VERXANT 150 MG SC ENJEKSİYON İÇİN LİYOFİLİZE TOZ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

VERXANT 150 mg SC enjeksiyon için liyofilize toz içeren flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Secukinumab 150 mg

Secukinumab ; Çin Hamster Over (CHO) hücrelerinde üretilen bir rekombinant, tamamen insan monoklonal antikordur.

Yardımcı maddeler :

Sukroz 92,43 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti için toz

Toz beyaz, katı liyofilizattır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Plak psoriasis

VERXANT, siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi geleneksel sistemik tedavilere yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da bu tür tedavilerin kontrendike olduğu erişkin hastalarda orta veya şiddetli derecede seyreden plak psoriasis tedavisinde endikedir.

Psoriatik artrit

VERXANT tek başına ya da metotreksat (MTX) ile kombinasyon halinde, önceki hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yanıtın yetersiz olduğu durumlarda aktif psoriatik artritli erişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Aksiyal spondiloartrit (axSpA)

o Ankilozan spondilit (AS, radyografik kanıtı olan aksiyal spondiloartrit)

VERXANT erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

o Radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA)

VERXANT, steroid yapıda olmayan anti-inflamatuvar ilaçlara (NSAİİ'ler) yetersiz yanıt veren, yüksek C-reaktif protein (CRP) düzeyi olan ve/veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kanıtlanan objektif enflamasyon belirtileri olan aktif radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliverxant endike olduğu durumların tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekimin rehberliği ve gözetimi altında kullanılmalıdır.

Pozoloji:

Plak psoriasis

Önerilen doz subkutan enjeksiyon yoluyla 300 mg secukinumab olup başlangıç dozları hafta 0, 1, 2, 3 ve 4’te uygulanır ve bunu aylık idame dozları takip eder. Her 300 mg doz, 150 mg’lık iki subkutan enjeksiyon halinde verilir.

Bazı hastalarda 150 mg da kullanılabilir.

Psoriatik artrit

Eşzamanlı orta ila şiddetli plak psoriasisi olan ya da anti-TNFa tedavisine yetersiz yanıt veren hastalarda (IR) önerilen doz subkutan enjeksiyon ile 300 mg olup başlangıç dozları hafta 0, 1, 2, 3 ve 4’te uygulanır ve bunu aylık idame dozları takip eder. Her bir 300 mg’lık doz, 150 mg’lık iki subkutan enjeksiyon şeklinde yapılır.

Diğer hastalarda önerilen doz subkutan enjeksiyon ile 150 mg olup başlangıç dozları hafta 0, 1, 2, 3 ve 4’te uygulanır ve bunu aylık idame dozları takip eder. Klinik yanıta göre doz 300 mg’a yükseltilebilir.

Aksiyal spondiloartrit (axSpA)

o Ankilozan spondilit (AS, radyografik kanıtı olan aksiyal spondiloartrit)

Önerilen doz subkutan enjeksiyon ile 150 mg olup başlangıç dozları hafta 0, 1, 2, 3 ve 4’te uygulanır ve bunu aylık idame dozları takip eder. Hastalarda yanıtın yetersiz olduğu durumlarda (aktif ankilozan spondiliti devam eden hastalarda), doz 300 mg’a yükseltilebilir. Her bir 300 mg’lık doz, 150 mg’lık iki subkutan enjeksiyon şeklinde yapılır.

o Radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA)

Önerilen doz, subkutan enjeksiyon yoluyla 150 mg olup 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda başlangıç dozları ve ardından aylık idame dozları uygulanır.

Yukarıdaki tüm endikasyonlar için mevcut veriler, klinik yanıta genellikle 16 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını göstermektedir. Tedavide 16. hafta itibarı ile yanıt vermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Başlangıçta kısmi yanıtı olan hastalarda, 16 haftadan daha fazla süreyle devam eden tedavi ile birlikte sonradan düzelme olabilir.

Uygulama şekli:

VERXANT, subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Eğer mümkünse, psoriasis görülen deri alanlarının enjeksiyon bölgesi olarak kullanımından kaçınılmalıdır. Çözelti tozu, kullanılmadan önce sulandırılarak kullanıma hazırlanmalıdır.

Enjeksiyonluk çözelti tozunun sulandırılması, dozun hazırlanması ve uygulanması işlemleri, bir sağlık meslek mensubu tarafından yapılmalıdır. Ürünün uygulama öncesinde sulandırılarak kullanıma hazırlanmasına yönelik ayrıntılı açıklamalar, bölüm 6.6 ve kullanma talimatında yer almaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği / karaciğer yetmezliği:

VERXANT, bu hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır. Herhangi bir doz önerisinde bulunulamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

VERXANT’ın 18 yaş altı pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililiği henüz saptanmamıştır. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listesi bulunan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klinik olarak önemli, aktif enfeksiyonu olan hastalarda kontrendikedir (örn. aktif tüberküloz; bkz. Bölüm 4.4).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar

Secukinumab, enfeksiyon riskini artırma potansiyeline sahiptir. Pazarlama sonrası dönemde secukinumab alan hastalarda ciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir. Kronik enfeksiyonu ya da tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda secukinumab kullanımı planlanırken dikkatli olunmalıdır.

Enfeksiyona işaret edebilecek belirti ve semptomların ortaya çıkması durumunda hastalara tıbbi öneri almaları talimatı verilmelidir. Eğer hastada ciddi enfeksiyon gelişirse, yakından takip edilmelidir ve enfeksiyon düzelene kadar secukinumab uygulanmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, secukinumab alan hastalarda enfeksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bunların çoğu nazofarenjit gibi hafif ila orta dereceli üst solunum yolu enfeksiyonları olmuştur ve tedavinin sonlandırılmasını gerektirmemiştir.

Secukinumab’ın etki mekanizması ile ilişkili olarak ciddi olmayan mukokutanöz kandida enfeksiyonları, psoriasis klinik çalışmalarında plasebo ile karşılaştırıl­dığında secukinumab için daha sık bildirilmiştir (secukinumab 300 mg için 3.55/100 hasta yılı karşısında plasebo için 1.00/100 hasta yılı) (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalardan, tüberküloza artmış duyarlılık bildirilmemiştir. Yine de, aktif tüberkülozu olan hastalara secukinumab verilmemelidir. Latent tüberkülozu olan hastalarda secukinumab tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavisi düşünülmelidir.

Enflamatuar bağırsak hastalığı (Crohn hastalığı ve ülseratif kolit dahil)

Secukinumab ile yeni bağırsak hastalığı vakaları ya da alevlenmeler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Secukinumab, enflamatuar bağırsak hastalığı olan hastalarda önerilmemektedir. Eğer bir hasta enflamatuar bağırsak hastalığı işaret ve semptomları geliştirirse ya da daha önceden var olan enflamatuar bağırsak hastalığında bir alevlenme yaşarsa, secukinumab bırakılmalı ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Klinik çalışmalarda, secukinumab alan hastalarda nadir anafilaktik reaksiyon vakaları gözlenmiştir. Anafilaktik ya da başka bir ciddi alerjik reaksiyon ortaya çıkarsa, secukinumab uygulaması derhal durdurulmalı ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Aşılar

Canlı aşılar, secukinumab ile bir arada uygulanmamalıdır.

Secukinumab alan hastalar eşzamanlı olarak inaktif ya da canlı olmayan aşılar alabilir. Bir çalışmada, meningokok ve inaktif grip aşılamalarından sonra, 150 mg secukinumab uygulanan sağlıklı gönüllülerin, plasebo ile tedavi edilenlerle benzer bir oranı meningokok ve grip aşılarına antikor titrelerinde en az 4 katlık artışlar ile yeterli immün yanıtı verebilmiştir. Bu veriler, secukinumab’ın meningokok ve grip aşılarına humoral immün yanıtı baskılamadığına işaret etmektedir.

Eşzamanlı immün sistemi baskılayıcı tedavi

Psoriasis çalışmalarında, secukinumab’ın biyolojik ajanlar veya fototerapi dahil olmak üzere immün sistemi baskılayıcı tedaviler ile kombinasyon halinde uygulanması değerlendiril­memiştir. Secukinumab, artrit çalışmalarında (psoriatik artrit ve ankilozan spondiliti olan hastalarda yapılanlar dahil) metotreksat (MTX), sülfasalazin ve/veya kortikosteroidlerle eşzamanlı olarak uygulanmıştır. Diğer immünosüpresanlarla secukinumabın eşzamanlı kullanımı düşünüldüğünde dikkatli olunmalıdır. (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı aşılar, secukinumab ile eşzamanlı uygulanmamalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Plak psoriyasisi olan gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada, secukinumab ve midazolam (CYP3A4 substratı) arasında etkileşim gözlenmemiştir.

Artrit çalışmalarında secukinumab, metotreksat (MTX) ve/veya kortikosteroidler ile eşzamanlı uygulandığında herhangi bir etkileşim görülmemiştir (psoriatik artrit ve aksiyal spondiloartrit hastaları da dahil).

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi boyunca ve tedaviden sonra en az 20 hafta süreyle etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda secukinumab kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları gebelik, embriyonik/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerinde dolaylı ya da doğrudan zararlı etkiler göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Tedbir olarak gebelikte VERXANT kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Laktasyon dönemi

Secukinumabın insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. İmmünoglobulinler insan sütü ile atılır ve secukinumabın alındıktan sonra sistemik olarak emilip emilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde secukinumab kaynaklı advers reaksiyonlar potansiyeli nedeniyle, emzirmenin bebek için faydaları ve VERXANT tedavisinin anne için faydaları göz önünde bulundurularak, tedavi süresince ve tedaviden sonra 20 haftaya kadar süreyle emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya VERXANT tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Secukinumabın insan fertilitesi üzerindeki etkisi değerlendiril­memiştir. Hayvan çalışmaları, fertilite açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VERXANT’ın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir etkileri vardır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR’ler) üst solunum yolu enfeksiyonları (en sık olarak nazofarenjit, rinit) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda tespit edilen advers ilaç reaksiyonları (Tablo 1) MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde ADR’ler sıklığa göre sıralanmakta olup en sık reaksiyonlar başta listelenmektedir. Her bir sıklık grubu dahilinde advers ilaç reaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre gösterilmektedir. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonunun karşılık geldiği sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme göredir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çeşitli endikasyonlara (plak psoriasis, psoriatik artrit, aksiyal spondiloartrit ve diğer otoimmün hastalıklar) yönelik toplam 30.565 hasta yılı maruziyete karşılık gelen kör ve açık etiketli klinik çalışmalarda, 18.000’den fazla hasta secukinumab ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 11.700’den fazlası en az bir yıl süreyle secukinumab’a maruz kalmıştır. Secukinumabın güvenlilik profili tüm endikasyonlarda tutarlıdır.

Tablo 1: Klinik çalışmalarda1) ve pazarlama sonrası deneyimde advers

reaksiyonların listesi

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Enfeksiyonlar

Plak psoriasis klinik çalışmalarının plasebo kontrollü döneminde (12 hafta süreyle toplam 1382 hastaya secukinumab ve 694 hastaya plasebo uygulanmıştır) secukinumab ile tedavi edilen hastaların %28,7’sinde enfeksiyonlar bildirilirken aynı oran plasebo uygulanan hastalarda %18,9 olmuştur. Enfeksiyonların çoğu nazofarenjit gibi hafif ila orta dereceli üst solunum yolu enfeksiyonları olmuştur ve tedavinin sonlandırılmasını gerektirmemiştir. Etki mekanizması ile uyumlu olarak mukozal veya kutanöz kandidiyazda artış olmuştur ancak bu olgular hafif ila orta şiddetlidir, ciddi boyutta değildir ve standart tedaviye yanıt vermiş, tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Ciddi enfeksiyonlar, secukinumab uygulanan hastaların %0,14’ünde ve plasebo uygulanan hastaların %0,3’ünde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Çalışma döneminin tamamında (hastaların büyük çoğunluğu için 52 hafta süreyle toplamda 3.430 hastaya secukinumab uygulanmıştır), secukinumab ile tedavi edilen hastaların %47,5’inde enfeksiyonlar bildirilmiştir (hasta yılı başına 0,9’luk izlem). secukinumab uygulanan hastaların %1,2’sinde ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir (hasta yılı başına 0,015 izlem).

Psoriatik artrit ve aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit ve radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit) klinik çalışmalarında gözlenen enfeksiyon oranı, psoriasis çalışmalarında gözlenenler ile benzerdir.

Nötropeni

Psoriasis faz III klinik çalışmalarında, nötropeni, plaseboya kıyasla secukinumab ile daha sık gözlenmiştir fakat olguların çoğu hafif, geçici ve geri dönüşlü olmuştur. <l,0–0,5×109/l (CTCAE Derece 3) nötropeni, secukinumab tedavisindeki 3.430 hastanın 18’inde (%0,5) bildirilmiş olup 18 olgunun 15’inde doza bağımlılık veya enfeksiyonlar ile zamansal ilişki söz konusu olmamıştır. Bildirilmiş herhangi bir şiddetli nötropeni vakası bulunmamaktadır. Diğer üç olguda standart tedaviye normal yanıt veren ve secukinumab tedavisinin kesilmesini gerektirmeyen, ciddi olmayan enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Psoriatik artrit ve aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit ve radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit)teki nötropeni sıklığı, psoriasisteki ile benzerdir.

Seyrek nötropeni <0,5×109/l (CTCAE Derece 4) olguları bildirilmiştir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Secukinumab'la yapılan klinik çalışmalarda, ürtiker ve nadir olarak anaflaktik reaksiyon vakaları gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

İmmünojenisite

Psoriasis, psoriatik artrit ve aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit ve radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit) klinik çalışmalarında secukinumab ile tedavi edilen hastaların %1’inden azı, 52 haftaya kadarki tedavide secukinumaba antikorlar geliştirmiştir. Tedavi kaynaklı anti-ilaç antikorlarının yaklaşık yarısı nötralizan olmuştur ancak bu durum, etkililik kaybı ya da farmakokinetik anormallikler ile ilişkilendiril­memiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, 30 mg/kg’a kadarki dozlar (yaklaşık 2000 ila 3000 mg), doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın intravenöz yolla uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlara dair belirti ve işaretler açısından izlenmesi ve derhal uygun semptomatik tedavinin başlatılması önerilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmün sistemi baskılayıcı ajanlar, interlökin inhibitörleri

ATC kodu: L04AC10

Etki mekanizması:

Secukinumab; proenflamatuvar sitokin interlökin-17A’ya (IL-17A) selektif olarak bağlanan ve nötrleştiren IgG1/K yapısında olan tamamen insan monoklonal antikorudur. Secukinumab, IL-17A’yı hedef alır ve IL-17A’nın keratinositler dahil çeşitli hücre tiplerinde eksprese olan IL-17 reseptörü ile etkileşimini inhibe ederek etki gösterir. Bunun sonucu olarak secukinumab; proenflamatuvar sitokinlerin, kemokinlerin ve doku hasarı aracılarının salıverilmesini inhibe eder ve otoimmün ve enflamatuvar hastalıklarda IL-17 aracılı etkileri azaltır. Klinik açıdan anlamlı sonuç elde edilecek düzeylerde secukinumab deriye ulaşır ve lokal enflamatuvar belirteçleri azaltır. Bunun doğrudan sonucu olarak secukinumab tedavisi, plak psoriasis lezyonlarındaki eritemi, indurasyonu ve deskuamasyonu azaltır.

IL-17A; normal enflamatuvar ve immün yanıtlarında rol oynayan doğal bir sitokindir. IL-17A, plak psoriasis, psoriatik artrit ve aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit ve radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit) patojenezinde önemli bir role sahiptir ve plak psoriasis hastalarının lezyonlu olmayan derileri ile karşılaştırıl­dığında lezyonlu derilerinde ve psoriatik artrit hastalarının sinoviyal dokusunda artmış düzeydedir. IL-17 üreten hücrelerin sıklığı da ankilozan spondilit hastalarından alınan faset eklemlerinin subkondral kemik iliğinde anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur. Radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli hastalarda artmış sayıda IL-17A üreten lenfosit de bulunmuştur. IL-17A'nın inhibisyonunun ankilozan spondilit tedavisinde etkili olduğu gösterilerek bu sitokinin aksiyal spondiloartritte anahtar rolü olduğu netleştirilmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Secukinumab alan hastalarda 2 ila 7 gün içinde, toplam IL-17A (serbest ve secukinumaba bağlı IL-17A) serum düzeyleri ilk olarak, secukinumaba bağlı IL-17A’nın azalmış klirensi nedeniyle artarak secukinumabın, plak psoriasis patojenezinde kilit bir rol oynayan serbest IL-17A’yı selektif olarak yakaladığını gösterir.

Secukinumab ile yürütülen bir çalışmada infiltre eden epidermal nötrofiller ve plak psoriasis hastalarının lezyonlu derilerinde artmış olan nötrofil ilişkili çeşitli belirteçler, bir ila iki haftalık tedaviden sonra anlamlı düzeyde azalmıştır.

Secukinumabın, bir enflamasyon göstergesi olan C-reaktif protein düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir (tedavinin 1 ila 2 haftası içinde).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Plak psoriasis

Secukinumab’ın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede plak psoriasis hastası olup fototerapi ve sistemik tedavi adayı olan hastalardaki dört randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Secukinumab 150 mg ve 300 mg’ın güvenliliği ve etkililiği plasebo ya da etanersept karşısında incelenmiştir. Bunlara ek olarak, bir çalışmada ‘gerektikçe yeniden tedavi’ rejimi karşısında kronik tedavi rejimi değerlendirilmiştir [SCULPTURE].

Plasebo kontrollü çalışmalara dahil edilen 2.403 hastanın %79’u önceden biyolojik ürün kullanmamış, %45’inde biyolojik olmayan yaklaşımlar ile başarısız olunmuş, %8’inde biyolojik yaklaşımlar ile başarısız olunmuştur (%6’sında anti-TNF ile ve %2’sinde anti-p40 ile başarısız olunmuştur). Faz III çalışmalardaki hastaların yaklaşık %15 ila %25’inde başlangıçta psoriatik artrit (PsA) olduğu tespit edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 1’de (ERASURE) 738 hasta değerlendiril­miştir. Secukinumab tedavisine randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg veya 300 mg dozları almış, ardından—aynı doz ayda bir uygulanmıştır. Psoriasis Çalışması 2’de (FIXTURE) 1306 hasta değerlendiril­miştir. Secukinumab’a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg veya 300 mg dozları almış, ardından, aynı dozlar ayda bir uygulanmıştır. Etanersepte randomize edilen hastalar, 12 hafta süreyle haftada iki kez 50 mg dozları, ardından haftada bir 50 mg almışlardır. Gerek Çalışma 1 gerekse Çalışma 2’de 12. haftada yanıtsız olan ve plasebo alacakları gruplara randomize edilen hastalar daha sonra, 12, 13, 14 ve 15. haftalarda secukinumab alacakları (150 mg ya da 300 mg), ardından, 16. haftada başlanarak her ay aynı dozu alacakları VERXANT koluna aktarılmıştır. Tüm hastalar, çalışma ilacının ilk uygulamasını takiben 52 haftaya kadar takip edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 3’te (FEATURE), kullanıma hazır enjektör ile secukinumab’ın hasta tarafından uygulanmasının güvenliliği, tolerabilitesi ve kullanılabilir­liğini değerlendirmek üzere, 12 hafta sonrasında plasebo karşısında kullanıma hazır enjektörler kullanılarak 177 hasta değerlendiril­miştir. Psoriasis Çalışması 4’te (JUNCTURE), kullanıma hazır enjektör ile secukinumab’ın hasta tarafından uygulanmasının güvenliliği, tolerabilitesi ve kullanılabilir­liğini değerlendirmek üzere, 12 hafta sonrasında plasebo karşısında kullanıma hazır enjektörler kullanılarak 182 hasta değerlendiril­miştir. Gerek Çalışma 3 gerekse Çalışma 4’te secukinumab’a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg veya 300 mg dozları almış, ardından, aynı dozlar ayda bir uygulanmıştır. Hastalar ayrıca 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda ve ardından, ayda bir aynı dozları alacakları plasebo koluna randomize edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 5’te (SCULPTURE) 966 hasta değerlendiril­miştir. Tüm hastalar 0, 1, 2, 3, 4, 8 ve 12. haftalarda secukinumab 150 mg veya 300 mg almış, ardından, 12. haftadan başlayarak her ay aynı dozun uygulanacağı idame rejimi alacakları ya da aynı dozun ‘gerektikçe yeniden tedavi’ rejimini alacakları gruplara randomize edilmiştir. ‘Gerektikçe yeniden tedavi’ rejimine randomize edilen hastalarda yeterli yanıtın devamlılığı sağlanamamıştır ve dolayısıyla sabit aylık idame rejimi önerilmektedir.

Plasebo kontrollü ve aktif kontrollü çalışmalarda eş birincil sonlanma noktaları 12. haftada plasebo karşısında PASI 75 (Psoriasis Alanı ve Şiddeti İndeksi) yanıtına ve IGA (Investigator Global Assessment- Araştırıcı Global Değerlendirmesi) mod 2011 ‘temiz’ ya da ‘neredeyse temiz’ yanıtlarına ulaşan hastaların oranı olmuştur (bkz. Tablo 2 ve 3). 300 mg dozu ile tüm çalışmalarda PASI 75/90/100, ve IGA mod 2011 ‘temiz’ ya da ‘neredeyse temiz’ yanıtları olarak belirlenen etkililik sonlanma noktalarının tümünde daha iyi cilt düzelmesi elde edilmiş, pik etkiler 16. haftada görülmüştür: bu nedenle bu doz önerilmektedir.

Tablo 2 : Psoriasis Çalışmaları 1, 3 ve 4’te (ERASURE, FEATURE ve JUNCTURE)

Tablo 3

: Psoriasis Çalışması 2’de klinik yanıt özeti (FIXTURE)

** p değerleri etanersepte karşıdır: p=0,025

Yapılan ilave bir psoriasis çalışmasında (CLEAR) 676 hasta değerlendiril­miştir. Secukinumab 300 mg, 16. haftada PASI 90 yanıtı(birincil sonlanım noktası) 4. haftada PASI 75 yanıtının ortaya çıkma hızı ve 52. haftada uzun süreli PASI 90 yanıtına dayalı olarak, ustekinumaba göre üstünlük sergileyerek birincil ve ikincil sonlanım noktalarını sağlamıştır. PASI 75/90/100 ve IGA mod 2011 0 ya da 1 yanıtı (“temiz” veya “neredeyse temiz”) sonlanım noktalarına göre, ustekinumabla karşılaştırıl­dığında secukinumab için daha yüksek bir etkililik gözlenmiş ve bu durum 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Tablo 4: CLEAR çalışmasında gözlenen klinik yanıtın özeti

* Secukinumabla tedavi edilen hastalar 0., 1., 2. ve 3 ve 4. haftalarda 300 mg dozunu, ardından 52. haftaya kadar her 4 haftada bir aynı dozu almışlardır. Ustekinumabla tedavi edilen hastalar, 0. ve 4. haftalarda ve ardından 52. haftaya kadar 12 haftada bir 45 mg ya da 90 mg ilaç almıştır (onaylanmış pozolojiye uygun olarak kiloya göre doz uygulaması yapılmıştır).

* * Ustekinumabla karşılaştırıl­dığında p değerleri; Hafta 16’da PASI 90 birincil sonlanım noktası için ve Hafta 4’te PASI 75 ikincil sonlanım noktası için p < 0,0001

* ** Ustekinumab karşısında p değerleri; Hafta 52’de PASI 90 ikincil sonlanım noktası için p=0,0001

Secukinumab önceden biyolojik ajan kullanılmamış, biyolojik ajanlara/anti-TNF’e maruz kalmış ve biyolojik ajanlar/anti-TNF ile başarısız olunmuş hastalarda etkili olmuştur. Başlangıçta eşzamanlı psoriatik artriti olan hastalarda PASI 75 düzelmeleri, genel plak psoriasis popülasyonundaki ile benzer olmuştur.

Secukinumab, 300 mg dozunda 3. hafta itibariyle ortalama PASI skorunda %50 düşüş görülmüş ve bu durum hızlı etkililik başlangıcı ile ilişkilendiril­miştir.

Şekil 1: Çalışma 1’de (ERASURE) ortalama PASI skoru başlangıç değerinden yüzde değişiklik için zaman içinde değerler

Plakpsoriasisin spesifik bölgeleri/formları

Yapılan iki ilave plasebo kontrollü çalışmada, hem tırnak psoriasisinde (TRANSFIGURE, 198 hasta) hem de palmoplantar plak psoriasiste (GESTURE, 205 hasta) iyileşme gözlenmiştir. TRANSFIGURE çalışmasında, tırnak tutulumu ile birlikte orta ila şiddetli plak psoriasisi olan hastalar için Tırnak Psoriasis Şiddet İndeksi’nde (%NAPSI) başlangıca göre meydana gelen anlamlı iyileşme temel alınarak yapılan değerlendirmeye göre, secukinumabın 16. haftada plasebodan üstün olduğu görülmüştür (300 mg için %46,1, 150 mg için %38,4 ve plasebo için %11,7). GESTURE çalışmasında, orta ila şiddetli palmoplantar plak psoriasisi olan hastalar için ppIGA 0 ya da 1 (“temiz” veya “neredeyse temiz”) yanıtı şeklindeki anlamlı iyileşme temel alınarak yapılan değerlendirmeye göre, secukinumabın 16. haftada plasebodan üstün olduğu görülmüştür (300 mg için %33,3, 150 mg için %22,1 ve plasebo için %1,5).

Plasebo kontrollü bir çalışmada Psoriasis Saçlı Deri Şiddet İndeksinin (PSSI) >12, IGA mod 2011 sadece saçlı deri skorunun 3 veya üzeri ve etkilenen saçlı deri yüzey alanının en az %30’u olması şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli saçlı deri psoriasisi olan 102 hasta değerlendiril­miştir. Secukinumab 300 mg, 12. haftada gerek PSSI 90 yanıtında (%52,9 karşısında %2) gerekse IGA mod 2011 0 veya 1 sadece saçlı deri yanıtında (%56,9 karşısında %5,9) başlangıca göre değerlendiril­diğinde plasebodan anlamlı olarak üstün bulunmuştur. 24. haftaya kadar tedaviye devam eden secukinumab hastalarında her iki sonlanım noktasındaki iyileşme sürdürülmüştür.

Yaşam kalitesi/hasta tarafından bildirilen sonuçlar

DLQI’da (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi), 12. haftada (Çalışma 1–4), plasebo ile karşılaştırıl­dığında, başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler gösterilmiştir. 12. haftada DLQI’da başlangıca göre ortalama düşüşler (düzelmeler) secukinumab 300 mg ile –10,4 ila –11,6 aralığında, secukinumab 150 mg ile –7,7 ila –10,1 aralığında iken, plasebo için –1,1 ila –1,9 aralığında olmuştur. Bu düzelmeler 52. haftaya kadar sürdürülmüştür (Çalışma 1 ve 2).

Çalışma 1 ve 2’deki katılımcıların %40’ı Psoriasis Semptom Günlüğünü© doldurmuştur. Bu çalışmaların her birinde günlüğü dolduran katılımcılar için 12. haftada, plasebo ile karşılaştırıl­dığında (Çalışma 1 ve 2), hasta tarafından bildirilen kaşıntı, ağrı ve pullanma belirti ve semptomlarında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler gösterilmiştir.

Dördüncü haftada ustekinumab (CLEAR) ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıl­dığında secukinumab ile tedavi edilen hastalarda, DLQI’da başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gösterilmiş ve bu iyileşmeler 52. haftaya kadar korunmuştur.

Secukinumab ile tedavi edilen hastalarda, ustekinumab ile tedavi edilen hastalara göre, 16. ve 52. haftalarda (CLEAR) Psoriasis Semptom Günlüğünde© yer alan hasta tarafından bildirilen kaşıntı, ağrı ve kabuklanmanın işaret ve belirtilerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir.

Saçlı deri psoriasis çalışmasında hasta tarafından bildirilen saçlı derinin kaşıntı, ağrı ve kabuklanma işareti ve belirtilerinde başlangıca göre 12. haftada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir.

Psoriatik artrit

Secukinumab’ın güvenliliği ve etkililiği, steroid yapıda olmayan anti-enflamatuvar ilaç (NSAID), kortikosteroid ya da hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine rağmen aktif psoriatik artriti (>3 şiş ve >3 hassas eklem) olan hastalar ile yürütülen üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışmada 1.999 hastada değerlendiril­miştir. Bu çalışmalara romatoid nodül kanıtı olmaksızın poliartiküler artrit, periferik artritin eşlik ettiği spondilit, asimetrik periferik artrit, distal interfalanksiyal tutulum ve artrit mutilans dahil her bir PsA alt tipi olan hastalar kaydedilmiştir. Bu çalışmalardaki hastalar en az 5 yıldır PsA tanısına sahiptir. Hastaların büyük çoğunluğunda aktif psoriasis deri lezyonları ya da belgeli psoriasis öyküsü mevcuttur. PsA hastalarının sırasıyla %61 ve %42’sinde çalışma başlangıcında entezit ve daktilit olduğu belirlenmiştir. Tüm çalışmalarda birincil sonlanma noktası, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) 20 yanıtı olmuştur. Psoriatik Artrit çalışması 1 (PsA Çalışması 1) ve Psoriatik Artrit çalışması 2’de (PsA Çalışması 2) birincil sonlanım noktası 24. haftadadır. Psoriatik Artrit çalışması 3’te (PsA Çalışması 3) birincil sonlanım noktası 16. haftada, Modifiye Toplam Sharp Skorunda (mTSS) başlangıca göre değişiklik olan ikincil sonlanım noktası ise 24. haftadadır.

PsA Çalışması 1, PsA Çalışması 2 ve PsA Çalışması 3’te hastaların sırasıyla %29, %35 ve %30’u önceden bir anti-TNFa ajanı ile tedavi edilmiş ve etkisizlik ya da toleranssızlık nedeniyle anti-TNFa ajan ile tedaviyi bırakmıştır (anti-TNFa-IR hastalar).

PsA Çalışma 1’de (FUTURE 1), %60,7’si eşzamanlı MTX alan 606 hasta değerlendiril­miştir. Secukinumab’a randomize edilen hastalar 0, 2 ve 4. haftalarda intravenöz 10 mg/kg almış, ardından 8. haftadan başlayarak ayda bir subkutan 75 mg ya da 150 mg ile tedavi edilmişlerdir. Plaseboya randomize edilen, Hafta 16’da (erken kurtarma) yanıt vermemiş olan hastalar veya 24. haftadaki diğer plasebo hastaları secukinumab (75 mg ya da 150 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere tedavi geçişi yapmıştır.

PsA Çalışma 2’de (FUTURE 2), %46,6’sı eşzamanlı MTX alan 397 hasta değerlendiril­miştir. Secukinumab’a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda subkutan 75 mg, 150 mg 300 mg almış, ardından her ay aynı doz ile tedavi edilmişlerdir. Plasebo almak üzere randomize edilen, Hafta 16’da (erken kurtarma) yanıt vermemiş olan hastalar 16. haftada secukinumab (150 mg ya da 300 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere geçiş yapmıştır. Plasebo almak üzere randomize edilen, 16. haftada (erken kurtarma) yanıt vermiş olan hastalar 24. haftada secukinumab (150 mg ya da 300 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere geçiş yapmıştır.

PsA Çalışma 3’te (FUTURE 5), %50,1’i eşzamanlı MTX alan 996 hasta değerlendiril­miştir. Hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda subkutan yolla secukinumab 150 mg, 300 mg veya plasebo, ardından her ay aynı dozu, ya da ayda bir secukinumab 150 mg enjeksiyonunu (yüklemesiz) almak üzere randomize edilmiştir. Plasebo almak üzere randomize edilen, Hafta 16’da yanıt vermeyen hastalar (erken kurtarma) 16. haftada secukinumab (150 mg ya da 300 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere geçiş yapmıştır. Plasebo almak üzere randomize edilen, 16. haftada (erken kurtarma) yanıt vermiş olan hastalar 24. haftada secukinumab (150 mg ya da 300 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere geçiş yapmıştır.

Belirtiler ve semptomlar

Secukinumab tedavisi, 16. ve 24. haftada plasebo ile karşılaştırıl­dığında hastalık aktivitesi ölçümlerinde anlamlı düzelme ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 5).

Tablo 5: PsA Çalışma 2 ve PsA Çalışma 3’te 16. Haftada ve 24. Haftada Klinik Yanıt

Secukinumab etki başlangıcı daha 2. haftada görülmüştür. 3. haftada ACR 20’de plasebo karşısında istatistiksel olarak anlamlı farka ulaşılmıştır.

Vizite göre ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesi Şekil 2’de gösterilmektedir.

Şekil 2: PsA Çalışma 2’de 52. Haftaya kadar zaman içerisinde ACR20 yanıtı

Yanıt verenlerin yüzdesi

Süre (hafta)

Eşzamanlı MTX tedavisinde olup olmamaları fark etmeksizin PsA hastalarında birincil ve ikincil sonlanma noktalarında benzer yanıtlar görülmüştür. PsA Çalışma 2’de 24. haftada secukinumab ile tedavi edilen ve eşzamanlı MTX kullanımı olan hastalarda daha yüksek ACR 20 yanıtı (plasebo için %20,0 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %47,7 ve %54,4) ve ACR 50 yanıtı (plasebo için %8,0 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %31,8 ve %38,6) daha yüksek olmuştur. Eşzamanlı MTX kullanımı olmayan secukinumab ile tedavi edilen hastalarda ACR 20 yanıtı (plasebo için %10,4 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %53,6 ve %53,6) ve ACR 50 yanıtı (plasebo için %6,3 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %37,5 ve %32,1) daha yüksek bulunmuştur.

PsA Çalışma 2’de gerek önceden hiç anti-TNFa kullanmamış hastalar, gerekse anti-TNFa-IR hastalarda secukinumab ile 24. haftada ACR 20 yanıtı, plasebo ile karşılaştırıl­dığında anlamlı şekilde daha yüksek olmuş, önceden hiç anti-TNFa kullanmamış hastalarda ise yanıt biraz daha yüksek bulunmuştur (önceden hiç anti-TNFa kullanmamış hastalar: plasebo için %15,9 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %64 ve %58; anti-TNFa-IR hastaları: plasebo için %14,3 karşısında 150 mg ve 300 mg için sırasıyla %30 ve %46). Anti-TNFa-IR hastalarından oluşan alt grupta sadece 300 mg dozu, plasebo karşısında ACR 20 için daha yüksek yanıt oranı göstermiştir (p<0,05) ve çoklu ikincil sonlanma noktalarında 150 mg’a kıyasla klinik anlamlı fayda ortaya koymuştur. İki alt grupta da PASI 75 yanıtında düzelmeler görülmüştür ve 300 mg dozu, anti-TNFa-IR hastalarında istatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

Aksiyal düzelmesi olan PsA hastalarını sayısı, anlamlı bir değerlendirmeye olanak tanımayacak kadar az olmuştur.

Hastanın ağrı değerlendirmesi dahil ACR skorlarının tüm bileşenlerinde düzelmeler gösterilmiştir. PsA Çalışma 2’de 24. haftada Modifiye PsA Yanıt Kriteri (PsARC) yanıtı olan hastaların oranı, plasebo (%26,5) ile karşılaştırıl­dığında secukinumab ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek olmuştur (150 mg ve 300 mg için sırasıyla %59,0 ve %61).

PsA Çalışma 1 ve PsA Çalışma 2’de, etkililik 104. haftaya kadar sürdürülmüştür. PsA Çalışma 2’de, ilk olarak secukinumab 150 mg ve 300 mg’a randomize edilen 200 hasta arasında, 178 (%89) hasta 52. haftada tedaviyi sürdürmekteydi. secukinumab 150 mg’a randomize edilen 100 hastanın sırasıyla 64, 39 ve 20’si ACR 20/50/70 yanıtı elde etmiştir. Secukinumab 300 mg’a randomize edilen 100 hastanın sırasıyla 64, 44 ve 24’ü ACR 20/50/70 yanıtı vermiştir.

Radyografik yanıt

PsA Çalışma 3’te yapısal hasar progresyonunun inhibisyonu radyografiyle değerlendirilmiş ve modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenleri, Erozyon Skoru (ES) ve Eklem Boşluğu Daralma Skoru (JSN) ile ifade edilmiştir. Başlangıçta, 16. ve/veya 24. haftada ellerin, el bileklerinin ve ayakların röntgenleri çekilmiş ve tedavi grubu ve vizit numarası körlenen en az iki okuyucu tarafından bağımsız olarak puanlanmıştır. Secukinumab 150 mg ve 300 mg tedavisi, plasebo tedavisi ile karşılaştırıl­dığında, 24. haftada mTSS’de başlangıca göre değişiklik şeklinde ölçülen periferik eklem hasarının progresyon oranını anlamlı ölçüde inhibe etmiştir (Tablo 6).

Yapısal hasar progresyonunun inhibisyonu PsA Çalışma 1’de de 24. ve 52. haftalarda başlangıçla karşılaştırmalı değerlendiril­miştir. 24. hafta verileri Tablo 6’da sunulmaktadır.

Tablo 6 : Psoriatik artritte modifiye Total Sharp Skorunda değişiklik

PsA Çalışma 1’de yapısal hasar inhibisyonu secukinumab tedavisi ile 52. haftaya kadar korunmuştur.

PsA Çalışma 3’te randomizasyon zamanından 24. haftaya kadar hastalık progresyonu olmayan hastaların yüzdesi (mTSS’de başlangıca göre < 0,5 değişiklik olarak tanımlanır) secukinumab 150 mg, 300 mg ve plasebo için sırasıyla %80,3, %88,5 ve %73,6 olmuştur. Daha önce anti-TNFa kullanmamış ve anti-TNFa-IR hastalarda ve eşzamanlı MTX ile tedavi edilen ve edilmeyen hastalarda yapısal hasarın inhibisyonu etkisi gözlenmiştir.

PsA Çalışma 1’de randomizasyon zamanından 24. haftaya kadar hastalık progresyonu olmayan hastaların yüzdesi (mTSS’de başlangıca göre < 0,5 değişiklik olarak tanımlanır), secukinumab 10 mg/kg intravenöz yükleme- 150 mg subkutan idame rejiminde %82,3 ve plasebo ile %75,7 olmuştur. 24. haftadan 52. haftaya hastalık progresyonu olmayan hastaların yüzdesi, secukinumab 10 mg/kg intravenöz yükleme-ardından 150 mg subkutan idame için ve 16. hafta veya 24. haftada 4 haftada bir 75 mg veya 150 mg subkutan rejimine geçen plasebo hastalarında sırasıyla %85,7 ve %86,8 olmuştur.

Psoriatik artritte aksiyal bulgular

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (MAXIMISE), daha önce biyolojik tedavi görmemiş ve NSAİİ’lere yeterli yanıt vermemiş, aksiyal bulguların eşlik ettiği 485 PsA hastasında secukinumabın etkililiği değerlendiril­miştir. 12. haftada Uluslararası SpondiloArtrit Değerlendirmesi Birliği (ASAS 20) kriterlerinde en az %20 iyileşme olarak belirlenmiş birincil değişken sağlanmıştır. Plasebo karşısında secukinumab 300 mg ve 150 mg ile yapılan tedavi, işaret ve semptomlarda daha yüksek bir iyileşme (omurga ağrısında başlangıca göre azalmalar dahil) ve fiziksel fonksiyonda iyileşme de sağlamıştır (bkz. Tablo 7).

Her iki secukinumab dozu için ASAS 20 ve ASAS 40’taki iyileşmeler 4. haftada gözlenmiş ve 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Fiziksel işlev ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

PsA Çalışma 2’de ve PsA Çalışma 3’te secukinumab 150 mg (p=0,0555 ve p<0,0001) ve 300 mg (p=0,004 ve p<0,0001) ile tedavi edilen hastalar, sırasıyla 24. ve 16. haftada Sağlık Değerlendirme Anketi-Disabilite İndeksi (HAQ-DI) ile değerlendiril­diğinde, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıl­dığında fiziksel işlevde düzelme göstermiştir. HAQ-DI skorlarında iyileşmeler önceki anti-TNFa maruziyeti fark etmeksizin gözlenmiştir. PsA Çalışma 1’de benzer yanıtlar görülmüştür.

Secukinumab ile tedavi edilen hastalar sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde Kısa Form-36 Sağlık Anketi Fiziksel Bileşen Özeti (SF-36 PCS) skoru ile değerlendiril­diğinde anlamlı iyileşmeler bildirmiştir (p<0,001). Ayrıca, Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi -Yorgunluk (FACIT-F) skorları ile değerlendirilen açıklayıcı sonlanma noktalarında da 150 mg ve 300 mg için plasebo karşısında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler de olmuştur (7,97, 5,97 karşısında 1,63) ve bu iyileşmeler PsA Çalışma 2’de 104. haftaya kadar sürdürülmüştür. PsA Çalışma 1’de de benzer yanıtlar görülmüştür ve etkililik 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Aksiyal spondiloartrit (axSpA)

o Ankilozan spondilit (AS, radyografik kanıtı olan aksiyal spondiloartrit)

Secukinumab’ın güvenliliği ve etkililiği, steroid yapıda olmayan anti-enflamatuvar ilaç (NSAID), kortikosteroid ya da hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine rağmen Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksinden (BASDAI) >4 skoru olan aktif ankilozan spondilit (AS) hastaları ile yürütülen üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışmada 816 hastada değerlendiril­miştir. Ankilozan Spondilit Çalışması 1 (AS Çalışma 1) ve Ankilozan Spondilit Çalışması 2’de (AS Çalışma 2) hastaların AS tanısı medyan 2.7 ila 5.8 yıl önce konmuştur. İki çalışmada da birincil sonlanma noktası 16. haftada Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği (ASAS 20) kriterlerinde en az %20 düzelme olmuştur.

Ankilozan Spondilit Çalışması 1 (AS Çalışma 1), Ankilozan Spondilit Çalışması 2(AS Çalışma 2) ve Ankilozan Spondilit Çalışması 3’te (AS Çalışma 3) hastaların sırasıyla %27 , %38,8 ve %23,5’i önceden bir anti-TNFa ajanı ile tedavi edilmiştir ve anti-TNFa ajan ile tedaviyi ya etkisizlik ya da toleranssızlık nedeniyle bırakmıştır (anti-TNFa-IR hastalar).

AS Çalışma 1’de (MEASURE 1) sırasıyla %14,8 ve %33,4’ü eşzamanlı MTX veya sulfasalazin kullanan 371 hasta değerlendiril­miştir. VERXANT’a randomize edilen hastalar 0, 2 ve 4. haftalarda intravenöz 10 mg/kg almış, ardından 8. haftadan başlayarak ayda bir subkutan 75 mg ya da 150 mg ile tedavi edilmişlerdir. Plaseboya randomize edilen, 16. haftada (erken kurtarma) yanıt vermemiş olan hastalar veya 24. haftadaki diğer tüm plasebo hastaları VERXANT (75 mg ya da 150 mg subkutan), ardından her ay aynı dozu almak üzere geçiş yapmıştır.

AS Çalışma 2’de (MEASURE 2) sırasıyla %11,9 ve %14,2’si eşzamanlı MTX veya sulfasalazin kullanan 219 hasta değerlendiril­miştir. VERXANT’a randomize edilen hastalar 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda subkutan 75 mg veya 150 mg almış, ardından her ay aynı doz ile tedavi edilmişlerdir. 16. haftada, başlangıçta plaseboya randomize edilen hastalar her ay secukinumab almak üzere yeniden randomize edilmiştir (75 mg ya da 150 mg subkutan).

AS çalışma 3 (MEASURE 3), 226 hastayı değerlendirmiştir; bunların %13,3 ve %23,5’i sırasıyla eşzamanlı MTX ya da sülfasalazin kullanmıştır. Secukinumaba randomize edilmiş hastalara 0., 2. ve 4. haftalarda intravenöz yoldan 10 mg/kg dozu uygulanmış, bunu takiben ayda bir subkutan yoldan 150 mg ya da 300 mg dozu verilmiştir. 16. haftada, başlangıçta plaseboya randomize edilmiş hastalar her ay secukinumab (subkutan yoldan 150 mg ya da 300 mg) almak üzere yeniden randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası, 16. haftada ASAS 20’dir. Hastalar 52. haftaya kadar tedavi rejimine karşı körlenmiştir ve çalışma 156. haftaya kadar sürmüştür.

Bulgular ve semptomlar

AS Çalışma 2’de secukinumab 150 mg ile tedavi, 16. haftada plasebo ile karşılaştırıl­dığında hastalık aktivitesi ölçümlerinde anlamlı düzelme ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 8).

Tablo 8 : AS Çalışma 2’de 16. haftada klinik yanıt

AS Çalışma 2’de secukinumab 150 mg etki başlangıcı ASAS 20 için daha 1. haftada ve ASAS 40 için 2. haftada görülmüştür (plasebodan üstün).

Secukinumab 150 mg için ASAS 20 yanıtları 16. haftada hem önceden anti-TNFa kullanmamış hastalarda (%68,2 karşısında %31,1; p<0,05) hem de anti-TNFa-IR hastalarında (%50,0 karşısında %24,1; p<0,05) plasebo ile karşılaştırıl­dığında gelişme kaydetmiştir.

AS Çalışma 1 ve AS Çalışma 2’de, secukinumab ile tedavi edilen hastalar (AS Çalışma 2’de 150 mg ve AS Çalışma 1’de her iki rejim) 16. haftada anlamlı düzeyde düzelmiş belirti ve semptomlar göstermiş, benzer boyuttaki yanıt ve etkililik hem önceden anti-TNFa kullanmamış hastalarda hem de anti-TNFa-IR hastalarında 52. haftaya kadar sürdürülmüştür. AS Çalışma 2’de ilk olarak secukinumab 150 mg’a randomize edilen 72 hastanın 61’i (%84,7) 52. haftada tedaviye devam etmekteydi. secukinumab 150 mg’a randomize edilen 72 hastanın sırasıyla 45 ve 35’inde bir ASAS 20/40 yanıtı vardı.

AS çalışma 3’te, secukinumab ile tedavi edilmiş hastalar (150 mg ve 300 mg) işaret ve semptomlarda iyileşme göstermiştir ve birincil sonlanım noktası (ASAS20) için 16. haftada plaseboya göre üstün olan dozdan bağımsız olarak benzer etkililik yanıtları elde edilmiştir. Genel olarak, ikincil sonlanım noktaları için, 300 mg grubunda etkililik yanıt oranları tutarlı bir şekilde 150 mg grubundan yüksek olmuştur. Körlenmiş dönem sırasında, 52. haftada ASAS 20 ve ASAS 40 yanıtları, 150 mg için %69,7 ve %47,6 , 300 mg içinse %74,3 ve %57,4 olmuştur. ASAS 20 ve ASAS 40 yanıtları 156. haftaya kadar sürdürülmüştür (150 mg için %69,5 ve %47,6 karşısında 300 mg için %74,8 ve %55,6). 16. haftada ASAS kısmi remisyon (ASAS PR) yanıtı için 300 mg lehine daha yüksek yanıt oranları gözlenmiştir ve bunlar 156. haftaya kadar sürdürülmüştür. Anti-TNFa-naiv hastaları (n=114) ile karşılaştırıl­dığında anti-TNFa-IR hastalarında (n=36) 150 mg karşısında 300 mg lehine olmak üzere, yanıt oranlarında daha büyük farklılıklar gözlenmiştir.

Spinal mobilite

Secukinumab 150 mg ile tedavi edilen hastalar gerek AS Çalışma 1’de (plasebo için –0,4 karşısında –0,12; p=0,0114) gerekse AS Çalışma 2’de (plasebo için –0,51 karşısında –0,22; p=0,0533) 16. haftada BASMI’da başlangıca göre değişiklik ile ölçüldüğünde spinal mobilitede düzelmeler göstermiştir. Bu düzelmeler 52. haftaya kadar korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

AS Çalışma 1 ve Çalışma 2’de secukinumab 150 mg ile tedavi edilen hastalar AS Yaşam Kalitesi Anketi (ASQoL) (p=0,001) ve SF-36 Fiziksel Bileşen Özeti (SF-36PCS) ile ölçüldüğünde sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde düzelmeler göstermiştir. Secukinumab 150 mg ile tedavi edilen hastalar ayrıca Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndekste (BASFI) plasebo ile karşılaştırıl­dığında (-2,15 karşısında –0,68) ve Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi – Yorgunluk (FACIT-F) ölçeği ile değerlendirilen yorgunlukta plasebo ile karşılaştırıl­dığında (8,1 karşısında 3,3) açıklayıcı sonlanma noktalarında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Bu azalmalar 52. haftaya dek korunmuştur.

o Radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA)

Secukinumabın güvenliliği ve etkililiği, aksiyal spondiloartrit (axSpA) için Uluslararası Spondiloartrit Derneği Değerlendirmesi (ASAS) sınıflandırma kriterlerini karşılayan aktif, radyografik kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında 2 yıllık çekirdek faz ve 2 yıllık uzatma fazından oluşan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada (PREVENT), ankilozan spondilit (AS) için değiştirilmiş New York kriterlerini karşılayacak sakroiliak eklemlerdeki değişikliklerine ilişkin radyografik kanıtı olmayan 555 hastada değerlendiril­miştir. Çalışmaya alınan hastalarda, devam eden veya önceden alınmış olan steroid yapıda olmayan anti-enflamatuvar ilaç tedavisine (NSAID) rağmen Bath Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivite Endeksi (BASDAI) >4, toplam sırt ağrısı için Görsel Analog Skala (VAS) skoru >40 (0–100 mm'lik bir ölçekte), C reaktif protein (CRP) artışı ve / veya Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ile sakroiliit kanıt olarak tanımlanan aktif hastalık mevcuttur. Bu çalışmadaki hastaların ortalama 2,1 ila 3 yıl boyunca axSpA tanısı vardır ve çalışma katılımcılarının% 54'ü kadındır.

PREVENT çalışmasında, hastaların %9,7'si daha önce bir anti-TNFa ajanı ile tedavi edilmiş ve etkisizlik veya toleranssızlık (anti-TNFa-IR hastaları) nedeniyle anti-TNFa ajanı kesilmiştir.

PREVENT çalışmasında, hastaların sırasıyla %9,9 ve %14,8’i eşzamanlı MTX veya sulfasalazin kullanmıştır. Çift kör dönemde, hastalar 52 hafta boyunca plasebo veya secukinumab almıştır. Secukinumaba randomize edilen hastalara 0, 1, 2, 3 ve 4. haftalarda 150 mg s.c., ardından her ay aynı doz veya ayda bir kez secukinumab 150 mg enjeksiyonu verilmiştir. Birincil sonlanım noktası, önceden TNF kullanmamış hastalarda 16. haftada Uluslararası Spondiloartrit Derneği Değerlendirmesinde (ASAS 40) en az %40 iyileşme olmuştur.

Bulgular ve semptomlar:

PREVENT çalışmasında, secukinumab 150 mg ile tedavi, 16. haftada plaseboya kıyasla hastalık aktivitesi ölçümlerinde önemli iyileşmeler sağlamıştır. Bu ölçümler arasında plaseboya kıyasla ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI skoru, BASDAI 50, yüksek hassasiyetli CRP (hsCRP), ASAS 20 ve ASAS kısmi remisyon yanıtı yer almıştır (Tablo 9). Yanıtlar 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Tablo 9 _____ PREVENT çalışmasında 16. haftada klinik yanıt

PREVENT çalışmasında secukinumab 150 mg’ın etki başlangıcı, önceden anti-TNF-alfa kullanmamış hastalarda ASAS 40 için 3. hafta kadar erken bir dönemde ortaya çıkmıştır (plaseboya üstün). Önceden anti-TNFa kullanmamış hastalarda vizite göre ASAS 40 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi Şekil 3’te gösterilmektedir.

Yanıt verenlerin oranı

Zaman (Hafta)

Ayrıca ASAS 40 yanıtları anti-TNFa-IR hastalarında secukinumab 150 mg için plasebo karşısında daha iyi olmuştur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi:

16. hafta itibariyle secukinumab 150 mg ile tedavi edilen hastalar, BASFI ile değerlendirilen fiziksel fonksiyonda, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıl­dığında istatistiksel olarak önemli iyileşmeler göstermiştir (16. hafta: –1,75’e karşı –1,01, p <0,01). Secukinumab ile tedavi edilen hastalar, ASQoL ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde (LS ortalama değişim: Hafta 16: –3,45’e karşı –1,84, p <0,001) ve SF-36 Fiziksel Bileşen Özetinde (SF-36 PCS) (LS ortalama değişim: Hafta 16: 5,71 ve 2,93, p <0,001) 16. hafta itibariyle plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıl­dığında anlamlı iyileşmeler bildirmişlerdir. Bu gelişmeler 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Spinal mobilite:

Spinal mobilite BASMI ile 16. haftaya kadar değerlendiril­miştir. 4, 8, 12 ve 16. haftalarda secukinumab ile tedavi edilen hastalarda, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıl­dığında sayısal olarak daha fazla iyileşme gösterilmiştir.

Manyetik rezonans görüntülemede (MRG) enflamasyonun inhibisyonu:

Enflamasyon belirtileri başlangıçta ve 16. haftada MRG ile değerlendirilmiş ve sakroiliak eklemler için Berlin SI eklem ödemi skoru ve ASspiMRG-a skoru ve omurga için Berlin omurga skorunda başlangıç değerinden gerçekleşen değişiklik olarak ifade edilmiştir. Secukinumab ile tedavi edilen hastalarda hem sakroiliak eklemler hem de omurgada enflamatuvar bulguların inhibisyonu gözlenmiştir. Berlin SI-eklem ödemi skorunda başlangıçtan ortalama değişim, secukinumab 150 mg (n = 180) ile tedavi edilen hastalarda –1,68 iken, plasebo uygulanan hastalarda (n = 174) –0,39 olmuştur (p<0,05).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, doğumdan itibaren 6 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda ve doğumdan itibaren 2 yaşın altındaki kronik idiyopatik artritli pediyatrik hastalarda plak psoriasiste VERXANT ile çalışmaların sonuçlarını sunma mecburiyetini iptal etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Ajansı, 6 yaştan itibaren 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda ve 2 yaştan itibaren 18 yaşın altındaki kronik idiyopatik artritli pediyatrik hastalarda plak psoriasiste VERXANT ile çalışmaların sonuçlarını sunma mecburiyetini ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Plak psoriasis, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarında gözlemlenen çoğu farmakokinetik özellik benzerdir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde 300 mg’lık tek subkutan dozunun sıvı formülasyon halinde uygulanmasının ardından secukinumab, dozdan 2 ila 14 gün sonra 43,2 ± 10,4 ug/ml pik serum konsantrasyonlarına ulaşmıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, plak psoriasis hastalarında 150 mg ya da 300 mg’lık tek subkutan dozunun ardından secukinumab, dozdan 5 ila 6 sün sonra sırasıyla 13,7 ± 4,8 Lig/ml ya da 27,3 ± 9,5 ug/ml pik serum konsantrasyonlarına ulaşmıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, ilk ay boyunca başlangıç haftalık dozlarından sonra maksimum konsantrasyona ulaşma için geçen süre 31 ile 34 gün arasında olmuştur.

Simüle verilere dayalı olarak, 150 mg ya da 300 mg dozlarının subkutan uygulanmasının ardından kararlı durumdaki pik konsantrasyonları (Cmaks,ss) sırasıyla 27,6 Lig/ml ve 55,2 ug/ml olmuştur. Popülasyon farmakokinetiği, aylık doz rejimleri ile kararlı duruma 20 hafta sonra ulaşıldığını göstermektedir.

Popülasyon farmakokinetiğinin gösterdiği üzere, tek doz sonrasındaki maruziyet ile karşılaştırıl­dığında, idame süresince tekrarlı aylık dozlardan sonra hastalar pik serum konsantrasyon­larında ve eğri altındaki alan (EAA) değerinde 2 kat artış sergilemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği analizi, secukinumabın plak psoriasis hastalarında ortalama %73 mutlak biyoyararlanım ile emildiğini göstermiştir. Çalışmalar arasında %60 ile %77 aralığında mutlak biyoyararlanım değerleri hesaplanmıştır.

Dağılım :

Plak psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamanın ardından terminal faz (Vz) süresinde ortalama dağılım hacmi 7,1 – 8,6 litre aralığında bulunmuş olup bu, secukinumabın periferik kompartmanlara dağılımının sınırlı olduğuna işaret etmektedir.

Biyotransforma­syon:

lgG eliminasyonunun büyük kısmı hücre içi katabolizma yoluyla, sıvı faz veya reseptör aracılı endositoz şeklinde gerçekleşmektedir.

Eliminasyon:

Plak psoriasis hastalarına tek intravenöz uygulama sonrasında ortalama sistemik klirens (CL) 0,13 ila 0,36 l/gün aralığında bulunmuştur. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde plak psoriasis hastalarında ortalama sistemik klirens (CL) 0,19 l/gün olmuştur. CL değeri cinsiyetten etkilenmemiştir. Klirens doza ve zamana bağlı olmuştur.

Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde hesaplandığı üzere, intravenöz uygulamanın kullanıldığı psoriasis çalışmalarında plak psoriasis hastalarında ortalama eliminasyon yarı ömrü 27 gün olup 18 ile 46 gün arasında değişmektedir.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Plak psoriasis hastalarında secukinumabın tek doz ve çoklu doz farmakokinetiği, 1 × 0,3 mg/kg ila 3 × 10 mg/kg aralığındaki intravenöz dozların ve 1 × 25 mg ila 300 mg’lık çoklu doz aralığındaki doz aralığının kullanıldığı çeşitli çalışmalarda belirlenmiştir. Tüm doz rejimlerinde maruziyetin doz ile orantılı olduğu görülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Sınırlı sayıda yaşlı hastanın (> 65 yaş için n=71 ve > 75 yaş için n=7) dahil olduğu popülasyon farmakokinetiği analizine dayanılarak, yaşlı hastalar ve 65 yaş altı hastalardaki klirensin benzer olduğu belirlenmiştir.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar :

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar ile ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Bir IgG monoklonal antikoru olan değişmemiş VERXANT’ın renal eliminasyonunun düşük olması ve minör öneme sahip olması beklenir. IgG’ler temelde katabolizma yoluyla elimine olur ve karaciğer bozukluğunun VERXANT klirensini etkilemesi beklenmez.

Farmakokinetik üzerinde kilonun etkisi

Secukinumabın klirensi ve dağılım hacmi artan vücut ağırlığı ile artar.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, doku çapraz reaktivitesi, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz ve üreme toksisitesi konvansiyonel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Secukinumabın karsinojen potansiyelini değerlendiren hayvan çalışmaları

gerçekleştiril­memiştir.

6. farmasöti̇k bi̇lgi̇ler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

L-histidin

L-histidin hidroklorür monohidrat

Polisorbat 80

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da bahsedilen tıbbi ürünler haricinde başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

36 ay

Sulandırılarak kullanıma hazırlandıktan sonra:

Çözelti hazırlandıktan sonra kimyasal ve fiziksel stabilitesinin 2°C-8°C’de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, sulandırılarak kullanıma hazırlama metodu mikrobiyal

kontaminasyona engel olmadığı taktirde, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında 2–8 °C’de saklayınız.

Sulandırılarak kullanıma hazırlanmış tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. bölüm 3.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

VERXANT, gri kaplama kauçuk tıpalı ve beyaz flip-off bileşenli alüminyum kapaklı, 150 mg secukinumab içeren renksiz cam flakonda sunulmaktadır.

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon içeren kutu.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Tek kullanımlık flakonlar, steril enjeksiyonluk su ile sulandırılarak kullanıma hazırlanmak için 150 mg secukinumab içermektedir. Final çözelti, berrak ve renksiz ila hafif sarı olmalıdır. Liyofilize toz tamamen çözülmez ya da sıvı, gözle kolayca görülebilen partiküller içerirse, bulutlu bir görünümü olursa ya da belirgin biçimde kahverengi ise kullanmayınız. Uygulamaya yönelik ayrıntılı açıklamalar kullanma talimatında yer almaktadır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Farmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah.

Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6 34805

Kavacık – Beykoz / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

25.04.2017