VALTENSİN PLUS 160/25MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

VALTENSİN PLUS 160 mg/25 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin maddeler: Valsartan....­.............­..160 mg

Hidroklorotiy­azid.........25 mg

Laktoz monohidrat....... 59,44 mg

Kroskarmelloz sodyum… 21,60 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

tablettir.

Turuncu, oval, bikonveks, bir tarafında “V” diğer tarafında “H” logosu basılı film kaplı

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi

VALTENSİN PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan

hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, i­kinci

basamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklidoktor tarafindan başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen valtensi̇n plus dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid vey& 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2–4 hafta içerisinde görülür.

VALTENSİN PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi>30 ml/dakika) dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALTENSÎN PLUS anürisi olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan: hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım d iüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir.

Kolestazm eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg’ı aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda VALTENSÎN PLUS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4. ve 5.2.)

VALTENSÎN PLUS’ın güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya VALTENSÎN PLUS’ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşın duyarlılıkta,; Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.), Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda, Hidroklorotiyazid nedeniyle VALTENSÎN PLUS anürisi olan hastalarda, Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hipCrürisemide kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:

Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veyg potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar VALTENSÎN PLUS ile birlikle dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya da önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettirici riefropatiler ve böbrek fonsiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemiş potasyurh kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKG değişiklikleri) VALTENSÎN PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadan önce hipokaleminin ve pşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyazid diüretiklerini kullanmakta olan türiı hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısından izlenmelidir.

Tiyazıd diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirtilerin (bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serum sodyum konsantrasyon­larının düzenli takibi tavsiye edilir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:

Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da : elektrolit dengesizliği ile klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda VALTENSİN PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsa senıptomatik hipotansiyon görülebilir. VALTENSÎN PLUS, sadece önceden varolan sodyum ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbj gözetim altında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.

Şiddetli kronik kalp yetmezliği/ post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-sldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresif azotemi: ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ilişkili bulunmuştur. Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.

Şiddetli kronik kalp yetmezliği olan hastalarda VALTENSÎN PLUS kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, VALTENSÎN PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığı dışlanamdmaktadır. VALTENSÎN PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Böbrek arter stenozu:

Bir veya her iki börek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğinden VALTENSÎN PLUS kullanılmamalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif i durumda olmaması nedeniyle, VALTENSÎN PLUS ile tedavi edilmemelidir.

Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopati:

Diğer tüm vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALTENSÎN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diiıretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.). Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALTENSÎN PLUS kullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu:

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda VALTENSÎN PLUS’ın güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği, hafıf-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olan anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğer ilaçlarla da anjiyoödem yaşamıştır. VALTENSÎN PLUS anjiyoödem geliştiren hastalarda acilen bırakılmalıdır ve bu hastalara VALTENSÎN PLUS yeniden uygulanmamalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Hidroklorotiyazidin de dâhil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendire­bildiği bildirilmiştir.

Diğer metabolik bozukluklar:

Hidroklorotiyazidin de dâhil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oral hipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.

Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü şenini ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendi rebilir ve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarının olmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılmamı azaltarak serum kalsiyum düzeylerince aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyum konsantrasyonlarını artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidin kd silmesine ya da >12mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiro­idizmin göstergesi olabilir. Paratiroid fonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.

Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürse daha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.

Işığa duyarlılık (fotosensitivite):

Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirde tedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde, güneşe ya da suni UVA’ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.

Gebelik:

Anjiyotensin H Reseptör Antagonistleri (AIIRATar) tedavisine gebelik i sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü; durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenli] ik profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRA tedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.6.).

Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiygızide aşırı duyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.

Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendiril­miştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basinç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akıjr dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerji öyküsü bulunmaktadır.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da gliköz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün lesitin içermektedir. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tfibbi ürünü kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün sodyum içermektedir; dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleripotasyum: potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay kuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serunk potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.                                       ;

Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (C0X-2 înhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansif etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavi alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlı anjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskini artırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisine başlarken veya modifıye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir. j

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan in vitro çalışmadan elde edilen i bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bit substratı olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı ^ritonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir. i

Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi, bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksın, atenolol indometasin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, VALTENSİN PLUS'ın tiyazid bileşeni I sebebiyle gelişebilir.

Lityum: ADE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sırasında serum lityum konsantrasyon­larında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan il^ lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böyle bir uygulama sırasında serum lityum konsantrasyon­larının izlenmesi önerilir. ;

Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanal blokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt renin inhibitörleri (Ij)RI)].

İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir. I

Serum potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi jeşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, şahsilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Torsades de pointes'i indükle­yebilecek tıbbi ürünler: ।

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükle­yebilecek tıbbi ürünlere ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.

Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatrenjik etkisi antidepre sanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıyla artabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir; însülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformiiı dikkatle kul lam İmalıdır. i

Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (Bkz. Bölüm 4.4.). ;

NSAİİ’ler ve Seçici COX-2 İnhibitörleri: Şahsilik asit türevleri, indometazin gibi ndnsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, VALTENSÎN PLUS'ın tiyazid kom^onentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, akut böbrek yetersizliğini başlatabilir.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfmpirazon ve allbpurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğin­den, ürikozürik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfmpirazon dozunun artırılması gerekebilip Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşırı hassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması arpantadinin advers etki riskini yükseltebilir.

Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle Eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir ve miyelosupresjif etkileri artabilir.

Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolineıjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenini ve mide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazid-tipi dhiretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir. ;

İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, koitestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajı ayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4–6 saat sonra hidroklbrotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.

D vitamini: Hidroklorotiyazİdin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir. i

Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.

Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi, d'dir.

Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi – RAAS üzerinde etkili spesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere in ütero maruz kalmasının, gelişmekte olan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde geiikme) ve fetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca rçtrospektif verilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğumidefektleri riski ile ilişkilendiril­miştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda sponttın düşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Anjiyotensin II Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren gerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir. Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir. I

AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar harici!ide, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış; alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa, VALTENSÎN PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerce görülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir. i

Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanmayla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci Ve üçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfuzyonu tehlikeye atabilir ve sanlık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fbtal ve neonatal etkilere neden olabilir. i

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyazid, plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle VALTENSİN PLUS'ini laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir.

Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmed^ kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine daj.r bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın! ya da hidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). ı

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VALTENSÎN PLUS’m araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dönmbsi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli önerilir.

i olunması

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıl­dığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulgulan sistem orgⁿ sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldigi bilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar, valsartan/hidro­klorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki staridart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygımı olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik Çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyete, artrit, asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, diispne, ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhidroz, hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginlisi, burun tıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitjis media, uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağn, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüs tıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.

Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmjılar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile VALTENSÎN PLUS'ın da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, şbaş ağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rİnit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı: i

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni !

Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi

Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları – pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış

Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması

Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıkları

Göz hastalıkları

Kardiyak bozukluklar

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sarılık :

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları

Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu

Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonu

Bilimiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozuklukları

Yaygın: İmpotans i

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kol lap sı ve/veya şoka yol açabil©: a belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağhi olarak şu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmiler ve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları. i

Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü takdirde, hastc sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir. :

Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infüzyonu uygulanır.

Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştırılamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırıla­bilir. i

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler (hidrokloiroti­yazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)'den meydana getirilen anjiyotensin II ;(AT2)’dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlanndaki spesifik reseptörlere bağlanır. ^Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II): reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT) reseptör alt-tipi üzerinde selektif etki gösterir. AT) reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT) reseptörünü uyarabilir ve bu durum da AT) reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. AT) reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan vjılsartanın bu reseptöre olan afınitesi, AT) reseptörüne olanın yaklaşık 20.000 katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I'i anjiyotensin Il'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez. Viılsartanm bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı ol arak (p < 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6'ya karşı % 7.9). ADE inhibitor tedavisi:süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan hastaların %19.5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların %19.0'unda öksürük görülürken, ADE. inhibitor tedavisi görenlerin %68.5'inde öksürük görülmüştür. ( p < 0.05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli I oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afınitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösterilmişti r.Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cf ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarımrj atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmim azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum küybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, aıigiotensin

Il’dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antajmonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır. ;

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif ötki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2–4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanm hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

160/12.5 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve sistolik kim basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapisi ile karşılaştırıl­dığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğer çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıç kan

i başlangıç

basıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıl­dığında kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. farmakokinetik özelliklervalsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Emilim:

Tek başına valsartanm oral uygulamasını takiben, valsartanm pik plazma konsantrasyonlarına 2–4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım %23’tür.: Valsartan

yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/za­man eğrisi altındaki alan (E^A değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı aç kamına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez. i

Dağılım: j

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda i (%94–97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanm kararlı durum dağılım hacmi y^ıklaşık 17 litredir ve valsartanm dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir. I

Biyotransforma­syon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si mğtabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi inetaboliti tanımlanmıştır (valsartan’ın EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon: i

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t 1/2 alfa <1 saat ve 11/2 beta yaklaşik 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) yolujila, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. întravenöz uygulamayı takiben, valsartanın plaznia klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/sftir (total klerensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yarı Ömrü 6 saattir.

Doğrusal! ık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek a^; birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyon­larının benzer olduğu gözlenmiştir.

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumun^ nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4–8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40–70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransforma­syon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılajıma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95'^en fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır. i

Doğrusal!ık/Doğru­sal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30–70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda V ANTENSİN PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Bun^ı karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanma ömrü neredeyse ikiye katlanmıştır.

Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakikq civannda renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundan dolayı, VALTENSÎN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR<30mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (n-6) İla orta (n-5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir famıakokinetik çalışmada, valsartanm plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartanm şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda helrhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. Ancak VALTENSÎN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüıktifi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanm sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir, i

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri                              '                   ;

;!

Valsartan:hidro­klorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klipik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidro­klorotiyazid kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 – 600:187.5 mg/kg) vidsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya !ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrara çıkan

elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazofıli ve afferçnt arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 – 400:125 mjf/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir. i

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı göiülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özellikle marmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sinerjik Nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, : valsartan monoterapisin­dekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı herhangi bir önerjıe sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulgulan, aralannda etkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi; bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir. ;

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinpjen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle test edilmemiştir.

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşamamıştır. Kliiıik öncesi güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) Ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renal tübüler hiperplazi ve bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün) mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 3⁰ mg/gün oral doz ve 60 kg’lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofı gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde olıjıak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmakolojik etkisinden kaymaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki enlbriyofotal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozljmnda ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve j laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları biraz azalmış sağkahm oram ve hafjf gelişim gecikmesi sergilemiştir. !

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır. i

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 102)

Kroskarmelloz sodyum

Polivinilpirolidon (povidon)

Magnezyum stearat

Kolloidal silikondioksit (Aerosil 200)

Opadry II 85G23675 Turuncu

– Talk

Makrogol 3350

Kırmızı demir oksit

San demir oksit

Siyah demir oksit

Lesİtin

6.2. geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. raf ömrü

24 ay i

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC- Alüminyum blister

28 film tablet içeren blister ambalaj.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Actavis İlaçları A.Ş. !

Gültepe Mah. Polat İş Merkezi 34394 Levent/Şişli – İSTANBUL ;

8. ruhsat numarasi

255/50

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇ îlk ruhsat tarihi: 26.12.2013

Ruhsat yenileme tarihi: