ULVEST 250 MG/5 ML ENJEKSIYONLUK ÇöZELTI İçEREN KULLANıMA HAZıR ENJEKTöR - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ULVEST 250mg/5mL Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir kullanıma hazır enjektör 5 mL çözeltide etkin madde olarak 250 mg fulvestrant içerir.

Etanol %96 500 mg

Benzil alkol 500 mg

Benzil benzoat 750 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

Berrak, renksiz ila san renkte, viskoz çözelti

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

ULVEST, Hormon-reseptörü pozitif, HER2-negatif olan;

4.2. pozoloji ve uygulama şeklierişkin yaştaki kadınlar (yaşlılar dahil): önerilen doz ayda bir kez iki 5 ml’lik enjeksiyon olarak, her iki kalçaya intramüskülar enjeksiyonla uygulanan toplam 500 mg ve bir defaya mahsus olarak ilk dozdan iki hafta sonra verilen ilave bir 500 mg dozdur.

ULVEST bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanılacak olduğunda lütfen ilgili CDK 4/6 inhibitörüne ait Kısa Ürün Bilgisi'ne de başvurun.

Pre/perimenopozal kadınlar ULVEST + CDK 4/6 inhibitörü kombinasyonu ile tedaviye başlamadan önce ve söz konusu tedavi boyunca yerel klinik uygulamaya uygun şekilde LHRH agonistleriyle tedavi edilmelidir.

ULVEST, her bir kalçaya (gluteal bölgeye) bir enjeksiyon olmak üzere ardışık iki 5 mİ enjeksiyon şeklinde intramusküler olarak yavaşça (1–2 dk/enjeksiyon) uygulanır.

Dorsogluteal bölgeye ULVEST enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır.

Detaylı kullanma talimatı için (Bkz. Bölüm 6.6).

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi > 30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) olan hastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendiril­memiştir, bu nedenle bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Ancak fulvestrant maruziyeti artabileceğinden, ULVEST bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendiril­memiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

0–18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda etkililik ve güvenlilik değerlendiril­memiştir. Mevcut veriler Bölüm 5.1 ve 5.2’de verilmekte olup, pozoloji bölümünde herhangi bir öneri yapılamamaktadır.

Bu yaş grubu hastalarda normal erişkin doz tavsiyelerine uyulur.

4.3. kontrendikasyonlar

ULVEST, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ULVEST hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).

ULVEST ileri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi dakikada 30 mL’den düşük) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İntramüsküler uygulama yolu nedeniyle ULVEST, kanama diyatezi veya trombositopenisi olan ya da antikoagülan tedavisi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Meme kanseri ilerlemiş kadınlarda tromboembolik vakalar yaygın olarak gözlenmekte olup, bu vakalar ULVEST ile yapılan klinik çalışmalarda da gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum risk taşıyan hastalara ULVEST’i reçete ederken göz önünde bulundurulmalıdır.

Siyatik ağrısı, nöralji, nöropatik ağn ve periferik nöropati dahil enjeksiyon bölgesi ile ilgili olaylar ULVEST enjeksiyonu ile bildirilmiştir. Dorsogluteal bölgeye ULVEST enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Fulvestrantın kemikler üzerine etkileri hakkında uzun süreli veri mevcut değildir.

Fulvestrantın etki mekanizması nedeniyle potansiyel bir osteoporoz riski söz konusudur.

ULVEST’in (monoterapi olarak veya bir CDK 4/6 inhibitörüyle (palbosiklib) kombinasyon halinde) etkililiği ve güvenliliği kritik viseral hastalığa sahip kişilerde araştırılmamıştır.

ULVEST, CDK 4/6 inhibitöıü (palbosiklib) ile kombine edilecek olduğunda lütfen ilgili CDK 4/6 inhibitörüne ait Kısa Ürün Bilgisine de başvurun.

Östradiol antikor analizleriyle etkileşim

Fulvestrant ve östradiolün yapısal benzerliği nedeniyle fulvestrant, antikor esaslı bazlı östradiol analizleriyle etkileşebilir ve östradiol düzeylerinde hatalı yüksekliğe sebep olabilir.

Pediatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğin bu yaş grubunda değerlendirilmemiş olması nedeniyle ULVEST’in 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

ULVEST’te hacmin %10’u kadar etanol (alkol) vardır (örneğin, her enjektörde 500 mg’a kadar, her enjeksiyonda 10 mL biraya eşdeğer, her enjeksiyonda 4 mL şaraba eşdeğer gibi). Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

ULVEST, her enjeksiyonda 1 ml’sinde 100 mg’a eşdeğer 500 mg benzil alkol (90 mg/kg/gün’den daha az) içermektedir. Benzil alkol, alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fulvestrantın midazolamla (CYP3A4 substratı) birlikte kullanıldığı klinik bir etkileşim çalışmasında fulvestrantın CYP3A4’ü inhibe etmediği gösterilmiştir. Rifampisin (CYP3A4 indükleyicisi) ve ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü) ile yapılan klinik etkileşim çalışmalarında fulvestrant klerensinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik gösterilmemiştir. Bu nedenle fulvestrant ile CYP3A4 inhibitörlerini veya indükleyicilerini eşzamanlı kullanan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ULVEST’in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ULVEST ile tedavi görürken ve aldığı son dozdan sonraki 2 yıl süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

ULVEST gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Fulvestrantın sıçan ve tavşanda tek doz intramüsküler uygulama sonrasında plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar fetal anomali ve ölüm (Bkz. Bölüm 5.3) insidansında artış da dahil olmak üzere, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Hasta, ULVEST kullanırken gebelik oluşması durumunda, fetüs üzerindeki potansiyel zarar ve potansiyel düşük riski hakkında bilgilendiril­melidir.

ULVEST ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir. Fulvestrantın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fulvestrant emzirme dönemindeki sıçanlarda sütle atılmıştır. Emzirilen bebeklerde fulvestranttan kaynaklanabilecek ciddi istenmeyen reaksiyon potansiyeli dikkate alındığında ULVEST emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

ULVEST’in insanlarda fertilite üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ULVEST’in, hastaların araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya etki ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, ULVEST tedavisi sırasında yaygın olarak asteni bildirildiğinden, araç veya makine kullanırken bu istenmeyen reaksiyonun görüldüğü hastalara dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Monoterapi

Bu bölüm klinik çalışmalar, pazarlama sonrası çalışmalar veya spontan raporlardan alman tüm istenmeyen reaksiyonlara dayalı bilgiler sunmaktadır. Fulvestrant monoterapisi toplu veri setinde, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, asteni, bulantı ve hepatik enzimler (ALT, AST, ALP) artış en sık bildirilen istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonlarına (AİR’ler) ilişkin aşağıdaki sıklık kategorileri ULVEST 500 mg ile ULVEST 250 mg’nin karşılaştırıldığı çalışmaların [CONFIRM (Çalışma D6997C00002), FINDER 1 (Çalışma D6997C00004), FINDER 2 (Çalışma D6997C00006) veNEWEST (Çalışma D6997C00003) çalışmaları] toplu güvenlilik analizlerindeki ULVEST 500 mg tedavi grubu veya tek başına ULVEST 500 mg ile anastrozol 1 mg’nin karşılaştınlığı FALCON (Çalışma D699BC00001) çalışmasına dayanarak hesaplanmıştır. Sıklıklar birleştirilmiş güvenlilik analizi ile FALCON arasında farklılık sergilediği takdirde en yüksek sıklık sunulmaktadır. Aşağıda yer alan sıklıklar, araştırmacının nedenselliğe ilişkin değerlendirmesinden bağımsız şekilde, bildirilmiş olan tüm advers ilaç reaksiyonlarını temel almıştır.

Toplu veri setinde (yukarıda bahsi geçen çalışmalar + FALCON dahil) fulvestrant 500 mg tedavisinin medyan süresi 6,5 ay olarak hesaplanmıştır.

Aşağıda listelenen istenmeyen ilaç reaksiyonları sıklıklarına ve Sistem Organ Sınıfına (SOS) göre sınıflandırılmıştır.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

ULVEST Monoterapisi Uygulanan Hastalarda Bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Yaygın: Trombosit sayısında azahnae

Çok yaygın: Aşın duyarlılık reaksiyonlane

Yaygın olmayan: Anaflaktik reaksiyonlar

Yaygın: Anoreksia

Yaygın: Baş ağrısı

Çok yaygın: Sıcak basmasıe

Yaygın: Venöz tromboembolizma

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Kusma, diyare

Çok yaygın: Yüksek karaciğer enzimleri (ALT, AST, ALP)a

Yaygın: Bilirubin seviyelerinde artışa

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliğic’f, hepatitf, gamma-GT’de yükselme f

Çok yaygın: Deri döküntüsüe

Çok yaygın: Eklem ve musküloskeletal ağnd

Yaygın: Sırt ağnsıa

Yaygın: Vajinal hemorajie

Yaygın olmayan: Vajinal moniliyazisf, lökoref

Çok yaygın: Astenia, enjeksiyon bölgesi reaksiyonlanb

Yaygın: Periferik nöropatie, siyatik e

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde hemorajif, enjeksiyon bölgesinde hematomfnöraljic’f

a Altta yatan hastalıktan dolayı ULVEST’in kesin katkısının ölçülemediği durumlardaki istenmeyen ilaç reaksiyonlarını içerir.

b Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, enjeksiyon bölgesinde siyatik ağrısı, nöralji, periferik nöropati, hemoraji, hematomu, kapsamaz.

c Bu durum majör klinik çalışmalarda gözlenmemiştir (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Sıklık, tahmini nokta için %95 güven aralığının üst limiti kullanılarak hesaplanmıştır. Bu 3/ 560 olarak ( 560 majör klinik çalışmalardaki hasta sayısıdır) hesaplanmaktadır ve “yaygın olmayan” sıklık derecesine denk gelmektedir.

d Artraljiyi ve daha düşük sıklıkta olmak üzere, musküloskeletal ağrı, miyalji ve ekstremite ağrısını içermektedir.

e Sıklık kategorisi birleştirilmiş güvenlilik veri seti ile FALCON arasında farklılık göstermektedir.

f AİR, FALCON’da gözlenmemiştir.

Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı

Aşağıda yer alan tanımlamalar Faz 3 FALCON Çalışması’nda sırasıyla en az bir (1) doz fulvestrant almış olan 228 hastayı ve en az bir (1) doz anastrozol almış olan 232 hastayı içeren güvenlilik analizi setine dayanmaktadır.

Eklem ağrısı ve musküloskeletal ağrı

FALCON Çalışması’nda eklem ağrısına ve musküloskeletal ağrıya ilişkin bir advers reaksiyon bildiren hastaların sayısı fulvestrant ve anastrozol kollarında sırasıyla 65 (%31,2) ve 48’di (%24,1). ULVEST kolundaki 65 hastanın %40’ı (26/65) tedavinin ilk ayı içinde, %66,2’si ise (43/65) tedavinin ilk 3 ayı içinde eklem ağnsı ve musküloskeletal ağrı bildirmiştir. Hastaların hiçbiri CTCAE Derece >3 veya dozun azaltılmasını, duraklatılmasın! gerektiren olay bildirmemiştir veya bu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır.

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

Palbosiklible kombinasyon halinde kullanılan fUlvestrantın genel güvenlilik profili, randomize PAL0MA3 çalışmasındaki HR-pozitif, HER2-negatif ilerlemiş veya metastatik meme kanserli 517 hastadan elde edilmiş olan verileri temel almaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda tüm derecelerden bildirilen en yaygın (>%20) advers reaksiyonlar nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, bitkinlik, bulantı, anemi, stomatit, diyare, trombositopeni ve kusma olmuştur. En yaygın (>%2) Derece >3 advers reaksiyonlar nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, anemi, AST artışı, trombositopeni ve bitkinlik olmuştur.

Tablo l’de PALOMA3’te bildirilmiş olan advers reaksiyonlar verilmektedir.

Fulvestranta maruziyetin medyan süresi fulvestrant + palbosiklib kolunda 11,2 ay, fulvestrant + plasebo kolunda ise 4,8 ay olarak belirlenmiştir. Fulvestrant + palbosiklib kolunda palbosiklibe maruziyetin medyan süresi 10,8 ay olarak belirlenmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; N/n=hasta sayısı; UD: Uygulanabilir Değil a Tercih Edilen Terimler (PT’ler) MedDRA 17.1’e göre listelenmiştir.

b Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sistem Organ Sınıfının bir parçası olan tüm PT’leri içermektedir.

c Nötropeni şu PT’leri içermektedir: Nötropeni, Nötrofil sayısında azalma.

d Lökopeni şu PT’leri içermektedir: Lökopeni, Akyuvar sayısında azalma.

e Anemi şu PT’leri içermektedir: Anemi, Hemoglobinde azalma. Hematokritte azalma.

f Trombositopeni şu PT’leri içermektedir: Trombositopeni, Trombosit sayısında azalma.

g Stomatit şu PT’leri içermektedir: Aftöz stomatit, Şilit, Glossit, Glosodini, Ağız ülserasyonu, Mukoza iltihabı, Oral ağn, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit.

h Döküntü şu PT’leri içermektedir: Döküntü, Döküntü makülo-papüler, Döküntü prüritik, Döküntü eritematöz, Döküntü papüler, Dermatit, Dermatit akneiform, Toksik deri erüpsiyonu.

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Nötropeni

PAL0MA3 Çalışması'nda palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastaların 290’ında (%84,1) herhangi bir derecede nötropeni bildirilirken 200 hastada (%58,0) 3. Derece nötropeni, 40 hastada (%11,6) ise 4. Derece nötropeni bildirilmiştir. Fulvestrant + plasebo kolunda (n=172), herhangi bir derecede nötropeni 6 (%3,5) hastada bildirilmiştir. Fulvestrant + plasebo kolunda 3. ve 4. Derece nötropeni bildirimi yapılmamıştır.

Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda herhangi bir derecede nötropeninin görüldüğü ilk episoda kadar geçen medyan sürenin 15 gün (aralık: 13–512 gün), Derece >3 nötropeninin medyan süresinin ise 16 gün olduğu belirlenmiştir. Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastaların 3’ünde (%0,9) febril nötropeni bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. ( ; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda ULVEST ile izole doz aşımı bildirimleri mevcuttur. Doz aşımı meydana geldiği takdirde semptomatik destekleyici tedavi önerilir. Hayvan çalışmaları, yüksek dozda fulvestrant ile belirgin olan antiöstrojenik aktiviteye doğrudan veya dolaylı olarak ilişkili başka etkilerin olmadığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

5.

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, endokrin tedavi, hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar, anti-östrojenler

ATC kodu: L02BA03

Etki mekanizması:

Fulvestrant, östradiol ile benzer bir afiniteye sahip kompetitif bir östrojen reseptör (ÖR) antagonistidir. Fulvestrant, östrojenlerin tropik etkisini, kendisi kısmi agonist (östrojen-benzeri) aktivite göstermeksizin bloke eder. Etki mekanizması östrojen reseptör proteininin down-regülasyonuna yol açmak şeklindedir.

Primer meme kanserli postmenopozal kadınlarda yapılan klinik çalışmalar, fulvestrantın ÖR -pozitif tümörlerde plaseboya kıyasla ÖR proteinini anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir. Ayrıca, intrinsik östrojen agonist ile etkilerinin olmamasından kaynaklanan progesteron reseptörü ekspresyonunda anlamlı bir azalma olmuştur. Ayrıca postmenapozal neoadjuvan tedavide tümörlerde fulvestrant 500 mg’ın ÖR proteinini ve proliferasyon belirleyici Ki67’yi 250 mg’dan çok daha iyi derecede azalttığını göstermiştir.

İlerlemiş meme kanseri üzerindeki klinik güvenlilik ve etkililik:

Monoterapi

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardından ilerlediği toplam 736 postmenapozal kadın üzerinde yapılan bir Faz 3 klinik çalışması tamamlanmıştır. Çalışma, hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi (AE altgrup) ile ilerlemiş 423 hasta ve hastalığı nüksetmiş veya aromataz inhibitör terapi ile (Al altgrup) ilerlemiş 313 hasta ile yapılmıştır. Bu çalışmada fulvestrant 500mg(n=362) ile fulvestrant 250 mg(n=374)’ın etkililik ve güvenliliği karşılaştınlmıştır. Primer sonlanım noktası progresyonsuz sağ kalım, ikincil etki noktalan objektif yanıt oranı (OYO) dahil, klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalımdır (GS). Etki sonuçlan için CONFIRM Çalışması tablo 2’de özetlenmiştir.

Tablo 2: CONFIRM Çalışması sonuçlan

Fulvestrant hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi ile ilerlemiş hastalarda endikedir. AI alt grup sonuçlarının etkisi bulunmamaktadır.

GS son sağkalım analizlerinde %75 olgunlukta sunulmuştur.

% 50 olgunluktaki ilk genel sağkalım analizi ile %75 olgunluktaki güncellenmiş sağkalım arasındaki multiplisite için ayarlama yapılmamış nominal p-değeri

OYO başlangıçta uygun olan hastaya göre hesaplanmıştır­.(başlangıçta ölçülebilir düzeyde olan Fulvestrant 500 mg için 240, Fulvestrant 250 mg için 261 hasta)

e Tam yanıt, kısmi yanıt ve 24 hafta veya daha uzun süre stabil hastalık için en iyi objektif yanıt veren hastalar. PS: Progresyonsuz sağkalım, OY: Objektif yanıt, KY: Klinik yarar, GA: Güven aralığı; AE : anti-östrogen ; AI : aromataz inhibitörü; GS : Genel sağkalım; OYO :Objektif yanıt orany ; KYO : Klinik yarar oram, K-M: Kaplan-Meier.

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ER-pozitif ve/veya PgR-pozitif meme kanserli, daha önce herhangi bir hormonal tedavisi görmemiş olan postmenopozal kadınlarda Fulvestrant 500 mg’nin anastrozol 1 mg ile karşılaştırıldığı Faz 3, randomize, çift kör, çift plasebolu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştiril­miştir. Toplam 462 hasta fulvestrant 500 mg veya anastrozol 1 mg almak üzere ardışık şekilde 1/1 oranında randomize edilmiştir.

Randomizasyon, hastalık durumuna (lokal olarak ilerlemiş veya metastatik), ilerlemiş hastalık için daha önce uygulanan kemoterapiye ve ölçülebilir hastalığa göre basamaklandınlmıştır.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanma noktası araştırmacı tarafından RECIST 1.1’e (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) göre değerlendirilen progresyonsuz sağkalımdır (PS). Kilit ikincil etkililik sonlanma noktalan genel sağkalım (GS) ve objektif yanıt oranını (OYO) içermiştir.

Bu çalışmaya kaydedilen hastaların medyan yanıtının 63 olduğu belirlenmiştir (aralık 36 – 90). Hastaların çoğunda (%87,0) başlangıçta metastatik hastalık gözlenmiştir. Hastaların yüzde elli beşinin (%55,0) başlangıçta viseral metastaz sergilediği görülmüştür. Hastaların toplam %17,1’i ilerlemiş hastalık için daha önce kemoterapi görmüştür; hastaların %84,2’ sinin ölçülebilir hastalığa sahip olduğu belirlenmiştir.

Önceden belirlenmiş hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı sonuçlar gözlenmiştir. Hastalığı viseral olmayan metastazlarla sınırlı hastalardan oluşan alt grupta (n = 208) anastrozol koluna kıyasla fulvestrant kolunun HR değerinin 0,592 (%95 GA: 0,419, 0,837) olduğu belirlenmiştir. Viseral metastazların görüldüğü hastalardan oluşan alt grupta (n = 254) anastrozol koluna kıyasla fulvestrant kolunun HR değerinin 0,993 (%95 GA: 0,740, 1,331) olduğu belirlenmiştir. FALCON Çalışması’nın etkililik sonuçları Tablo 3 ve Şekil 1’de yer almaktadır.

Tablo 3: Birincil etkililik sonlanma noktasına (PS) ve kilit ikincil etkililik sonlanma noktalarına (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) ilişkin bulguların özeti — FALCON Çalışması _____________­________________________­_____

(%31 olgunluk)-nihai olmayan OS analizi

ölçülebilir hastalığa sahip hastalar için

Şekil 1: Kaplan-Meier Progresyonsuz Sağkalım Grafiği (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) – FALCON Çalışması

12 İS 11 21 24 27 30 33 34 3S>

Randomizasyondan sonra geçen süre (ay)

Tedavi

Risk altındaki hastaların sayısı

FUL500 230 187 171

ANASI 232 194 162

Fulvestrant 500 mg (N = 230)

– Anastrozol 1 mg (N =232)

o, E

D

o. o-

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan endokrin tedavi sırasında veya somasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardından ilerlediği toplam 851 postmenopozal kadın üzerinde yapılan iki Faz 3 klinik çalışması tamamlanmıştır.

Çalışma popülasyonunun yüzde yetmiş yedisi (%77)’si östrojen reseptörü pozitif meme kanseridir. Bu çalışmalarda ayda bir uygulanan 250 mg fulvestrantın güvenlilik ve etkililiği, günlük 1 mg uygulanan anastrozol (aromataz inhibitörü) ile karşılaştınlmıştır.

Genel olarak ayda bir 250 mg dozda uygulanan fulvestrant, hastalık ilerleyinceye kadar geçen süre, objektif yanıt ve ölüme kadar geçen süre açısından en az anastrozol kadar etkili olmuştur. İki tedavi grubu arasında bu sonlanım noktalarının herhangi biri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılıkk tespit edilmemiştir. Primer sonlanım noktası hastalığın ilerlemesine kadar geçen süredir. Her iki çalışmadan birleştirilmiş analizler, anastrozol alan hastaların %85’ine kıyasla fulvestrant alan hastaların %83’ünde ilerleme meydana geldiğini göstermiştir. Hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre açısından fulvestrantın anastrozole oranla risk oranı 0.95’tir (%95 GA 0.82 ila 1.10). Objektif yanıt oranı %16.5 olan anastrozole oranla fulvestrant için %19.2’dir. Ölüme kadar geçen medyan süre fulvestrant ile tedavi edilen hastalar için 27.4 ay ve anastrozol ile tedavi edilen hastalar için 27.6 aydyr. Ölüme kadar geçen süre açısından fulvestrantın anastrozole oranla risk oranı 1.01’dir (%95 GA 0.86 ila 1.19).

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

Menopozal durumlarından bağımsız şekilde küratif amaçlı radyoterapiye veya rezeksiyona uygun olmayan HR-pozitif, HER2-negatif lokal olarak ilerlemiş meme kanseri görülen veya (neo) adjuvan veya metastatik ortamda uygulanan önceki endokrin tedavisinden sonra hastalıkları ilerlemiş olan metastatik meme kanserli kadınlar üzerinde Fulvestrant 500 mg + palbosiklib 125 mg ile Fulvestrant 500 mg + plasebonun karşılaştırıldığı bir Faz 3, uluslararası, randomize, çift kör, paralel-gruplu, çok merkezli çalışma gerçekleştiril­miştir.

İlerlemiş hastalık için uygulanan önceki endokrin tedavi sırasında veya takip eden 1 ay içinde uygulanan adjuvan endokrin tedavi sırasında veya tedavinin tamamlanmasını takip eden 12 ay içinde hastalıkta ilerleme yaşayan toplam 521 pre/perime­nopozal ve postmenopozal kadın Fulvestrant + palbosiklib veya Fulvestrant + plasebo almak üzere 2/1 oranında randomize edilmiştir ve önceki hormonal tedaviye olan belgelenmiş hassasiyet, çalışmaya girişteki menopozal durum (pre/perimenopozal veya postmenopozal) ve viseral metastaz varlığına göre basamaklandınlmıştır. Pre/perimenopozal kadınlara LHRH agonisti goserelin verilmiştir. Kısa dönemde yaşamı tehdit edici komplikasyon riski altında olan ileriemiş/metas­tatik, semptomatik, viseral yayılımlı hastalar (kontrol altına alınmamış masif efüzyonlar [plevral, perikardial, peritoneal], pulmoner lenfanjit ve %50’nin üzerinde karaciğer tutulumu gözlenen hastalar dahil) çalışmaya katılım açısından uygun kabul edilmemiştir.

Hastalar objektif hastalık ilerlemesi, semptomatik kötüleşme, kabul edilemez toksisite, ölüm veya onamın geri çekilmesine kadar (hangisi önce gerçekleşirse) belirlenmiş olan tedaviyi almaya devam etmiştir. Tedavi kolları arasında çaprazlama yapılmasına izin verilmemiştir.

Hastalar Fulvestrant + palbosiklib kolu ile Fulvestrant + plasebo kolu arasında başlangıçtaki demografik özelliklere ve prognostik özelliklere göre eşleştirilmiştir. Bu çalışmaya kaydedilen hastaların medyan yaşı 57 olarak belirlenmiştir (aralık 29, 88). Her bir tedavi kolunda hastaların çoğunun beyaz olduğu, önceki hormonal tedaviye karşı belgelenmiş sensitivite sergilediği ve postmenopozal olduğu tespit edilmiştir. Hastaların yaklaşık %20’sinin pre/perimenopozal olduğu görülmüştür. Tüm hastalar daha önce sistemik tedavi görmüştür ve her bir tedavi kolundaki hastaların çoğuna primer tanılan için daha önce bir kemoterapi rejimi uygulanmıştır. Yansından çoğunun (%62) ECOG performans skoru 0 olarak belirlenmiştir, %60’ında viseral metastazlar tespit edilmiştir ve %60’ına primer tanılan için daha önce 1’den fazla hormon rejimi uygulanmıştır.

Çalışmanın primer sonlanım noktası araştırmacı tarafından RECIST 1.1’e göre değerlendirilen PS’dir. Destekleyici PS analizleri Bağımsız Merkezi Radyoloji İncelemesi'ni temel almıştır. Sekonder sonlanım noktalan OY, KYO, genel sağkalım (GS), güvenlilik ve ağnda kötüleşmeye kadar geçen süreyi (TTD) içermektedir.

Çalışma, planlanmış PS olaylannın %82’sinde gerçekleştirilmiş olan ara analizde araştımacı tarafından değerlendirilen PS’nin uzatılması şeklindeki primer sonlanım noktasına ulaşmıştır; sonuçlar önceden belirlenmiş Haybittle-Peto etkililik sınınnı (a=0,00135) aşmıştır ve PS’de istatistiksel açıdan anlamlı bir uzama ve klinik açıdan anlamlı bir tedavi etkisi ortaya koymuştur. Etkililik verilerine ilişkin daha olgunlaşmış bir güncelleme Tablo 4’te sunulmaktadır.

Ortalama 45 aylık takip süresinden sonra, son GS analizi 310 olay temel alınarak gerçekleştirildi (randomize hastaların %60'ı). Palbosiklib ve fulvestrant kolu, plasebo ve fulvestrant kolu ile karşılaştırıl­dığında ortalama GS’ de 6,9 aylık fark gözlendi. Bu sonuç 0,0235 (1 taraflı) olarak önceden belirlenmiş anlamlılık düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı değildir. Plasebo ve fulvestrant kolunda, randomize hastaların % 15,5'i palbosiklib ve diğer CDK inhibitörlerini progresyon sonrasını müteakip tedavi olarak aldılar.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PS ve PALOMA3 çalışmasından elde edilen final GS verileri Tablo 4’te sunulmaktadır. İlgili Kaplan-Meier grafikleri sırasıyla Şekil 2 ve 3'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Etkililik sonuçlan – PAL0MA3 Çalışması (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavi amaçlı popülasyon)

N=hasta sayısı; GA=güven aralıüı; OY=objektif yanıt; KYY=klinik yarar yanıtı; DOR=yanıt süresi

Sekonder sonlamın noktası sonuçlan, RECIST 1.1’e göre doğrulanmış ve doğrulanmamış yanıtlara dayanmaktadır.

İstatistiksel olarak anlamlı değil

fVisseral metastaslann varlığı tarafindan tabakalandmlan log-rank testinden 1 taraflı p-değeri ve randomizasyon başına önceki endokrin tedavisine hassasiyet.

Şekil 2: Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım grafiği (araştırmacı değerlendirmesi, tedavi amaçlı popülasyon) – PAL0MA3 Çalışması (kesme tarihi 23 Ekim 2015)

Fulvestrant + palbosiklib kolunda basamaklandırma faktörleriyle ve başlangıç özellikleriyle tanımlanmış olan ayn ayn tüm hasta alt gruplarında hastalık ilerlemesi veya ölüm riskinde bir azalma meydana geldiği gözlenmiştir. Pre/perimenopozal kadınlar (HR 0,46 [%95 GA: 0,28, 0,75]) ile postmenopozal kadınlarda (HR 0,52 [%95 GA: 0,40, 0,66]) ve viseral metastatik hastalık görülenler (HR 0,50 [%95 GA: 0,38, 0,65]) ile viseral olmayan metastatik hastalık görülen kişilerde (HR 0,48 [%95 GA: 0,33, 0,71]) bu durumun belirgin olduğu gözlenmiştir. Aynı zamanda metastatik ortamda 0 (HR 0,59 [%95 GA: 0,37, 0,93]), 1 (HR 0,46 [%95 GA: 0,32, 0,64]), 2 (HR 0,48 [%95 GA: 0,30, 0,76]) veya >3 basamak (HR 0,59 [%95 GA: 0,28, 1,22]) tedavi uygulanmış olması durumunda, önceki tedavi basamaklarından bağımsız şekilde fayda gözlenmiştir.

Şekil 3: Kaplan-Meier genel sağkahm grafiği (tedavi amaçlı popülasyon) – PALOMA3 Çalışması (kesme tarihi 13 Nisan 2018)

FUL=fi!İve3tıaat: PAL=paİboî£klib: PCB=plasebo

Visseral hastalığı olan veya olmayan alt grup hastalarda değerlendirilen ilave etkililik ölçüleri (OY ve TTR) Tablo 5’te verilmektedir.

Tablo 5: PALOMA3 Çalışması'nda viseral ve viseral olmayan hastalıkta etkililik sonuçları (tedavi amaçlı popülasyon)

* Yanıtlar sonlanma noktalan doörulanmış ve doörulanmamış yanıtlan temel almaktadır. N=hasta sayısı; GA=güven aralığı; OY=objektif yanıt; TTR=ilk tümör yanıtına kadar geçen süre.

Hasta tarafindan bildirilen semptomlar Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Kurumu (EORTC) yaşam kalitesi anketi (QLQ)-C30 ve Meme Kanseri Modülü (EORTC QLQ-BR23) kullanılarak değerlendiril­miştir. Fulvestrant + palbosiklib kolundaki toplam 335 hasta ve Fulvestrant + plasebo kolundaki 166 hasta başlangıçta ve en az bir başlangıç sonrası ziyarette anketi doldurmuştur.

Kötüleşmeye kadar geçen süre başlangıç noktası ile ağrı semptomu skorlarında başlangıç noktasına göre >10 puanlık artışın ilk ortaya çıktığı zaman noktası arasında geçen süre şeklinde önceden belirlenmiştir. Fulvestrant’a palbosiklib ilave edilmesi ağrı semptomunda Kötüleşmeye Kadar Geçen Medyan Süre'yi Fulvestrant + plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde uzatarak semptom faydası ortaya çıkarmıştır (medyan 8,0 aya karşılık 2,8 ay; HR 0,64 [%95 GA: 0,49, 0,85]; p<0,001).

Postmenopozal endometrium üzerindeki etkiler:

Klinik öncesi veriler fulvestrantın, postmenopozal endometrium üzerinde uyarıcı etkiye sahip olmadığı izlenimini uyandırmaktadır (Bkz. Bölüm 5.3). Sağlıklı postmenopozal gönüllüler üzerinde yapılan iki haftalık bir çalışma, günde 20 mikrogram etinilöstradiol ile tedavi edilen gönüllülerin, 250 mg fulvestrant ile ön tedavilerinin yapılmasının, postmenopozal endometrium üzerindeki uyarıcı etkiyi, endometrium kalınlığının ultrason ile ölçüm ile değerlendirmesinde, plasebo ile ön tedaviye kıyasla anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir.

Fulvestrant 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında 16 haftaya kadar neoadjuvan tedavinin endometriyal kalınlıkta belirgin değişim ile sonuçlanmaması, agonist etki olmadığını belirtir. Çalışılan meme kanseri hastalarında istenmeyen endometriyal etkilere dair bir kanıt yoktur.

İyi huylu jinekolojik hastalığı olan premenopozal hastalarla yapılan iki kısa süreli çalışmada (1 hafta ve 12 hafta) fulvestrant ve plasebo gruplan arasında endometriyal kahnhktta ultrason ölçümü ile anlamlı farklılıklar saptanmamıştır.

Kemik üzerindeki etkiler:

Fulvestrantın kemik üzerine etkilerine dair uzun süreli yapılmış tedavi verisi bulunmamaktadır. Fulvestrant 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalannda 16 haftaya kadar neoadjuvan tedavi, serum kemik döngüsü işaretleyicilerinde klinik anlamda belirgin değişimler ile sonuçlanmamıştır. Çalışılan meme kanseri hastalannda istenmeyen kemik etkilerine dair bir kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Fulvestrant çocuklarda kullanılmak üzere endike değildir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), meme kanserinde tüm pediyatrik popülasyon alt-gruplannda Fulvestrant ile yapılan çalışma sonuçlannın sunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bölüm 4.2’ye bakınız).

Bir açık-etiketli faz 2 çalışma, McCune Albright Sendromu (MAS) ile ilişkili olarak ilerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 1–8 yaşlarındaki 30 kız çocuğunda fulvestrantın güvenlilik, etkililik ve farmakokinetiğini incelemiştir. Pediyatrik hastalar aylık olarak 4 mg/kg intramüsküler fulvestrant dozu almıştır. Bu 12 aylık çalışma bir dizi MAS sonlanma noktasını değerlendirmiş ve vajinal kanama sıklığında bir azalma ve kemik yaşı ilerleme hızında bir azalma olduğunu göstermiştir. Bu çalışmadaki çocuklarda fulvestrantın sabit-durum vadi konsantrasyonları erişkinlerle uyumlu bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.2). Bu küçük çalışmada yeni güvenlilik sorunları ortaya çıkmamıştır, ancak 5 yıllık veriler henüz elde edilmemiştir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Fulvestrantın uzun etkili intramüsküler enjeksiyonunu takiben, fulvestrant yavaşça absorbe olur ve doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 5 gün sonra erişilir. Fulvestrant 500 mg uygulanması, doz verilmesinden 1 ay içerisinde kararlı durum veya ona yakın maruziyet düzeylerine erişir (sırasıyla ortalama çapraz validasyon [CV]): EAA 475 (%33.4) ng.gün/ml, Cmaks 25.1 ( %35.3) ng/ml, Cmin 16.3 (%25.9) ng/ml]. Kararlı durumda fulvestrant plazma konsantrasyonları doruk ve çukur konsantrasyonlar arasında yaklaşık 3 kat farkla nispeten dar bir aralıkta korunur.

Dağılım:

Fulvestrant vücutta yaygın olarak ve hızla dağılır. Kararlı durumdaki sanal dağılım hacminin (Vdss) yüksek olması (yaklaşık 3 ila 5 L/kg), bu bileşiğin dağılımın büyük ölçüde ekstravasküler olduğunu göstermektedir. Fulvestrantın plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (%99). Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) fraksiyonları fulvestrantın bağlandığı başlıca proteinlerdir. Proteinlere kompetitif olarak bağlanmayla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Cinsiyet hormonu bağlayan globülinin rolü belirlenmemiştir.

Biyotransforma­syon:

Fulvestrantın metabolizması tam anlamıyla değerlendiril­memiştir, ancak endojen steroidlerinkine benzer birkaç olası biyotransformasyon yolunu kapsamaktadır (17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3– ve 17-glukuronatmeta­bolitleri dahil). Tanımlanmış olan metabolitleri, anti-östrojenik olarak ya daha az aktiftir veya fulvestranta benzer aktivite göstermiştir. İnsan karaciğer preparatlannda ve rekombinant insan enzimleriyle yapılan çalışmalar CYP3A4’ün, fulvestrant oksidasyonunda rol alan tek sitokrom P450 izoformu olduğunu göstermiştir ama sitokrom P450 enzim sisteminin kullanılmadığı metabolik yollar, in vivo olarak daha baskın gözükmektedir. In vitro veriler, fulvestrantın CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediği yönündedir.

Eliminasyon:

Fulvestrant başlıca metabolize formda elimine edilir. Majör atılım yolu feçes olup, %1’den azı idrarla atılmaktadır. Fulvestrant 11 ± 1.7 mL/dak/kg değerinde yüksek bir klerense sahip olup, bu durum yüksek hepatik atılım oranına işaret etmektedir. İntramüsküler uygulamadan sonraki terminal yanlanma ömrü (t1/2) absorpsiyon hızı ile yönetilir ve 50 gün olarak tahmin edilmektedir.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

İntramüsküler uygulama sonrası, 50 mg ila 500 mg doz aralığında maruziyet yaklaşık olarak doz ile orantılıdır.

Faz 3 çalışmalardan elde edilen verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde fulvestrantın farmakokinetik profilinde yaş (33 ila 89 yıl aralığı), vücut ağırlığı (40–127 kg) veya ırk açısından herhangi bir farklılık tespit edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek fonksiyon yetmezliği, fulvestrantın farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı derecede etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Fulvestrantın farmakokinetiği hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf A ve B) kadınlarda yürütülen bir tek-doz klinik çalışmasında değerlendiril­miştir. Yüksek doz olarak daha kısa süreli intramüsküler enjeksiyon formülasyonu kullanılmıştır. Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında karaciğer yetmezliği olan kadınların EAA’lannda yaklaşık 2.5 kat artış olmuştur. Fulvestrant uygulanan hastalarda, maruziyette bu boyuttaki bir artışın iyi tolere edilmesi beklenmektedir. İleri derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan kadınlar değerlendiril­memiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Fulvestrantın farmakokinetiği McCune Albright Sendromu ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 30 kız çocuğunda yürütülen bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Pediyatrik hastaların yaklaşık 1 ila 8 arasında değişmiş ve aylık olarak 4 mg/kg intramüsküler fulvestrant dozu almışlardır. Geometrik ortalama (standart sapma) sabit durum vadi konsantrasyonu (Cmin, ss) ve AUCss sırasıyla 4.2 (0.9) ng/mL ve 3680 (1020) ng*sa/mL bulunmuştur. Elde edilen veriler sınırlı olsa da fulvestrantın çocuklardaki sabit-durum vadi konsantrasyonları erişkinlerle uyumlu gibi görünmektedir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Fulvestrantın akut toksisitesi düşüktür.

Fulvestrant ve diğer fulvestrant formülasyonlan, hayvan türleri üzerinde yapılan çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde miyozit ve granülom dahil lokal reaksiyonlar taşıyıcıya bağlanmış; ancak tavşanlarda miyozitin şiddeti, kontrol olarak uygulanan serum fizyolojiğe kıyasla fulvestrant ile artmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde fulvestrantın çok dozlu intramüsküler uygulamaları ile yapılan toksisite çalışmalarında özellikle dişi üreme sisteminde; ancak aynı zamanda her iki cinsiyetin hormonlara duyarlı diöer organlarında görülen etkilerin çoğundan, fulvestrantın antiöstrojenik aktivitesi sorumlu bulunmuştur. Kronik (12 ay) dozlama sonrası bazı köpeklerde farklı dokularında artrit görülmüştür.

Köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda oral ve intravenöz uygulamayı takiben kardiyovasküler sistem üzerinde etkiler (EKG’de S-T segmentinin hafifçe yükselmesi [oral] ve bir köpekte sinüs arresti [intravenöz]) görülmüştür. Bunlar, hastalardakinden daha yüksek maruz kalma düzeylerinde ortaya çıkmış (Cmaks >15) ve klinik dozda insan güvenliği için sınırlı önem arz etmektedir.

Fulvestrant genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Klinik doza yakın dozlarda kullanılan fulvestrant, üreme ve embriyo/fetal gelişim üzerinde, antiöstrojenik aktivitesi ile tutarlı etkiler göstermiştir. Sıçanlarda dişi fertilitesinde ve embriyonik sağkalımda geri dönüşümlü bir azalma, distosi ve tarsal fleksür dahil fetal anomalilerin insidansında artış gözlenmiştir. Fulvestrant verilen tavşanlarda gebelik sona ermiştir. Plasenta ağırlığı ve implantasyon sonrası fetüs kaybında artış görülmüştür. Tavşanlarda fetal varyasyonların insidansı artmıştır (pelvik kemerde ters dönme ve 27 presakral vertebra).

Sıçanlarda yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması (Fulvestrantm intramüsküler uygulanması), yüksek dozlarda, 10 mg/sıçan/15 gün, dişi sıçanların overlerindeki iyi huylu granüloza hücreli tümör insidansında ve erkek sıçanların testis Leydig hücre tümörleri insidansında artış göstermiştir. İki yıllık bir fare onkojenisite çalışmasında (günlük oral uygulama), 150 ve 500 mg/kg/gün dozlarda over seks kord tümörü (hem benin hem de malin) insidansında artış görülmüştür. Bu bulguların etkisizlik seviyesinde, sistemik maruziyet seviyeleri (EAA); sıçanlarda, insanlarda beklenen maruziyetten dişilerde 1,5 kat ve erkeklerde 0,8 kat fazla ve farelerde insanlara oranla, hem dişi hem de erkekte beklenen maruziyet seviyelerinden yaklaşık 0,8 kat fazladır. Bu gibi tümörlerin indüksiyonu, siklüsü olan hayvanlarda anti- östrojenlerin neden olduğu gonadotropin seviyelerindeki farmakoloji ilişkili endokrin geribildirim değişiklikleri ile tutarlıdır. Bu nedenle bu bulguların ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, fulvestrant kullanımı ile ilişkili olduğu

düşünülmemektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirmesi çalışmaları fulvestrantm akuatik ortam açısından advers etkilere neden olma potansiyeline sahip olabileceğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 6.6).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Etanol %96

Benzil alkol

Benzil benzoat

Rafine Hintyağı

6.2. geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

2–8°C arasında buzdolabında saklayınız.

2–8oC dışındaki sıcaklık değişimleri sınılandınlmalıdır. 25C’yi aşan sıcaklıklarda stoklama önlenmelidir ve 25oC’nin altındaki ürün (ama 2–8°C’nin üzerinde) için ortalama saklama sıcaklığı 28 günlük periyodu açmamalıdır. Sıcaklık değişimlerinin ardından ürün hızlı bir şekilde önerilen saklama koşullarına getirilmelidir (2–8°C’de taşınmalıdır ve saklanmalıdır). Sıcaklık değişimlerinin ürünün kalitesi üzerinde kümülatif etkisi vardır ve 28 günlük süre 2 yıllık raf ömrü boyunca aşılmamalıdır. 2°C’nin altındaki sıcaklığa maruz kalınması, –20°C’nin altında muhafaza edilmemesi koşuluyla ürüne zarar vermez. Işıktan korumak için kullanıma hazır enjektörü orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 5 ml ULVEST enjeksiyonluk çözelti içeren, emniyetli kapağa sahip iki adet şeffaf cam (Tip 1) enjektör.

Enjektörler, polistirenden yapılmış piston çubukları ve her biri enjektöre iliştirilecek iki güvenli iğne (Safety-Glide™) bir tepsi içinde sunulmaktadır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulama talimatı

Enjeksiyonu, yüksek hacimli intramusküler enjeksiyonlar için yerel kılavuzlarda belirtildiği şekilde uygulayın.

Not: Cilt altı siyatik sinirin yakınlığı nedeniyle ULVEST’in dorsogluteal enjesiyon bölgesine uygulanması halinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

“Kullanım şekli ve dozu” bölümüne bakınız.

Uyarı – Kullanım öncesinde güvenli iğneyi (BD SafetyGlide Koruyucu Hipodermik İğne) otoklavlamayın. Kullanım ve imha sırasında eller daima iğnenin arkasında durmalıdır.

Her iki enjektör için:

c Cam enjektör gövdesini, tepsiden alın ve hasar görüp görmediğini kontrol edin.

Şekil 2

Şekil 3

NOT: Görsel olarak, plastik kolun tamamen ilerlemiş olduğunu ve iğne ucunun kapandığını doğrulayınız. Bunu gerçekleştire­mezseniz, enjektörü hemen, içerisine keskin cisimlerin konulduğu bir kutuya atın.

imha etme:

Doldurulmuş şırıngalar yalnızca tek kullanım içindir. Kullanılmayan tıbbi ürünler veya atık maddeler, yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Teva İlaçlan San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye / İstanbul

8. ruhsat numarasi(lari)

2022/134

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 24.03.2022

Ruhsat yenileme tarihi: