UROFLOW 1 MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

UROFLOW 1 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Tolterodin hidrojen tartarat 1 mg (0,68 mg tolterodine eşdeğer)

Sodyum nişasta glikolat (Tip A) 3,5 mg

Sodyum stearil fumarat 1,5 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Sarı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Acil idrara çıkma dürtüsü, sık idrara çıkma ve/veya idrar kaçırma gibi semptomlar ile kendini gösteren aşırı aktif mesane sendromunun semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklierişkinler (yaşlılar da dahil)

Tavsiye edilen doz günde 2 defa 2 mg’dır. Toplam günlük doz 4 mg’dır. Ciddi yan etkilerin ortaya çıkması durumunda bu doz günde 2 defa 1 mg’a düşürülerek verilebilir. Tedavinin etkisi 2–3 ay sonra yeniden değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 5.1).

Ağızdan alınır.

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR <30ml/dk.) ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen günlük toplam doz 2 mg’dır (günde 2 defa 1 mg UROFLOW tablet) (Bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu nedenle UROFLOW çocuklar için tavsiye edilmemektedir.

Erişkin dozu ile aynıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

UROFLOW aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında UROFLOW kullanımından kaçınılmalıdır.

UROFLOW aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

Tolterodin hemen salımlı tabletlerin QT aralığı üzerine etkisi ile ilgili yapılan bir çalışmada, günde 8 mg’ın (tedavi dozunun iki katı – supraterapötik doz) günde 4 mg’a (terapötik doz) göre QT aralığı üzerine etkisi daha fazladır ve bu etki CYP2D6 metabolizması düşük olanlarda yüksek olanlara göre daha belirgindir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu bulguların klinik olarak anlamlılığı belirgin değildir ve bireysel hasta risk faktörlerine ve mevcut duyarlılığa bağlıdır. Uzamış QT sendromu için risk faktörü olan hastalarda UROFLOW dikkatli kullanılmalıdır:

Bu, özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri alındığında da geçerlidir (Bkz. Bölüm 5.1). UROFLOW’un güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Aşırı aktif mesane sendromu için uygulanan bütün diğer tedavilerde olduğu gibi, tedavi başlatılmadan önce acil idrara çıkma dürtüsünün ve sıklığının organik nedenleri araştırılmalıdır.

Yardımcı maddeler:

Sodyum: Bu tıbbi ürün her dozunda 1mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Makrolid antibiyotikleri (örneğin; eritromisin, klaritromisin), antifungal ajanlar (örneğin; ketokonazol ve itrakonazol) ve antiproteazlar gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sistemik uygulaması sırasında kombine kullanım, zayıf CYP2D6 metabolizatörle­rinde tolterodin serum konsantrasyon­larının artmasına ve buna bağlı doz aşımı riskine neden olabileceğinden önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

Antimuskarinik özelliklere sahip ilaçlar ile birlikte kullanıldığında terapötik etkililik ve yan etkiler daha belirginleşebilir. Buna karşılık, muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri ile birlikte uygulandığında tolterodinin terapötik etkisi azalabilir.

UROFLOW, metoklopramid ve sisaprid gibi prokinetik ajanların etkisini azaltabilir.

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin ile kombine kullanım, tolterodin ile CYP2D6’ya bağımlı metaboliti 5-hidroksimetil tolterodin, eşdeğer etkinliğe sahip olduklarından, klinik olarak anlamlı bir etkileşmeye neden olmaz.

Klinik çalışmalar, varfarin veya kombine oral kontraseptifler (etinil östradiol/levo­norgestrel) ile herhangi bir etkileşimin olmadığını göstermiştir.

Klinik çalışmalar tolterodinin CYP2D6, 2C19, 3A4 ya da 1A2’nin metabolik inhibitörü olmadığını göstermiştir. Bu sebeple, bu izoenzimler ile metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerinde, tolterodin ile birlikte verildiğinde artış beklenmez.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Tolterodinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlarda tolterodin kullanımına ilişkin yeterli sayıda veri yoktur.

İnsanlarda risk potansiyeli bilinmemektedir.

Bu nedenle gebelik sırasında tolterodin kullanımı önerilmez.

İnsanlarda anne sütüne geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Emzirme döneminde UROFLOW kullanımından kaçınılmalıdır.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3) İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

UROFLOW, uyum (akomodasyon) bozukluğuna neden olabileceğinden ve reaksiyon süresini etkileyebileceğin­den, araba ve makine kullanma yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

UROFLOW farmakolojik etkileri nedeniyle ağız kuruluğu, dispepsi ve gözde kuruluk gibi hafif ila orta derecede antimuskarinik etkilere neden olabilir.

Aşağıda, klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyim sırasında tolterodin ile elde edilen veriler yer almaktadır. En yaygın olarak bildirilen yan etki olan ağız kuruluğu tolterodin ile tedavi edilen hastaların %35’inde ve plasebo ile tedavi edilenlerin %10’unda görülmüştür. Tolterodin ile tedavi edilen hastaların %10.1’inde ve plasebo ile tedavi edilenlerin %7.4’ünde görülen baş ağrısı da çok yaygın olarak bildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Yaygın: Bronşit

Yaygın olmayan: Başka bir şekilde açıklanamayan aşırı duyarlılık (alerjik reaksiyon) Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Yaygın olmayan: Sinirlilik

Bilinmiyor: Konfüzyon, halüsinasyon, oryantasyon bozukluğu

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemlik, uyku hali, parestezi

Yaygın olmayan: Hafıza bozuklukları

Yaygın: Gözde kuruluk, görme bozukluğu (anormal akomodasyon)

Yaygın: Vertigo

Yaygın: Palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Taşikardi, kalp yetmezliği, aritmi

Bilinmiyor: Deride kızarıklık

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Dispepsi, konstipasyon, abdominal ağrı, gaz, kusma, diyare

Yaygın olmayan: Gastroözofajiyal reflü

Yaygın: Kuru cilt

Bilinmiyor: Anjiyoödem

Yaygın: Dizüri, üriner retansiyon

Yaygın: Yorgunluk, göğüs ağrısı, periferik ödem

Yaygın: Kilo artışı

Demans tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri alan hastalarda tolterodin tedavisine başlandıktan sonra demans semptomlarında alevlenme (konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, delüzyon gibi) bildirilmiştir.

Toplam 710 pediyatrik hasta ile 12 haftadan uzun bir süre yürütülen iki randomize, plasebo kontrollü, çift kör faz III çalışmada, üriner bölge enfeksiyonları, diyare ve anormal davranış oranları tolterodin ile tedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek bulunmuştur (idrar yolu enfeksiyonu: tolterodin % 6,8, plasebo % 3,6; diyare: tolterodin % 3,3, plasebo %0,9; anormal davranış: tolterodin % 1,6, plasebo % 0,4) (Bkz Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülere tek doz olarak verilen en yüksek tolterodin L-tartaratın dozu 12,8 mg’dır. En ciddi yan etkiler akomodasyon bozuklukları ve işeme zorluğu olmuştur.

UROFLOW ile doz aşımı durumunda, gastrik lavaj yapılmalı ve aktif kömür verilmelidir. Semptomlar aşağıdaki gibi tedavi edilir:

– Ciddi santral antikolinerjik etkiler (örneğin; halüsinasyonlar, şiddetli eksitasyon): Fizostigmin verilir.

– Konvülsiyon ve belirgin eksitasyon: Benzodiazepinler uygulanır.

– Solunum yetmezliği: Suni solunum uygulanır.

– Taşikardi: Beta-blokörlerle tedavi edilir.

– İdrar retansiyonu: Üriner kateterizasyon ile tedavi edilir.

– Midriyazis: Pilokarpin göz damlası damlatılır ve/veya hasta karanlık bir odaya alınır.

Dört günden daha uzun süre 8 mg hemen salımlı tolterodin kullanıldığında QT aralığında uzama görülmüştür. UROFLOW doz aşımında, QT uzamasının tedavisi için standart destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodikler

ATC Kodu: G04B D07

Tolterodin; kompetitif ve spesifik bir muskarinik reseptör antagonisti olup, in vivo olarak tükürük bezinden çok mesaneye seçicilik göstermektedir. Tolterodin metabolitlerinden bir tanesi (5-hidroksimetil türevi) tolterodine benzer farmakolojik profile sahiptir. Bu metabolit, hızlı metabolizatörlerde terapötik etkiye önemli derecede katkıda bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

Tedavinin etkisi 4 haftada beklenebilir.

Plaseboya göre istatiksel olarak anlamlılık: * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001

Başlangıçta ürodinamik değerlendirmeleri yapılan hastalarda tolterodinin etkileri değerlendirilmiş ve ürodinamik sonuçlara göre hastalar ürodinami pozitif (motor urgency) veya ürodinami negatif (duyusal urgency) gruba ayrılmıştır. Her grupta, hastalar tolterodin veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmada, tolterodinin duysal acil idrara çıkma dürtüsü olan hastalarda plasebodan üstün etkileri olduğuna dair bir kanıt bulunmamıştır.

Tolterodinin QT aralığı üzerine klinik etkileri, yaşlı ve önceden kardiyovasküler hastalığı bulunan hastaları da içeren 600’ü aşkın tedavi edilen hastadan alınan EKG ile çalışılmıştır. QT değişiklikleri plasebo ve tedavi edilen gruplar arasında belirgin farklılık göstermemiştir.

Tolterodinin QT-uzaması üzerindeki etkisi, 18–55 yaşlarında 48 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde araştırılmıştır. Gönüllülere günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodin çabuk salımlı formülasyonları verilmiştir. Tolterodin doruk plazma konsantrasyon­larında (1 saat) elde edilen sonuçlar (Friderica düzeltmeli), günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodin dozlarıyla QTc aralığında sırasıyla 5,0 ve 11,8 milisaniye artış göstermiştir. İnternal kontrol olarak kullanılan moksifloksasinde (400 mg) bu artış 19,3 milisaniye olmuştur. Farmakokinetik/far­makodinamik bir model, günde iki kez 2 mg tolterodin alan yavaş metabolizatörlerde (CYP2D6’den yoksun) QTc aralığı artışının, günde iki kez 4 mg alan hızlı metabolizörlerle karşılaştırılabilir olduğunu öngörmektedir. Tolterodinin her iki dozunda da, metabolik profillerinden bağımsız olarak gönüllülerin hiçbirinde mutlak QTcF 500 milisaniye aşılmamış veya taban seviyede 60 milisaniye değişimi olmamıştır ki bunlar her iki veri için de önemli eşik değerleri kabul edilmektedir. Günde iki kez 4 mg ile elde edilen doruk maruziyet seviyesi (C maks), tolterodin SR kapsülleriyle elde edilen en yüksek terapötik dozun üç katıdır.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik popülasyonda etkililik gösterilmemiştir. Sık idrara çıkma ve idrar kaçırma yakınması olan 5–10 yaşlarındaki toplam 710 pediyatrik hasta (486 tolterodin uzun etkili kapsül, 224 plasebo), iki faz 3 randomize, plasebo kontrollü, çift kör, 12 haftalık çalışmada incelenmiştir. İki çalışmada da haftalık toplam inkontinans epizodu sayısının başlangıç değerlerinden değişimi açısından iki grup arasında önemli herhangi bir fark görülmemiştir.

5.2. farmakokinetik özellikler

Emilim:

Tolterodin hızla absorbe olur. Tolterodin ve 5– hidroksimetil metaboliti doz alımından 1–3 saat sonra maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşır. Tolterodin tabletlerin yarılanma ömrü güçlü metabolizatörlerde 2–3 saat ve zayıf metabolizatörlerde (CYP2D6 yoksunu) yaklaşık 10 saattir. Karalı durum konsantrasyonlarına tabletlerin uygulanmasından sonraki 2 gün içinde erişilir.

Gıdalar, yüksek metabolizması olanlarda toplam serbest tolterodin ve aktif 5-hidroksimetil metaboliti miktarını değiştirmez, ancak gıdayla birlikte alındığında tolterodin düzeyleri yükselir. Aynı şekilde, düşük metabolizması olanlarda da klinik açıdan anlamlı değişiklikler beklenmez.

Tolterodin, oral uygulama sonrasında karaciğerde CYP2D6’nın katalize ettiği ilk-geçiş metabolizmasına uğrar ve farmakolojik olarak eşdeğer etkinliğe sahip majör metaboliti olan 5-hidroksimetil türevi oluşur.

Tolterodinin mutlak biyoyararlanımı, hastaların büyük bir çoğunluğunu oluşturan güçlü metabolizatörlerde %17, CYP2D6’nın bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde ise %65’tir.

Dağılım:

Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti primer olarak orosomukoide bağlanır. Bağlanmayan kısım, ana bileşik ve 5-hidroksimetil türevi için sırasıyla %3,7 ve %36’dır. Tolterodinin dağılım hacmi 113 litredir.

Biyotransforma­syon:

Tolterodin oral uygulama sonrasında karaciğer tarafından yoğun metabolizasyona uğratılır. Primer metabolizma yolu, polimorfik CYP2D6 enzimi üzerinden gerçekleşir ve 5-hidroksimetil metabolitinin oluşumuyla sonuçlanır. İleri metabolizma yolları sonucunda 5-karboksilik asit ve N-dealkile 5-karboksilik asit metabolitleri açığa çıkar. İdrarda saptanan metabolitler içinde bu metabolitlerin oranları sırasıyla %51 ve % 29’dur. Toplumun yaklaşık % 7 oranındaki küçük bir bölümünde CYP2D6 etkinliği bulunmaz. Bu bireylerde (zayıf metabolizatörler) belirlenen metabolizma yolu, CYP3A4 aracılığıyla dealkilasyondur, oluşan metabolit N-dealkile tolterodine olup klinik etkinliğe katılmaz. Toplumun geriye kalan bölümü, güçlü metabolizatörler olarak adlandırılır. Güçlü metabolizatörlerde tolterodinin sistemik klerensi yaklaşık 30 L/saat’tir. Zayıf metabolizatörler­deki düşük klerens, anlamlı düzeyde (yaklaşık 7 kat) yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına neden olur ve 5-hidroksimetil metaboliti konsantrasyonları ihmal edilebilir düzeyde bulunur.

5-hidroksimetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve tolterodinle eşdeğer etkinliğe sahiptir. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin proteinlere bağlanmadaki farkları nedeniyle, zayıf metabolizatörlerde, serbest tolterodinin EAA (Eğri Altı Alanı) değeri, aynı dozajın uygulandığı CYP2D6 aktivitesi bulunan hastalardaki serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin kombine EAA değerine benzer bulunur. Güvenilirlik, tolerabilite ve klinik cevap, fenotipten bağımsız olarak benzer bulunmuştur.

Eliminasyon:

[14C]-tolterodin uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %77’si idrar, %17’si feçes yoluyla atılır. Verilen dozun %1’den azı değişmemiş olarak, %4’ü ise 5-hidroksimetil metaboliti şeklinde atılmaktadır. Karboksillenmiş metabolit ve buna karşılık gelen dealkillenmiş metabolit, idrarla atılan miktarın sırasıyla %51 ve %29’unu oluşturur.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu olan hastalarda, serbest tolterodin ve 5 hidroksimetil metabolitinin konsantrasyonları yaklaşık 2 kat yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (inülin klerensi GFR < 30 ml/dk), serbest tolterodin ve 5 hidroksimetil metabolitinin ortalama konsantrasyonları iki kat artar. Bu hastalarda diğer metabolitlerin plazma düzeyleri de belirgin derecede (12 kata kadar) artmıştır. Bu metabolitlerin artmış konsantrasyon­larının klinik anlamı bilinmemektedir. Hafif ila orta derecede böbrek bozukluğunda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik hastalar :

Her mg doz başına etkene maruziyet erişkin ve adolesanlarda benzerdir. Ortalama mg doz başına maruziyet, 5– 10 yaş aralığındaki çocuklarda yetişkinlere göre yaklaşık iki kattır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında, ilacın farmakolojik etkisi haricinde klinik açıdan önemli sayılabilecek hiç bir etkiye rastlanmamıştır.

Reprodüktif çalışmalar fare ve tavşanlar üzerinde yapılmıştır.

Farelerde fertilite veya üreme fonksiyonu üzerine etkiler görülmemiştir. İnsanlar için tavsiye edilen en yüksek dozun 7–20 katı daha yüksek dozlarda, Cmaks veya EAA, embriyo ölümü ve malformasyon gözlenmiştir.

Tavşanlarda malformatif etkiler gözlenmemiştir. Ancak çalışmalarda insanların tedavisinde beklenenden 20 veya 3 kat daha yüksek plazma maruziyeti (Cmaks veya EAA) söz konusudur.

Tolterodin ve aktif insan metabolitleri, köpek purkinje liflerinde (terapötik düzeylerin 14–75 katında) aksiyon potansiyeli süresini uzatır (%90 repolarizasyon) ve klonlanmış insan eter go-go ilişkili gen (hERG) kanallarında (terapötik düzeylerin 0,5–26,1 katında) K+ akımını bloke eder. Köpeklerde, tolterodin ve insan metabolitleri (terapötik düzeylerin 3,1 –61,0 katında) QT aralığında uzama gözlenmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Kolloidal anhidrus silika

Sodyum stearil fumarat

Hipromelloz 2910/5

Makrogol 6000

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Talk

6.2. geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler saydam PVC/PVDC/Alüminyum blister ambalaj içerisine 28 ve 56 film kaplı tablet

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sanofi İlaç San.ve Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No:193/14

Şişli-İstanbul

Tel: (0212) 339 10 00

Faks: (0212) 339 11 99

8. ruhsat numarasi(lari)

227/24

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ /ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi:06.12.2010

Ruhsat yenileme tarihi: