verilen tretinoin’in akut toksisitesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Uygulamadan uzun bir süre sonra sıçanlarda, doza ve zamana bağlı kemik matriks dissolüsyonu, eritrosit sayımında düşüş ile böbrek ve testislerde toksik değişiklikler görülmüştür.

Köpeklerde çoğunlukla spermatogenez ve kemik iliği hiperplazisi görülmüştür.

Tretinoin’in majör metabolitleri (4-okso-tretinoin, isotretinoin ve 4-okso-isotretinoin), insan lösemik hücrelerinin (HL-60) diferansiyasyonunu başlatmada, tretinoin’e göre daha az etkili olmuşlardır.

Sıçanlardaki subkronik ve kronik toksisite çalışmaları, etkisiz oral dozun 1 mg/kg/gün veya bu değerin altında olduğunu göstermiş; köpeklerde 30 mg/kg/gün, kilo kaybı, dermatolojik ve testisle ilgili değişiklikleri içeren toksik etkilerle ilişkilendiril­miştir.

Hayvanlarda yürütülen üreme çalışmaları tretinoin’in teratojenik aktivitesini göstermiştir.

Mutajeniteye dair bir kanıt bulunamamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Kapsül İçeriği:

San balmumu

Hidrojene soya fasulyesi yağı

Kısmen hidrojene soya fasulyesi yağı

Soya fasulyesi yağı

Kapsül kılıfı:

Jelatin

Gliserol (E 422)

Karion 83: Sorbitol, Mannitol, Hidrojen hidrolize nişastası

Titanyum dioksit (E 171)

Demir oksit san (E 172)

Demir oksit kırmızı (E 172)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

36 ay.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Işıktan korunmalıdır.

Şişe sıkıca kapalı olarak saklanmalıdır.

Nemden korunmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

VESANOID 10 mg yumuşak jelatin kapsül, kutuda, plastik kapaklı kahverengi cam şişede 100 yumuşak kapsül

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Roche Müstahzarlan Sanayi Anonim Şirketi,

Eski Büyükdere Caddesi No: 13 Güney Plaza

34398 Maslak – İstanbul

Tel: (0 212) 366 90 00 Faks: (0 212) 285 22 00

8. ruhsat numarasi

99/56

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hî

İlk ruhsat tarihi: 08.07.1996

Ruhsat yenileme tarihi: 08.07.2006