VERZENIOS 100 MG FILM KAPLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

BU Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

VERZENIOS 100 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir film kaplı tablet 100 mg abemasiklib içerir.

Her bir film kaplı tablet 28 mg sığır kaynaklı laktoz (monohidrat olarak) içerir.

Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet (tablet).

Bir tarafında “Lilly”, diğer tarafında “100” baskısı bulunan, 6.6 × 12.0 mm boyutunda beyaz, modifiye oval tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

VERZENIOS,

– Letrozol veya anastrozol ile kombinasyon halinde, en az % 10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan, adjuvan tedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evre meme kanseri için daha önce hiç bir endokrin tedavi almamış hastalarda endikedir.

– Fulvestrant ile kombinasyon halinde, en az % 10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan, fulvestrant ile tedavi edilmemiş hastalarda endikedir,

1– Metastatik hastalığın tedavisi için en az 6 ay boyunca ve en az bir basamak aromataz inhibitörü aldıktan sonra klinik ve/veya radyolojik hastalık progresyonu varlığında fulvestrant ile kombinasyon halinde,

2– En az 12 ay boyunca adjuvan arOmataz ırinıbîtörü tedavisi aldıktan sOnra veya adjuvan aromataz inhibitörü tedavisini tamamladıktan sonraki 12 ay içinde relaps gösteren hastalarda fulvestrant ile kombinasyon halinde kullanılır.

a) Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisinin ilk 12 ayı içinde relaps yapan hastalarda kullanılmaz.

b) Metastatik hastalık için bir sıradan daha fazla aromataz inhibitörü almış hastalarda kullanılmaz.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

VERZENIOS tedavisi anti-kanser tedavilerinin kullanımı konusunda deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve bu hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde VERZENIOS

Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen abemasiklib dozu günde iki kez 150 mg’dır. Birlikte kullanılacağı diğer ürünün önerilen pozolojisi için ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

VERZENIOS, hasta tedaviden klinik yarar sağladığı sürece veya kabul edilemez toksisite gelişene dek sürekli olarak kullanılmalıdır.

Eğer hasta kusarsa veya bir VERZENIOS dozunu atlarsa, bir sonraki dozu planlanan zamanda alması gerektiği konusunda bilgilendiril­melidir; ek doz alınmamalıdır.

Doz ayarlamaları

Bazı advers reaksiyonların yönetilmesi için Tablo 1–5’te gösterilen şekilde doza ara verme ve/veya doz azaltımı gerekebilir.

VERZENIOS tedavisi başlatılmadan önce, tedavinin ilk iki ayı boyunca iki haftada bir, sonraki iki ay boyunca ayda bir ve klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı kontrol edilmelidir. Tedavi başlatılmadan önce mutlak nötrofil sayısı (ANC) >1500/mm3, platelet düzeyi >100.000/mm3 ve hemoglobin düzeyi >8 g/dL olması önerilmektedir.

Bu beıT O 07SİS yt ie Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Y Oknmlt n m ttp0ne SKiter gibv.tr/Basvu­ru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu. 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U

a NCI Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE)

b ANC: GRADE 1: ANC < LLN – 1500/mm3; GRADE 2: ANC 1000 – <1500/mm3;

GRADE 3: ANC 500 – <1000/mm3; GRADE 4: ANC <500/mm3

LLN: Normal alt limiti

İlk sulu dışkı belirtisi tespit edildiğinde, loperamid gibi antidiyare ilaçlarıyla tedavi başlatılmalıdır.

a NCI CTCAE

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U

VERZENIOS tedavisi başlatılmadan önce, tedavinin ilk iki ayı boyunca iki haftada bir, sonraki iki ay boyunca ayda bir ve klinik olarak uygulandığı şekilde alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) kontrol edilmelidir.

a NCI CTCAE

ULN: Normal üst limit

a NCI CTCAE

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü CYP3A4 inhibitörü kullanımından kaçınılamazsa, abemasiklib dozu günde iki kez 100 mg'a düşürülmelidir.

Abemasiklib dozu günde iki kez 100 mg abemasiklibe düşürülmüş ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamalı kullanımından kaçınılamayan hastalarda, abemasiklib dozu günde iki kez 50 mg'a düşürülmelidir.

Dozu günde iki kez 50 mg abemasiklibe düşürülmüş ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı kullanımından kaçınılamayan hastalarda, toksisite belirtileri yakından izlenerek abemasiklib dozu sürdürülebilmek­tedir. Alternatif olarak, abemasiklib dozu günde bir kez 50 mg'a düşürülebilir veya kesilebilir.

CYP3A4 inhibitörü kesilirse, abemasiklib dozu, CYP3A4 inhibitörünün başlatılmasından önce kullanılan doza yükseltilmelidir (CYP3A4 inhibitörünün 3 ila 5 yarı ömründen sonra).

VERZENIOS oral kullanım içindir.

Doz aç veya tok karnına alınabilir. Abemasiklib greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte

Bu belge 5070 sayılı.E­lektronik İmzaKanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresindenkontm 0İIldlIiriı(bkznB3e­lelÜoail4mz). aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U

Hastalar dozları her gün yaklaşık olarak aynı saatlerde almalıdır.

Tablet bütün olarak yutulmalıdır (tabletler yutulmadan önce çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir).

Hafif veya orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı olan veya diyaliz uygulanan hastalarda abemasiklib uygulaması ile ilgili veri yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, abemasiklib toksisite belirtileri yakından izlenerek dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Hafif (Child Pugh A) veya orta derece (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalarda dozlama sıklığının günde bir defaya düşürülmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

18 yaş altı çocuklarda abemasiklibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nötropeni

Abemasiklib kullanan hastalarda nötropeni bildirilmiştir. GRADE 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Ölümcül olaylar, hastaların <% 1'inde meydana gelmiştir. Hastalar herhangi bir ateş epizodunu sağlık uzmanlarına bildirmeleri konusunda bilgilendiril­melidir.

Enfeksiyonlar / enfestasyonlar

Abemasiklib artı endokrin tedavisi alan hastalarda, plasebo artı endokrin tedavisi alan hastalardan daha yüksek oranda enfeksiyon bildirilmiştir. Eş zamanlı nötropenisi olmayan abemasiklib alan hastalarda akciğer enfeksiyonu bildirilmiştir. Ölümcül olaylar, hastaların <% 1'inde meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve semptomları açısından izlenmeli ve tıbbi açıdan uygun olan şekilde tedavi edilmelidir.

Venöz Tromboembolizm

Venöz tromboembolik olaylar abemasiklib artı fulvestrant veya aromataz inhibitörleriyle tedavi edilen hastaların %5.3’ünde, plasebo artı fulvestrant veya aromataz inhibitörleriyle tedavi edilen hastaların %0.8’inde bildirilmiştir. Hastalar derin ven trombozu ve pulmoner embolizm Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresineniroinrv eilsem ptoml arktronçı imndan ileiaytenmDeJkümvön doğrbimaaçıd a ıiYnııvMioınYıo­lys3kORGkiZde­xakıdavi

edilmelidir. Artmış Aminotransferazlar

Abemasiklib kullanan hastalarda ALT ve AST yükselmesi bildirilmiştir. ALT ve AST artış düzeyine bağlı olarak, abemasiklib dozunun değiştirilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Diyare

Diyare en yaygın advers reaksiyondur. Klinik çalışmalarda, ilk diyare olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 6–8 gün, medyan diyare süresi 9–12 gün (GRADE 2) ve 6–8 gün (GRADE 3) olarak belirlenmiştir. Diyare dehidrasyon ile ilişkili olabilir. Hastalar ilk sulu dışkı bulgusu tespit ettiğinde loperamid gibi bir antidiyareik tedavisine başlamalı, oral sıvı alımını artırmalı ve doktorunu bilgilendirmelidir. > GRADE 2 diyare gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanım

Abemasiklib etkililiğinde azalma riski nedeniyle CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Viseral kriz

Viseral kriz gelişen hastalarda abemasiklibin etkililiği ve güvenliliği hakkında veri yoktur.

Laktoz

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin abemasiklib farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

Abemasiklib primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir.

CYP3A4 inhibitörleri

Abemasiklibin bazı CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanması abemasiklib plazma konsantrasyonlarını artırabilir. İleri evre ve/veya metastatik kanser hastalarında bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin ile birlikte uygulama, abemasiklibin plazma maruziyetinde 3,4 kat artış, abemasiklib ve aktif metabolitlerinin kombine bağlı olmayan potansiyel plazma maruziyetinde ise 2,5 kat artışa yol açmıştır.

Abemasiklib ile birlikte güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılmasından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, abemasiklib dozu azaltılmalıdır (bkz bölüm 4.2), ardından toksisitenin dikkatlice izlenmesi gerekir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri bunlarla birlikte ama bunlarla sınırlı olmayan: klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/rito­navir, posakonazol veya vorikonazolu içermektedir. Greyfurt veya greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.

Orta veya zayıf CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, toksisite belirtileri için yakın izleme yapılmalıdır.

Bu belgey5070 şayılıElsktron­kİmzaKanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edıleebiHr.Wıvenlı elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U

Abemasiklibin güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile birlikte uygulanması, abemasiklibin plazma konsantrasyonunu %95 ve bağlı olmayan potansiyel abemasiklibin konsantrasyonunu ve aktif metabolitlerini EAA0-ot değerine göre %77 oranında azaltmıştır. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımından (karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St. John’s wort dahil, ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere), abemasiklibin etkililiğinin azaltılması riski nedeniyle kaçınılmalıdır.

Abemasiklibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

Taşıyıcı substratı olan tıbbi ürünler

Abemasiklib ve majör aktif metabolitleri renal taşıyıcılar olan organik katyon taşıyıcı 2 (OCT2), çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE1) ve MATE2-K’yi inhibe eder. Bu taşıyıcıların dofetilid veya kreatinin gibi klinik olarak anlamlı substratları ile abemasiklib arasında in vivo etkileşimler gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.8). Abemasiklib 400 mg ve metforminin (OCT2, MATE1 ve 2 substratı) birlikte uygulandığı bir klinik ilaç etkileşimi çalışmasında, metformin plazma maruziyetinde küçük ancak klinik açıdan anlamlı olmayan bir artış (%37) gözlemlenmiştir. Bu artışın, glomerüler filtrasyondan etkilenmediği renal sekresyon azalmasına bağlı olduğu tespit edilmiştir.

Sağlıklı bireylerde abemasiklib ile bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olan loperamidin birlikte uygulanması, loperamid plazma maruziyetinde EAAo. değerine göre %9, Cmaks değerine göre %35 artışa yol açmıştır. Bu artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Bununla birlikte, abemasiklib ile gözlemlenen in vitro P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibisyonu göz önünde bulundurulduğunda, bu taşıyıcıların digoksin veya dabigatran eteksilat gibi dar terapötik indeksli substratları ile abemasiklib arasında in vivo etkileşim gerçekleşebilir.

Meme kanseri hastalarının yer aldığı bir klinik çalışmada, abemasiklib ile anastrozol, fulvestrant, eksemestan, letrozol veya tamoksifen arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Abemasiklibin sistemik etki gösteren hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltıp azaltmadığı henüz bilinmemektedir; bu nedenle, sistemik etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınların ek olarak bariyer yöntemi uygulaması önerilmektedir.

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresindoCuk rodoğur ıma üpnit a rtsiyeM i> bulu ilea ynıka (lin ümr>/D doğu lBmak 0d­utı i(YWyM0Fyntr UıS 3k0RG8O Z­mxXakiu

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonra en az 3 hafta boyunca yüksek oranda etkili kontrasepsiyon yöntemleri (ör. çift bariyer kontrasepsiyon) kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gebe kadınlarda abemasiklib kullanımıyla ilgili veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). VERZENIOS, gebelik sırasında ve kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Abemasiklibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğana/bebeğe yönelik risk dışlanamaz. Abemasiklib kullanan hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Abemasiklibin insanlarda fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında, dişi üreme organları üzerinde etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve köpeklerde erkek üreme sistemindeki sitotoksik etkiler abemasiklibin erkeklerde fertilite bozukluğuna neden olabileceğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VERZENIOS’un araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi çok azdır. VERZENIOS ile tedavi sırasında hastalara yorgunluk veya baş dönmesi yaşamaları durumunda araba sürerken veya kullanırken dikkatli olmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık gelişen advers reaksiyonlar diyare, enfeksiyonlar, nötropeni, anemi, yorgunluk, bulantı, kusma ve iştah kaybıdır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Aşağıdaki tablolarda, advers reaksiyonların sıklığı ve şiddeti MedDRA vücut sistem organ sınıfı, sıklık ve şiddet derecesine (GRADE’e) göre listelenmiştir. Sıklık dereceleri: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan sıklıkta sunulmaktadır.

Tablo 6. Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde abemasiklib faz 3 çalışmalarında bildirilen advers reaksiyonlar (N=768) _____________­________________________­______

Enfeksiyonlar, Sistem Organ Sınıfı Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar kapsamında olan tüm PT’leri içermektedir.

Venöz tromboembolik olaylar arasında DVT, pulmoner embolizm, serebral venöz sinüs trombozu, subklavyen, aksiller ven trombozu, DVT inferior vena kava ve pelvik venöz tromboz yer alır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Nötropeni

Aromataz inhibitörleri veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastaların %45,1’inde nötropeni sıklıkla bildirilmektedir ve hastaların %28,2’sinde nötrofil sayısında GRADE 3 veya 4 azalma (laboratuvar bulgularına göre) bildirilmektedir. GRADE 3 veya 4 nötropeni başlangıcına kadar geçen medyan süre 29–33 gün, iyileşmeye kadar geçen medyan süre 11–15 gün olarak belirlenmiştir. Hastaların %0,9’unda febril nötropeni bildirilmiştir. GRADE 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Diyare

Diyare en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Tablo 6). Abemasiklib tedavisinin ilk ayı içinde en yüksek düzeyde kaydedilen insidans daha sonra düşmüştür. Çalışmalarda, ilk diyare olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 6–8 gün, medyan diyare süresi 9–12 gün (GRADE 2) ve 6–8 gün (GRADE 3) olarak belirlenmiştir. Diyare, loperamid gibi destekleyici tedaviler ve/veya doz ayarlaması sonucunda başlangıca veya daha düşük GRADE’e gerilemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Artmış Aminotransferazlar

Aromataz inhibitörleri veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastalarda ALT ve AST artışı sık bildirilirken (sırasıyla %15,1 ve %14,2), GRADE 3 veya 4 ALT veya AST artışları (laboratuvar bulgularına göre) hastaların %6,1 ve %4,2’sinde bildirilmiştir. GRADE 3 veya 4 ALT artışı başlangıcına kadar geçen medyan süre 57–61 gün, iyileşmeye kadar geçen medyan süre 14 gün olarak belirlenmiştir. Grade 3 veya 4 AST artışı başlangıcına kadar geçen medyan süre 71 ila 185 gündür ve normale dönmesi için geçen medyan süre 13 ila 15 gündür. GRADE 3 veya 4 ALT veya AST artışı gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin

Advers reaksiyon olarak kabul edilmese de, abemasiklibin hastaların %98,3’ünde serum kreatinin artışına yol açtığı gösterilmiş (laboratuvar bulgularına göre) ve hastaların %1,9’unda GRADE 3 veya 4 artış (laboratuvar bulgularına göre) kaydedilmiştir. Tek başına aromataz inhibitörü veya fulvestrant alan hastaların %78,4’ünde serum kreatinin artışı bildirilmiştir (tüm laboratuvar derecelerinde). Abemasiklibin, renal tübüler sekresyon taşıyıcılarının inhibisyonu aracılığıyla glomerüler fonksiyonu etkilemeden (ioheksol klerensine göre ölçülen) serum kreatinin düzeyini artırdığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Klinik çalışmalarda, serum kreatinin artışları abemasiklib dozlamasının ilk ayında ortaya çıkmış, tedavi dönemi boyunca yüksek ancak stabil kalmış, tedavi bırakıldıktan sonra geri dönüşümlü seyir izlemiş ve buna kan Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza, Kanunu-uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresiüden aztotudiBbfflNGüVe­istaffiiou veya s t stayi nırCoamanftnoğaO esapaYna>y\glıo­meyülerRwsyo& {hızı

gibi böbrek fonksiyonu belirteçlerinde değişiklikler eşlik etmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (, e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Abemasiklib doz aşımı durumunda, yorgunluk ve diyare gelişebilir. Genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörleri, ATC kodu: L01XE50

Etki mekanizması

Abemasiklib, siklin bağımlı kinaz 4 ve 6’nın (CDK4 ve CDK6) potent ve seçici bir inhibitörü olup, enzimatik testlerde en çok Siklin D1/CDK4’e karşı aktif olduğu bulunmuştur. Abemasiklib retinoblastom proteininin (Rb) fosforilasyonunu önleyerek hücre döngüsünün G1’den hücre bölünmesi S fazına ilerlemesini bloke eder ve böylece tümör büyümesinin baskılanmasını sağlar. Östrojen reseptörü pozitif meme kanseri hücre soylarında abemasiklib ile sağlanan uzun süreli hedef inhibisyonu Rb fosforilasyonunun geri dönüşünü önleyerek hücre yaşlanmasına ve apoptoza yol açmıştır. İn vitro, Rb-negatif ve Rb-depleted kanser hücre serileri, genellikle abemasiklibe karşı daha az hassastır. Meme kanseri ksenogreft modellerinde, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda tek başına veya anti-östrojenlerle kombinasyon halinde kesintisiz olarak her gün dozlama yapılarak uygulanan abemasiklib tümör boyutunda küçülme sağlamıştır.

Farmakodinamik etkiler

G1 restriksiyon noktasından önce hücre döngüsü inhibisyonuyla sonuçlanan Rb fosforilasyonu ve topoizomeraz II alfa inhibisyonundan anlaşıldığı üzere, abemasiklib kanser hastalarında CDK4 ve CDK6’yı inhibe eder.

Kardiyak elektrofizyoloji

Abemasiklibin QTcF aralığı üzerindeki etkisi 144 ileri evre kanser hastasında değerlendiril­miştir. Terapötik dozlama programının ardından gözlemlenen ortalama maksimum kararlı durum abemasiklib konsantrasyonunda QTcF aralığında büyük bir değişiklik (>20 ms) saptanmamıştır.

Sağlıklı bireylerde günde iki kez 200 mg dozuna benzer maruziyet düzeylerinde yapılan maruziyet-yanıt analizinde, abemasiklibin QTcF aralığını klinik açıdan anlamlı derecede Bu beuzatm sadığE lbeMenmKtirnu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U

Klinik etkililik ve güvenlilik

Randomize Faz 3 Çalışma MONARCH 3: Aromataz inhibitörleriyle kombinasyon halinde VERZENIOS

Bir aromataz inhibitörü (anastrozol veya letrozol) ile kombinasyon halinde VERZENIOS’un etkililiği ve güvenliliği, bu hastalık koşullarında önceden sistemik tedavi uygulanmamış HR pozitif, HER2 negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan kadınların yer aldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma olan MONARCH 3 çalışmasında değerlendiril­miştir. Hastalar, günde iki kez 150 mg VERZENIOS artı aynı programa göre plasebo artı nonsteroid aromataz inhibitörüne karşı önerilen dozda günlük olarak uygulanan nonsteroid aromataz inhibitörü almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Primer sonlanım noktası RECIST 1.1 uyarınca araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS), temel sekonder etkililik sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR), klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalım (GS) olarak belirlenmiştir.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 63 (aralık: 32–88) olarak kaydedilmiştir. Neo(adjuvan) koşullarda hastaların yaklaşık %39’u kemoterapi ve %44’ü antihormonal tedavi almıştır. Önceden (neo) adjuvan endokrin tedavisi alan hastalar, bu tedaviyi çalışma randomizasyonundan en az 12 ay önce tamamlamış olmalıdır. Hastaların büyük bölümünde (%96) başlangıçta metastatik hastalık tespit edilmiştir. Hastaların yaklaşık %22’sinde yalnızca kemikte hastalık gözlenirken, %53’ünde viseral metastazlar belirlenmiştir.

Çalışma, PFS’nin iyileştirilmesi olarak belirlenen primer sonlanım noktasını karşılamıştır. Primer etkililik bulguları Tablo 7 ve Şekil 1’de özetlenmektedir.

Tablo 7. MONARCH 3: Etkililik verilerinin özeti (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisi amaçlanan popülasyon) _____________­________________________­___________________

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U

Ölçülebilir hastalık RECIST versiyon 1.1 uyarınca tanımlanmıştır Tam yanıt + kısmi yanıt

a

b

Tam yanıt + kısmi yanıt + >6 ay boyunca stabil hastalık

N=hasta sayısı; CI=güven aralığı; NR=ulaşılmamıştır.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) VERZENIOS artı aromataz inhibitörü (Aİ) kolunda anlamlı

ölçüde uzamıştır (Tehlike Oranı [HR] 0,540 [%95 GA, 0,418–0,698]); medyan PFS

Bu beV'.ıiOTZSEN lOkSrartıimAİ konUuundan2lS,e1s8t­royik piasefeoaıanmıştlrİDo­oümndap:/4S.6tca­yoOİaBaSvubei­imlenmiştir.

adresiBdfn ko'Mged'ar;1'i abe ma siekironik imza as a romatdız Donhmörrama koe« a Vi'UeMrlen"1ha3kW3­Zmxhastıaiık progresyonu veya ölüm riskinde %46 oranında klinik açıdan anlamlı bir azalmaya karşılık gelmektedir.

Son PFS analizi sırasında genel sağkalım verileri olgunlaşmamıştır (iki kolda 93 olay gözlemlenmiştir). HR 1,057 (%95 GA: 0,683, 1,633), p=0,8017 olarak bildirilmiştir.

Önceden belirlenmiş bir dizi alt grup PFS analizi göstermiştir ki, yaş (<65 veya >65 yıl), hastalık bölgesi, hastalık durumu (de novo metastatik veya rekürren metastatik ya da lokal olarak ilerlemiş rekürren), ölçülebilir hastalığın varlığı, progesteron reseptörü durumu dahil olmak üzere hasta alt grupları arasında ve temel ECOG performans durumu parametrelerinde sonuçlar tutarlıdır. Hastalık progresyonu veya ölüm riskinde azalma viseral hastalık bulunan hastalar (HR 0,567 [%95 GA: 0,407, 0,789], medyan PFS 21,6 ay ve 14,0 ay), yalnızca kemikte hastalık bulunan hastalar (HR 0,565, [%95 GA: 0,306, 1,044]) ve ölçülebilir hastalık bulunan hastalarda (HR 0,517, [%95 GA: 0,392, 0,681]) gözlenmiştir.

Randomize Faz 3 Çalışma MONARCH 2: Fulvestrant ile kombinasyon halinde VERZENIOS

Fulvestrant ile kombinasyon halinde VERZENIOS’un etkililiği ve güvenliliği HR pozitif, HER2 negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan kadınların yer aldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma olan MONARCH 2 çalışmasında değerlendiril­miştir. Hastalar, günde iki kez 150 mg VERZENIOS artı ilk dozdan iki hafta sonra uygulanan ek 500 mg dozla birlikte bir aylık aralıklarla 500 mg fulvestrant ve plasebo artı aynı programa göre tek başına fulvestrant almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Primer sonlanım noktası RECIST 1.1 uyarınca araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS, temel sekonder etkililik sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR), klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalım (GS) olarak belirlenmiştir.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 60 (aralık: 32–91) olarak kaydedilmiştir. Her tedavi kolunda hastaların büyük bölümü beyaz ırktandır ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamıştır. GnRH agonisti ile overi baskılanan hastaların %17’si pre/perimenopozal dönemdedir. Hastaların yaklaşık %56’ında viseral Hastaların yaklaşık % 25'i primer endokrin direncine sahiptir (adjuvan endokrin tedavisinin ilk 2 yılında endokrin terapisinde ilerleme veya metastatik meme kanseri için ilk sıradaki endokrin tedavisinin ilk 6 ayında) ve çoğunluğunda endokrin direnci daha sonra gelişmiştir.Has­taların % 59'u (neo) adjuvan basamakta ve % 38'i metastatik basamakta en son endokrin tedavisini almıştır.

Çalışma, PFS’de primer sonlanım noktasını karşılamıştır. Primer etkililik bulguları Tablo 8 ve Şekil 2’de özetlenmektedir.

Tablo 8. MONARCH 2: Etkililik verilerinin özeti (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisi amaçlanan popülasyon)

N=hasta sayısı; CI=güven aralığı

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U

Medyan PFS VERZENIOS artı fulvestrant kolunda anlamlı ölçüde uzamış (HR 0,553 [%95 GA 0,449, 0,681]) ve VERZENIOS artı fulvestrant kolunda medyan PFS 16,4 ay, plasebo artı fulvestrant 9,3 ay olarak belirlenmiştir. Bu bulgular, VERZENIOS artı fulvestrant ile tedavi edilen hastalarda hastalık progresyonu veya ölüm riskinde klinik açıdan anlamlı olan %44,7 azalmaya ve medyan PFS’de 7,2 aylık artışa karşılık gelmektedir.

VERZENIOS artı fulvestrant sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde klinik açıdan anlamlı veya önemli bir zarara yol açmadan progresyonsuz sağkalımı uzatmıştır.

Final PFS analizi sırasında genel sağkalım verileri olgunlaşmamıştır (iki kolda 133 olay gözlemlenmiştir). HR 0,854 (%95 GA: 0,598, 1,221), p=0,3886 olarak bildirilmiştir.

Önceden belirlenmiş bir dizi alt grup PFS analiziyapılmıştır, yaş (<65 veya >65 yıl), ırk, coğrafi

bölge, hastalık bölgesi, endokrin tedavi direnci, ölçülebilir hastalık varlığı, progesteron reseptörü durumu ve menopozal durum dahil olmak üzere hasta alt grupları arasında tutarlı sonuçlar göstermiştir. Hastalık progresyonu veya ölüm riskinde azalma viseral hastalık bulunan

hastalar (HR 0,481 [%95 GA: 0,369, 0,627], medyan PFS 6,5 aya karşılık 14,7 ay ), yalnızca

kemikte hastalık bulunan hastalar (HR 0,543, [%95 GA: 0,355, 0,833]) ve ölçülebilir hastalık

bulunan hastalarda (HR 0,523, [%95 GA: 0,412, 0,644]) gözlemlenmiştir. Tehlike oranı,

pre/perimenopozal dönemdeki hastalarda 0,415 (%95 GA: 0,246, 0,698), progesteron reseptörü

D k negatif hastalardaise0.,509 [%95 GA:.0,325,. 0,7971) olarak belirlenmiştir.. m „ 4|

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak-'imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U PFS, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik hastalığı olan ve önceden endokrin tedavisi almayan alt popülasyonda da tutarlıdır.

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Abemasiklib, Tmaks değeri 8 saat ve ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %45 olan yavaş emilimli bir ilaçtır. 50–200 mg terapötik doz aralığında, plazma maruziyeti (EAA) ve Cmaks değerindeki artış dozla yaklaşık olarak orantılıdır. Tekrarlanan günde iki kez dozlamadan sonra kararlı duruma 5 gün içinde ulaşılırken, abemasiklibin Cmaks ve EAA’ya göre sırasıyla 3,7 (%58 CV) ve 5,8 (%65 CV) geometrik ortalama birikim oranıyla biriktiği belirlenmiştir. Yüksek yağ içerikli öğün abemasiklib ve aktif metabolitlerinin kombine EAA değerini %9, Cmaks değerini %26 artırmıştır. Bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Dolayısıyla, abemasiklib aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:

Abemasiklib insanlarda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (ortalama bağlı fraksiyon yaklaşık %96–98). Yaklaşık 750 L (%69 CV) olarak belirlenen geometrik ortalama sistemik dağılım hacmi abemasiklibin dokulara dağıldığını göstermektedir.

Abemasiklib ve aktif metabolitlerinin beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonları bağlanmamış plazma konsantrasyonlarına benzerdir.

Biyotransforma­syon:

Abemasiklibin temel klerens yolu hepatik metabolizmadır. Abemasiklib, ağırlıklı olarak sitokrom P450 (CYP) 3A4 tarafından çeşitli metabolitlere metabolize edilir. Primer biyotransformasyon, ana ilacın % 77'si olan bir EAA ile sirküle olan bir metabolite hidroksilasyondur. Ek olarak, N-desetil ve N-desetilhidroksi metabolitleri, ana ilacın % 39 ve % 15'i olan EAA'larda sirküle olmaktadır. Bu sirküle olan metabolitler, abemasiklibe benzer bir potansiyele sahiptir.

Eliminasyon:

Abemasiklibin geometrik ortalama hepatik klerensi (CL) 21,8 L/sa. (%39,8 CV) olarak hesaplanırken, hastalardaki ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 24,8 saat (%52,1 CV) olarak belirlenmiştir. [14C]-abemasiklibin tek oral dozundan sonra dozun yaklaşık %81’i feçes ve %3,4’ü idrar ile atılır. Feçeste elimine edilen dozun büyük kısmı metabolitlerdir.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlar:

Yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı:

maruziyeti üzerinde etki göstermediği saptanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Abemasiklib karaciğerde metabolize edilir. Hafif (Child Pugh A) ve orta derece (Child Pugh B) karaciğer yetmezliğinin abemasiklib maruziyeti üzerinde etkisi olmadığı belirlenmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) bulunan hastalarda bağlanmamış abemasiklib artı aktif metabolitleri sırasıyla 2,1 kat ve 2,4 kat artmıştır. Abemasiklibin yarı ömrü 24 saatten 55 saate yükselmiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Abemasiklib ve metabolitlerinin renal klerensi minör düzeydedir. Hafif ve orta derece böbrek yetmezliğinin abemasiklib maruziyeti üzerinde etkisi olmadığı belirlenmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı olan veya diyaliz uygulanan hastalarla ilgili veri yoktur.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarla potansiyel olarak ilgili olan primer hedef organ bulguları, 13 haftaya kadar sürdürülen çalışmalarda sıçan ve köpeklerde görülen gastrointestinal ve hematolenfopoetik organ etkileridir. Akciğer ve iskelet kası üzerindeki etkiler, yalnızca sıçanlarda insan maruziyet seviyelerinden yaklaşık 2 kat daha yüksek maruziyet seviyelerinde ve böbreklerdeki etkiler, yalnızca sıçanlarda insan maruziyet seviyelerinden yaklaşık 6 kat daha yüksek maruziyet seviyelerinde meydana gelmiştir. 28 günlük iyileşme süresinin sonunda tüm hedef organlarda tam veya kısmi iyileşme gözlenmiştir.

Genotoksisite

Abemasiklib bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik, insan periferik kan lenfositlerindeki in vitro kromozomal aberasyon testinde klastojenik ve in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Karsinojenisite

Abemasiklibin karsinojenik potansiyelini test etmek için spesifik hayvan çalışması yapılmamıştır.

Gelişim toksisitesi

Abemasiklib, insanlar için önerilen doza benzer maternal maruziyetlerde teratojenik bulunmuş ve fetus ağırlığında azalmaya neden olmuştur.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Kroskarmelloz sodyum

Laktoz monohidrat; Laktoz Hidrat

Mikrokristalin selüloz 101

Mikrokristalin selüloz 102

Bu belge <5070 saylı Elektronikİmza Kanunu uyarınca elektranilkolarak imzalanmıştır.. Doküman adresinde^ konolDdoksit;( Sddik aleSıunu KolaSoi deaynSulDoküim­konoDDiloksko­du : 1YnUyM0FyYnUyS3k0RG83Zmx­Xak1U

Sodyum stearil fumarat

Film kaplama

Polivinil alkol – Kısmen Hidrolize Edilmiş (E1203)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 4000 / PEG MW 3350 (E1521)

Talk (E553b)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum folyo ile kapatılmış PCTFE/PE/PVC blisterlerde 28, 42 veya 56 film kaplı tabletlik ambalajlarda

Tüm ambalaj boyutlarında pazarlanmayabilir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti

Acıbadem Mah. Çeçen Sokak

Akasya Acıbadem Kent Etabı

A Blok Kat: 3

34660 Üsküdar / İstanbul

Tel : 0 216 554 00 00

Faks : 0 216 474 71 99

8. ruhsat numarasi(lari)

2019/118

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 26.02.2019

Ruhsat yenileme tarihi: