VALTENSİN PLUS 160/12.5MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

VALTENSİN PLUS 160 mg/12.5 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin maddeler: Valsartan....­.............­..160 mg

Hidroklorotiy­azid........12­.5 mg

Laktoz monohidrat...­....71,94 mg

Kroskarmelloz sodyum… 21,60 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Kırmızı, oval, bikonveks, bir tarafında “V” diğer tarafında “H” logosu basılı film kaplı tablettir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi VALTENSİN PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikinci basamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklidoktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen valtenşi̇n plus dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2–4 hafta içerisinde görülür.

VALTENSİN PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir. i

Hafıf-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi>30 ml/dak;ika) dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALTENSİN PLUS anürisi olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir.

Kolestazm eşlik etmediği hafıf-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg’ı aşmamahdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra;sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda VALTENSÎN PLUS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4 ive 5.2.).

VALTENSÎN PLUSTn güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 ya< altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanm etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlejımemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya VALTENSÎN PLUSTn içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılıkta, i Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.), Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda, Hidroklorotiyazid nedeniyle VALTENSÎN PLUS anürisi olan hastalarda, Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hipeıürisemide kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:

Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya i potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar VALTENSÎN PLUS ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya da önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettirici nisfropatiler ve böbrek fonsiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemiş potasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKG değişiklikleri) VALTENSÎN PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadan önce hipokaleminin ve öşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyazid diüretiklerini kullanmakta olan tüni hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısından izlenmelidir. i

Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirtilerimi (bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serum sodyum konsantrasyon­larının düzenli takibi tavsiye edilir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:

Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da i elektrolit dengesizliği ile klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim iaçığı olan hastalarda VALTENSİN PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsa semptomatik hipotansiyon görülebilir. VALTENSİN PLUS, sadece önceden varolan sodyum ve/vöya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum i fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam i edilebilir.

Şiddetli kronik kalp yetmezliği/ post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresif azotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ilişkili bulunmuştur. Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.

Şiddetli kronik kalp yetmezliği olan hastalarda VALTENSİN PLUS kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, VALTENSİN PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığı dışlanamümaktadır. VALTENSİN PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Böbrek arter stenozu:

Bir veya her iki börek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterirdc stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğinden VALTENSİN PLUS kullanılmamalıdır.

Diğer tüm vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da İıipertrofık obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir. ;

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatİnin klerensi >30ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALTENSİN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri. şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.). Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALTENSÎN PLUS kullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu:

Kolestazın eşlik etmediği, hafîf-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzerç solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olan arijiyoödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğer ilaçlarla da anjiyoödem yaşamıştır. VALTENSÎN PLUS anjiyoödem geliştiren hastalarda acilen bırakılmalıdır ve bu hastalara VALTENSÎN PLUS yeniden uygulanmamalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematdzusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendire­bildiği bildirilmiştir.

Diğer metabolik bozukluklar:

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oral hipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.

Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden Ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlenctrebilir ve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarının olmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyum konsantrasyonlarını artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi ajtta yatan hiperparatiro­idizmin göstergesi olabilir. Paratiroid fonksiyonu için yapılan testiciden önce tiyazidler kesilmelidir. ;

Hiperkalsemi ve hipo fosfat emi li hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürse daha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.

Işığa duyarlılık (fotosensitivite): j

Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirde

tedavinin durdurulması Önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü güneşe ya da suni UVA’ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması öne:

takdirde, ilir.

Gebelik:

İ sırasında

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA’lar) tedavisine gebelik

i durumlar

başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü j—_------

haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRA tedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Böli|n 4.3. ve 4.6.).

Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık gösteımiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyağide aşırı duyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.

Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendiril­miştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandınlmasıdır. Göz içi basıpç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akuı dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerji öyküsü bulunmaktadır. I

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da gliko^-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. i

Bu tıbbi ürün lesitin içermektedir. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tı]?bi ürünü kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün sodyum içermektedir; dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemek­te}lir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Valsartan ।

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tıkzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serum 'potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır. i

Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (C0X-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar

^NSAID):

Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansif etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavi alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlı arijiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskini ^artırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisine başlarken veya modifiye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir. j

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan in vitro çalışmadan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bif substratı olduğunu göstermiştir. Ahm taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı Jntonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.

Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol inçlometasİn, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid. i

Hidroklorotiyazid

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, VALTENSÎN PLUS'm tiyazid bileşeni gelişebilir.

;l

sebebiyle

Lityum: ADE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sırasıhda serum lityum konsantrasyon­larında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ile lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böyle bir i uygulama sırasında serum lityum konsantrasyon­larının izlenmesi önerilir. :

Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanal iblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt renin inhibitörleri (1)RI)].

İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.

Serum potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi i eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, sal.isilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Torsades de pointes'i indükle­yebilecek' tıbbi ürünler: :

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükle­yebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır. i

Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatreıriik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıydı artabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilirj İnsülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformijı dikkatle kullanılmalıdır.

Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokafemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (Bkz. Bölüm 4.4.). i

NSAİİ’ler ve Seçici COX-2 înhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi npnsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, VALTENSÎN PLUS’ın tiyazid komponentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, aljıut böbrek yetersizliğini başlatabilir. i

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfınpirazon ve allopurinol) : Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğin­den, ürikozürik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfınpirazon dozunun artırılması gerekebilip. Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşırı hassasiyet reaksiyonlarının insidansım artırabilir. I

Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantadinin advers etki riskini yükseltebilir.

Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle Eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir ve miyelosupresiif etkileri artabilir. i|

Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolinerjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenin ve mide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir. i

;l

İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajı ayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4–6 saat sonra hidrokl urotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir. I

D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.

Betablokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokelerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.

Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasından kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.

Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: l iyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, baj’bitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısından yetersizdir.

İyotlu kontrast madde: Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidrate edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. ;

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim i çalışması yürütülmemi ştir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir. i

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) i

VALTENSÎN PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALTENSÎN PLUS gebj; kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler, gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortaya ç kabilecek potansiyel riskleri konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALTENSÎN PLUS da gebelik sırasında (Bkz. Bölüm 4.3.) kullanılmamalıdır.

Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi – RAAS üzeninde etkili spesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere in utero maruz kalmasının, igelişmekte olan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gçcikme) ve fetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca ietrospektif verilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğuriı defektleri riski ile ilişkilendiril­miştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda sponban düşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Anjiyotensin II

Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterindön itibaren gerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir.

Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir.

AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlarımı!; alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa, VALTENSİN PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır. i

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olaıak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerde görülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.

Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci ye üçüncü

trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfuzyonu tehlikeye sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

(atabilir ve

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyazid, plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle VALTENSİN PLUS'ıri laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir. i

Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dalır bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın ya da hidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VALTENSÎN PLUS'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili he: çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dönmi; bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır­. i

olunması

Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli önerilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıl­dığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana ge|en, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiği bilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar, valsartan/hidro­klorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir. j

Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde advers rdpksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır. Şı

Valsartan/hidro­klorotiyazid ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı:

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Çok seyrek: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Parestezi

Bilinmiyor: Senkop

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Öksürük

Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

il

Çok seyrek: Diyare

Yaygın olmayan; Miyalji.

Çok seyrek: Artralji

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik (alışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyçte, artrit, asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, dişpne, ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhidroz, hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginlisi, burun tıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitj.s media, uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağrı, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüs tıkanıklığı,

ı dönmesi,

uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, baş viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.

Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler: i

Bireysel bileşenlerin birisi ile daha Önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile VALTENSÎN PLUS'ın da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir. i

Valsartan ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı: i

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlıhk/alerjik reaksiyonlar

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Bilinmiyor: Vaskülit

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik Çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, joaş ağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst soludum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar. i

Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı:

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni

Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi

Bilinmiyor: Aplastik anemi

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları – pnömonit ve pulmoner ödem dahil olıiıak üzere solunum güçlüğü

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış :

Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi Ş

Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu

Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortostatik hipertansiyon i

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal

Hepato-bilier hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formlan

Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu

Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Genito-üriner sistem bozuklukları

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilep belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı Solarak şu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmiler ve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları. i

TerapÖtik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincjil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü takdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.

Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infuzyonu uygulanır.

Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştınlamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler (hidrokldrotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)'den meydana getirilen anjiyotensin II)(A’Ej’dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanırj Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, cok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle i doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder. ı

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II] reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipi üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan Valsartamn bu reseptöre olan afinitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20.000 katıdır. j

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I’i anjiyotensin H'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhjbe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez, y alsartanm bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı ç larak (p < 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6'ya karşı % 7.9). ADE inhibitor tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan i hastaların %19.5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların %19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin %68.5’inde öksürük görülmüştür. ( p < 0.05). i

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli: oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez. :

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tjyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösteri İmi şiir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+CF ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada olası! kla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetısyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarını)! atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum liaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, ajagiotensin H'dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antüğonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterip.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kim basıncı azalır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif ötki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2–4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar. :

160/12.5 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve sistolik kim basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monotetapisi ile karşılaştırıl­dığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğer çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıç kan basıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıl­dığında: başlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. farmakokinetik özelliklervalsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kacjar azalır. valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez. i

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlarına 2–4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım %23'tür. i Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/za­man eğrisi altındaki alan (EA A değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı üç kamına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapdtik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda ;(%94–97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Biyo transformasyon: ş

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si rğetabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi jmetaboliti tanımlanmıştır (valsartan'ın EAA’nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon: i

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tı/2 alfa <1 saat ve t1/2 beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83’ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13‘ü) yolukla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanın plaznja klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s’tir (total klerensin yaklaşık %30'u). Valsaıtanm yarı ömrü 6 saattir. i

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek ağ birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyon­larının benzer olduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumun^ nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi ağdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur.

Dağılım: i

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4–8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40–70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransforma­syon: i

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon: i

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılarıma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95'tîen fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır. j

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum: ;

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötık aralıkta dozla orantılıdır. :

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30–70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez, i

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda V Af TENSİN PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştınlamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırıla­bilir. i

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse ikiye katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundajı dolayı, VALTENSÎN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR<30mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği i

Hafif (n 6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farm^kokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda heihangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülme^. Ancak VALTENSÎN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon i

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksçk olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

hem de

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileriçeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetim araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya ^e böbrek

hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazofıli ve afferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 – 400:125 mğ/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde bjelirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 ilia. 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.

yükselme,

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı gömülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özellikle mart şosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, i valsartan monoterapisin­dekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki: terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı herhangi bir önerne sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarında etkileşim kamtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır. îkjı bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir. i

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle test edilmemiştir. :

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, ^insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klipik öncesi güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) isıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ye böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde reniıl tübüler hiperplazi ve bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gın) mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 3⁰ mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstağlomerular hücrelerde hipertrofı gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde ohjaak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartânın farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki enjbriyofotal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozljırında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve j laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları biraz azalmış sağkalım oram ve hafjif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 102)

Kroskarmelloz sodyum

Polivinilpirolidon (povidon)

Talk

Magnezyum stearat

Kolloidal silikondioksit (Aerosil 200)

Opadryll 85G25455 Kırmızı

Polivİnil Alkol

– Talk

Makrogol 3350

Titanyum dioksit

Kırmızı demir oksit

Sunset sarısı (Alüminyum lake)

Lesitin

6.2. geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC- Alüminyum blister

28 film tablet içeren blister ambalaj.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Actavis İlaçları A.Ş.

Gültepe Mah. Polat îş Merkezi 34394 Levent/Şişli – İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat yenileme tarihi: