TWYNSTA 80/10 MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TWYNSTA 80 mg/10 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTÎTATİF BİLEŞİM

Her tablet 80 mg telmisartan ve 10 mg amlodipin (amlodipin besilat tuzu şeklinde) içerir.

Her tablet 337.28 mg sorbitol (E420) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Tablet

Mavi ve beyaz renkli, oval şekilli, İki tabakalı, bir yüzünde A4 ürün kodu, diğer yüzünde firma logosu baskılı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Erişkinlerde esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır.

Ekleme tedavisi olarak:

TWYNSTA, kan basıncı amlodipin ile yeterince kontrol edilemeyen erişkin hastalarda endikedir.

Replasman tedavisi olarak:

Telmisartan ve amlodipini ayrı tabletler halinde alan erişkin hastalar, bunun yerine, aynı dozlardaki bileşenleri içeren TWYNSTA tablet kullanabilirler.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloii:

TWYNSTA’nın Önerilen dozu günde bir tablettir.

Önerilen maksimum doz; günde bir tablet TWYNSTA 80 mg/1 Omg’dır.

TWYNSTA uzun süreli tedavi İçin endikedir.

Ekleme tedavisi olarak:

Kan basıncı 40 mg telmisartan ve 10 mg amlodipinin birlikte kullanıldığı tedavilerle veya TWYNSTA 80mg/5 mg ile yeterince kontrol edilemeyen hastalarda, TWYNSTA 80 mg/10 mg kullanılabilir.

Sabit doz kombinasyonuna geçmeden önce her bir bileşenle (yani amlodipin ve telmisartan) tek tek doz ayarlaması yapılması önerilir. Klinik olarak uygun olduğunda, monoterapiden sabit doz kombinasyonuna doğrudan geçiş yapılabilir.

10 mg amlodipin ile tedavi edilen hastalarda ödem gibi amlodipin dozunu sınırlayan herhangi bir advers etki oluşması halinde, bu hastalar günde bir kez 40 mg telmisartan ve 5 mg amlodipinin birlikte kullanıldığı tedaviye geçirilebilir. Böylece, genel olarak beklenen antihipertansif etki azalmadan amlodipin dozu düşürülmüş olur.

Replasman tedavisi:

Telmisartan ve amlodipini ayn tabletler halinde alan hastalar bunun yerine, uygulamayı kolaylaştırmak veya tedaviye uyuncu arttırmak için, aynı dozlardaki bileşenleri içeren TWYNSTA tableti günde bir kez kullanabilirler.

TWYNSTA, yiyeceklerle birlikte veya ayrıca alınabilir.

Su ile birlikte alınması önerilir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu İle alınması önerilmez, çünkü bazı hastalarda ilacın biyoyararlanımı ve bunun sonucunda kan basıncını düşürücü etkisi artabilir (Bkz. 4.5).

Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli renal yetmezliği olan veya hemodiyalize giren hastalarla ilgili deneyim çok azdır. Amlodipin ve telmisartan diyaliz ile uzaklaştınlamadığı için bu hastalarda TWYNSTA kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.4).

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan kişilerde TWYNSTA dikkatli kullanılmalıdır. Telmisartan dozu günde bir kez 40 mg’ı geçmemelidir (Bkz. 4.4). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda TWYNSTA kontrendikedİr (Bkz. 4.3).

18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Çok yaşlı hastalarla ilgili çok az bilgi mevcuttur.

4.3. Kontrcndikasyonlar

Aktif maddelere, dİhidropiridin türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensİtİvite (Bkz. 6.1) Gebeliğin 2. ve 3. trimesteri (Bkz. 4.4, 4.6) Bİlİyer obstrüktif hastalıklar ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu Şok (kardiyojenik şok dahil) Şiddetli hipotansiyon Sol ventrikül dışarı akış yolunda obstrüksiyon (ör: yüksek evreli aortik stenoz) Akut miyokart enfarktüsü sonrasında hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği TWYNSTA İle alîskiren İçeren ilaçların beraber kullanımı, diabetes mellitus hastalarında veya böbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalarda (GFR<60 ml/dk/1.73 m2) kontrendikedir (Bkz. 4.5, 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye başlanmamalıdır. Anjİyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavinin sürdürülmesi zorunlu görülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar gebelikte kullanımı güvenli kabul edilen alternatif bir antihipertansif tedaviye geçirilmelidir. Gebelik tanısı konur konmaz, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi hemen sonlandırılmalı ve eğer uygunsa alternatif bir tedavi başlanmalıdır (Bkz. 4.3 ve 4.6).

Hepatik yetmezlik:

Telmİsartan büyük oranda safra yolu ile elimine edilir. Biliyer obstrüktif hastalığı veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda klerensin azalması beklenebilir. Ayrıca, tüm kalsiyum antagonİstlerinde olduğu gibi karaciğer fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda amlodipinin yanlanma ömrü uzar. Bu hastalarda önerilecek doz belirlenmemiştir. Bu nedenle bu hastalarda TWYNSTA dikkatle kullanılmalıdır.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya tek işlevsel böbrekte arter stenozu olan hastalarda renin-angjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlarla tedavi uygulanırsa, şiddetli hipotansiyon ve renal yetmezlik riski artar.

Renal bozukluk ve böbrek transplantasyonu:

Renal fonksiyonlan bozulmuş hastalarda TWYNSTA kullanılması halinde, serum potasyum ve kreatinin düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir. Yeni böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda TWYNSTA kullanımı ile ilgili deneyim yoktur. Telmİsartan ve amlodipin diyaliz ile uzaklaştınlamaz.

İntravasküler hipovolemi:

Yoğun diüretİk tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyare veya kusma gibi nedenlerle sıvı ve/veya sodyum deplesyonu olan hastalarda, Özellikle ilk dozdan sonra, semptomatik hipotansiyon görülebilir. Bu koşullar telmisartan kullanımından önce düzeltilmelidir. Eğer TWYNSTA kullanımı ile hipotansiyon oluşursa hasta sırtüstü yatırılmalı ve eğer gerekirse intravenöz yolla serum fizyolojik infuzyonu yapılmalıdır. Tedaviye kan basıncı stabilize oluncaya kadar devam edilebilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemİ ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir (Bkz. 4.5 ve 5.1).Aliskirenin ARB’ler veya ADE İnhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. 4.3).

Eğer dual blokaj tedavisi kesinlikle gerekli görülüyorsa, bu tedavi sadece bir uzmanın kontrolünde yapılmalı ve renal fonksiyonlar, elektrolitler ve kan basıncı sık aralıklarla ve yakından izlenmelidir.

Diyabetik nefropatİsi olan hastalarda, ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri, eş zamanlı kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi stimülasyonu olan diğer durumlar:

Vasküler tonusü ve renal fonksiyonları asıl olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı hastalarda (ör: şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya renal arter stenozu dahil altta yatan bir renal hastalığı olan hastalar) bu sistemi etkileyen ilaçlarla yapılan tedavi, akut hipotansiyon, hiperazotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkili bulunmuştur (Bkz. 4.8).

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalar genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu ile etki gösteren antihipertansif ajanlara cevap vermezler. Bu nedenle bu hastalarda telmisartan kullanımı önerilmez.

Aort ve mitral kapakta stenoz, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerin kullanımında olduğu gibi, aort veya mitral stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda Özel dikkat gereklidir.

Stabil olmayan anjina pektoris, akut miyokart enfarktüsü:

Stabil olmayan anjina pektoriste, miyokard İnfarktüs sırasında veya sonrasındaki 1 ay İçinde TWYNSTA kullanımını destekleyen bir veri yoktur.

Kalp yetmezliği:

İskemik olmayan etiyolojili, NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan uzun dönem, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE-2), kalp yetmezliğinin kötüleşme insidansında plasebo grubu ile karşılaştırıl­dığında anlamlı bir fark olmamasına rağmen, amlodipin kullanımı ile pulmoner ödem bildirimlerinde artış ilişkili bulunmuştur (Bkz. 5.1).

İnsülin veya antidîyabetik ilaçlarla tedavi edilen diyabet hastalan:

Bu hastalarda telmisartan tedavisi ile hipoglisemi oluşabilir. Bu nedenle, bu hastalarda uygun bir kan glikoz düzeyi takibi yapılmalıdır. Endike olduğunda, insülin veya antidiyabetik ilaç dozlarının ayarlanması gerekebilir.

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların kullanımı hiperkalemiye yol açabilir. Hiperkalemi, yaşlı hastalarda, renal yetmezliği olanlarda, diyabetiklerde, potasyum düzeyinde yükselme yapan diğer ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında ve/veya eklenen başka bir hastalık veya durumda ölümcül olabilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanılmasına başlanmadan önce yarar-zarar oranı mutlaka değerlendiril­melidir.

Hiperkalemi oluşumunda göz önüne alınması gereken asıl risk faktörleri şunlardır:

Bu hastalarda serum potasyum düzeyleri yakından İzlenmelidir (Bkz. 4.5).

Diğer:

Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, iskemik kardiyomiyopatisi veya iskemik kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde kan basıncının aşın düşmesi miyokart enfarktüsü veya inme ile sonuçlanabilir.

Bu ilaç sorbitol içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların TWYNSTA kullanmaması gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışmalarda sabit doz kombinasyonunun bileşenleri arasında bir etkileşim gözlenmemiştir.

Kombinasyon ile sık görülen etkileşimler:

Herhangi bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımlar:

Diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanıldığında TWYNSTA’nın tansiyon düşürücü etkisi artabilir.

Farmakolojik özellikleri nedeni ile şu ilaçların TWYNSTA da dahil olmak üzere tüm antihipertansif ilaçların hipotansif etkisini arttırması beklenebilir: Baklofen, amifostin, nöroleptikler veya antidepresanlar.

Ayrıca, alkol ortostatik hipotansiyonu kötüleştirebilir.

Telmisartan ile ilişkili etkileşimler

Eş zamanlı kullanımın önerilmediği ilaçlar:

Telmisartan gibi anjiyotensin II reseptör antagonistleri, diüretiklerin İndüklediği potasyum kaybını azaltır. Potasyum tutucu diüretikler (Ör: Spirinolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), potasyum destekleri veya potasyum içeren tuz bileşikleri serum potasyum düzeyini önemli oranda arttırabilir. Belirlenmiş hipokalemİ nedeni ile eş zamanlı kullanım endike ise, bu ilaçlar dikkatli bir şekilde, serum potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve telmisartan dahil anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile lityumun birlikte kullanılması sırasında, serum lityum konsantrasyon­larında geri dönüşümlü yükselmeler ve toksisite bildirilmiştir. Eğer bu kombinasyon mutlaka gerekli ise, birlikte kullanım sırasında serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi Önerilir.

Klinik çalışmalara ait veriler, renin-anjyotensin-aldosteron sisteminin, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri veya aliskirenin birlikte kullanılmasıyla dual blokajı durumunda ortaya çıkan hipotansiyon, hiperkalemi ve renal fonksiyonların azalması (akut renal yetmezlik dahil) gibi advers olayların, yalnızca bir RAAS-etkili ajanın kullanılmasıyla görülenlere göre, daha yüksek bir sıklıkla İlişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. 4.3, 4.4 ve 5.1).

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. 4.3 ve 4.4).

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımlar:

NSAİİ (yani antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ), anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Renal fonksiyonları bozulmuş bazı hastalarda (ör: böbrek fonksiyonları bozulmuş dehidrate veya yaşlı hastalar) anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile siklo-oksîjenazı inhibe eden İlaçların birlikte kullanılması, genellikle geri dönüşümlü olan akut renal yetmezlik de dahil, renal fonksiyonların daha da kötüleşmesine yol açabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon, özellikle yaşlı hastalarda, dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlangıcında ve sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonlar izlenmelidir.

Ramipril İle telmisartanın birlikte uygulandığı bir çalışmada ramipril ve ramiprilatın EAA0.24 ve Cmaks değerlerinde 2.5 kata kadar yükselme gözlenmiştir. Bu gözlemin klinik olarak önemi bilinmemektedir.

Göz önüne alınması gereken eş zamanlı kullanımlar:

Telmisartan digoksinle eş zamanlı olarak kullanıldığında, digoksin pik plazma konsantrasyon­larında (%49) ve çukur konsantrasyonda (%20) medyan artışlar gözlenmiştir. Telmisartan uygulamasına başlarken, doz ayarlaması yapılırken ve ilaç kesilirken, digoksin düzeylerinin terapötik aralıklarda kalmasını sağlamak için digoksin düzeyleri izlenmelidir.

Amlodipin ile İlişkili etkileşimler:

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımlar:

Genç hastalarda CYP3A4 inhibitörü eritromisinin ve yaşlı hastalarda diltiazemin eş zamanlı kullanılması İle amlodipin plazma konsantrasyonu sırası ile %22 ve %50 oranında artmıştır. Bununla birlikte, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. CYP3A4’ün güçlü inhibitörlerinin (yani, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazeme göre daha fazla arttırabileceğini göz ardı edilemez. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Bununla birlikte bu tip bir etkileşimle ilgili bir advers olay bildirilmemiştir.

CYP3A4 indükleyicilerînin amlodipin üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri mevcut değildir. CYP3A4 indükleyiçilerinin (yani, rifampisin, Hypericum perforatum) amlodipin ile eş zamanlı olarak kullanılmaları amlodipinin plazma konsantrasyonunun düşmesine yol açabilir.

20 sağlıklı gönüllüye, 10 mg tek doz amlodipin ile 240 mİ greyfurt suyunun eş zamanlı olarak uygulanması, amlodipin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir. Buna rağmen, hastalara amlodipin ile greyfurt ve greyfurt suyunun birlikte alınması yine de önerilmez. Çünkü bazı kişilerde amlodipin biyoyararlanımı artabilir ve artmış hipotansif etki ortaya çıkabilir.

Göz önüne alınması gereken diğer eş zamanlı kullanımlar

Çoklu dozlarda amlodipin ile 80 mg simvastatinin birlikte uygulanması, tek başına simvastatin uygulanması ile karşılaştırıl­dığında, simvastatin maruzİyetinde %77’e ulaşan bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg ile sınırlandın İmalıdır.

Amlodipin, digoksin, vvarfarin, atorvastatin, sildenafil, anti asit İlaçlar (alüminyum hidroksid, magnezyum hidroksid, simetikon), simetidin, siklosporin, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlar güvenle kullanılmıştır. Amlodipin ve sildenafil birlikte kullanıldığında her ajan diğerinden bağımsız olarak kendi hipotansif etkisini göstermektedir.

Gebelik kategorisi: Gebelik kategorisi ilk trimester için C, 2. ve 3. trimesterler için İse D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır.

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlaka gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar, gebelikte kullanımının güvenli olduğu bilinen alternatif bir antihipertansif tedavisine geçirilmelidir.

Gebelerde TWYNSTA kullanımı İle ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. TWYNSTA ile hayvanlarda üreme toksisitesi ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

Telmisartan:

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebeliğin ilk trimesterinde kullanılması önerilmez (Bkz.

4.4). Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kullanılması ise kontrendİkedİr (Bkz. 4.3 ve 4.4).

Telmisartan ile yapılan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. 5.3)

ADE inhibitörlerinin birinci trimesterde kullanılması ile ortaya çıkan teratojenite riskine ait epidemiyolojik kanıtlar kesin sonuca ulaşmamıştır. Bununla birlikte riskteki küçük bir artış bile ihmal edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile kontrollü epidemiyolojik veriler olmamakla birlikte, bu sımf ilaçların tümü İçin benzer riskler söz konusu olabilir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlak gerekli değilse, gebe kalmayı planlayan hastalar gebelikte kullanımının güvenli olduğu kabul edilen alternatif bir antihipertansif tedaviye geçirilmelidir. Hastanın gebe olduğu anlaşılır anlaşılmaz anjiyotensin II reseptör antagonistleri İle tedavi hemen durdurulmalı ve uygun olduğu takdirde alternatif bir tedavi başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılmasının, hastalarda fetotoksisite (renal fonksiyonlarda azalma, oligohidramniyoz, kafa kemiklerinde kemikleşme geriliği) ve neonatal toksisite (renal yetmezlik, hipotansiyon, hiperkalemi) oluşturduğu bilinmektedir (Bkz. 5.3). Gebeliğin İkinci trimesterinden sonra anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruz kalınması halinde, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonografik kontrolü önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonisti kullanan infantlar, hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (Bkz. 4.3 ve 4.4),

Amlodipin:

Gebe maruziyeti ile ilgili az sayıdaki verilerde amlodipin veya diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetus üzerinde zararlı bir etkisini göstermemiştir. Bununla birlikte doğum süresinde uzama riski olabilir.

Emzirme sırasında telmisartan ve/veya amlodipin kullanımı ile ilgili bir veri olmadığı için bu dönemde TWYNSTA kullanımı önerilmez, özellikle yenidogan veya preterm infantlann emzirilmesi sırasında, laktasyon dönemindeki güvenlilik profilinin daha iyi olduğu bilinen alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Sabit doz kombinasyonu ile veya her bir etkin madde ile yapılmış kontrollü klinik çalışma verileri mevcut değildir. Telmisartan ve amlodipin kombinasyonu ile ayrıca bir üreme toksisitesi çalışması yapılmamıştır. Preklinik çalışmalarda, telmİsartanın erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Benzer şekilde amlodipin ile erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir etki gözlenmemiştir (Bkz. 5.3).

Preklinik ve in vitro çalışmalarda kalsiyum kanal blokörleri ile spermatozoa başında, fekondasyonu bozabilecek geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler gözlenmiştir. Bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TWYNSTA’nın araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri vardır. Hastalar, senkop, somnolans, sersemlik veya vertigo gibi advers etkilerin ortaya çıkabileceği konusunda uyarılmalıdır (Bkz. 4.8). Bu nedenle araç ve makine kullanımı sırasında hastalara dikkatli olmaları söylenmelidir Bu tür advers etkileri yaşayan hastalar, araba veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlike taşıyan aktivitelerden kaçınmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık gözlenen advers etki baş dönmesi ve periferİk ödemdir. Seyrek olarak ciddi senkop oluşabilir (1000 hastada 1 ’den az).

TWYNSTA’nın güvenliliği ve tolere edilebilirliği 3500’ün üzerinde hastanın katıldığı ve bunların 2500’den fazlasının telmisartan ile birlikte amlodİpİn kullandığı, 5 kontrollü klinik çalışmada değerlendiril­miştir.

Advers etkilerin çizelgeli listesi

Yaygınlık şu şekilde tanımlanır: çok yaygm (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda advers etkiler ciddiyetteki azalmaya göre sıralanmıştır.

Bileşenlerle ilgili ek bilgi:

Bileşenlerden herhangi biri ile (telmisartan veya amlodipin) daha önce bildirilmiş bir istenmeyen etki, TWYNSTA ile yapılan klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş bile olsa, TWYNSTA kullanımı ile de ortaya çıkabilir.

Telmisartan:

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: farenjit ve sinüzit dahil üst solunum yolu enfeksiyonu, sistit dahil üriner sistem enfeksiyonu

Seyrek: fatal sonuçlanabilen sepsis1

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: hİpersensitivite, anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Göz hastalıkları:

Kardiyak hastalıklar:

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Hepato-bilier hastalıklar:

Seyrek: karaciğer fonksiyonlarında bozukluk, karaciğer hastalığı2

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Seyrek: tendon ağrısı (tendinit benzeri bulgular)

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: akut renal yetmezlik dahil renal bozukluk

Genel bozulduklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Seyrek: grip benzeri hastalık

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: kan kreatinin düzeyinde yükselme

Seyrek: kan kreatinin fosfokinaz düzeyinde yükselme, hemoglobin düzeyinde azalma

1: Bu durum tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı oluşabilir

2: Pazarlama sonrası deneyimlerde ortaya çıkan hepatîk fonksiyonlarda bozukluk/karaciğer hastalığı vakalarının çoğunluğu, Japon hastalarda görülmüştür. Japon hastalarda bu advers etkilerin görülme olasılığı daha yüksektir.

Amlodipin:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: lökositopenİ, trombositopenİ

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok seyrek: hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: ruh halinde değişiklikler

Seyrek: konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: ekstrapiramidal sendrom

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: görme bozukluktan

Kulak ve İç kulak hastalıklan:

Yaygın olmayan: tinnitus

Kardİyak hastalıklar:

Çok seyrek: miyokart enfarktüsü, aritmi, ventriküler taşkardi, atriyal fıbrilasyon

Vasküler hastalıklan:

Çok seyrek: vaskülit

Solunum, göğüs bozukluktan ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: dispne, rinit

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: bağırsak alışkanlıklarında değişiklikler

Çok seyrek: pankreatİt, gastrit

Hepato-bİlİer hastalıklar:

Çok seyrek: hepatİt, sanlık, hepatik enzimlerde yükselme (çoğunlukla kolestaz ile uyumlu)

Deri ve deri altı doku hastalıklan:

Yaygın olmayan: alopesi, purpura, cilt renginde solukluk, hiperhidroz

Çok seyrek: anjiyoödem, eritema multiforme, ürtiker, eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendrom, fotosensitivite

Böbrek ve İdrar hastalıklan:

Yaygın olmayan: mikturisyon bozuklukları, pollaküri

Üreme sistemi ve meme hastalıklan:

Yaygın olmayan: jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: ağn

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: kilo artışı, kilo kaybı

Şüpheli advers reaksiyonlann raporlarım ası:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli İlaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplannın herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovİjİlans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( . gov.tr; e-posta: tufam@titck. gov.tr ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 2183599).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı ile ortaya çıkan belirti ve bulgulann abartılmış farmakolojik etkilerle uyumlu olması beklenir. Telmisartan aşın dozu ile en belirgin belirtilerin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir. Bradikardi, baş dönmesi, serum kreatinin düzeyinde yükselme ve akut renal yetmezlik de bildirilmiştir.

Amlodipin doz aşımı aşın periferik vazodilatasyon ve muhtemelen refleks taşikardi ile sonuçlanabilir. Fatal sonuçlanabilen şoka kadar gidebilen belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon da bildirilmiştir.

Tedavi

Hasta yakından izlenmelidir, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Müdahale, İlacm alınmasından itibaren geçen süreye ve semptomların şiddetine bağlıdır. Tavsiye edilen önlemler arasında kusturma ve/veya mide yıkanması bulunur. Aktif kömür kullanılması hem telmisartan hem de amlodipin doz aşımının tedavisinde faydalı olabilir.

Serum elektolitleri ve kreatinin düzeyleri sık aralıklarla izlenmelidir. Eğer hipotansiyon oluşursa hasta supin pozisyonda, ekstremdeler yüksekte tutulmalı, hızla tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.

Destekleyici tedavi başlatılmalıdır. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerinin geri döndürülmesinde yararlı olabilir. Telmisartan ve amlodipin kandan hemodiyaliz ile uzaklaştınlamaz.

5.1. farnıakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtik grup: renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde etkili İlaçlar,

anjiyotensin II antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri

ATC kodu: C09 DB04

TWYNSTA, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol altına almak amacı İle tamamlayıcı mekanizmalara sahip olan iki antihipertansif bileşiğin kombinasyonudur; bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve dihidropiridin türevi bir kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin.

Bu maddelerin kombinasyonu additif bir antihipertansif etki gösterir ve tek başlarına kullanıldıklarında oluşturduklarından daha fazla kan basıncı düşmesi sağlarlar.

Günde bir kez alman TWYNSTA, 24 saatlik terapötik doz aralığı boyunca, kan basıncında etkili ve tutarlı bir düşme oluşturur.

Telmisartan:

Telmisartan, oral olarak etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör (AT|) antagonistidir. Telmisartan anjiyotensin Il’yi, anjiyotensin Il’nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afınite ile ayınr. Telmisartanın ATı reseptörleri üzerinde parsiyel agonistİk etkisi yoktur. Telmisartan ATı reseptörüne selektif olarak bağlanır. Bu bağlanma uzun sürelidir. Telmisartanın AT2 ve daha az bilinen diğer reseptörler dahil diğer reseptörlere afinitesi yoktur. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri bilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanla düzeyleri artan anjiyotensin Il’nin bu reseptörler üzerindeki olası aşın stimülasyonunun etkileri de bilinmemektedir. Plazma aldosteron düzeyleri telmisartan ile azahr. Telmisartan insanlarda plazma reninini inhibe etmez veya iyon kanallarını bloke etmez. Telmisartan, bradikininin de degradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikinin aracılığı ile ortaya çıkan advers etkileri arttırması beklenmez.

İnsanlarda 80 mg telmisartan, anjiyotensin Il’ye bağlı olarak oluşan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saatten fazla devam eder ve 48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

Telmisartanın ilk dozundan sonra 3 saat içinde antihipertansif etki giderek belirginleşir. Kan basıncmda maksimum düşme genellikle tedaviye başladıktan sonra 4–8 hafta içinde ortaya çıkar ve uzun süreli tedavi boyunca devam eder.

Antihipertansif etki sürekli olarak, dozdan sonra 24 saat boyunca devam eder ve ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonraki dozdan 4 saat öncesini de içine alır. Bu durum, 40 ve 80 mg telmisartan kullanımından sonra, çukur-pik oranlan sürekli olarak %80’nin üzerinde görülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarla doğrulanmıştır. Doz ile başlangıçtaki sîstolik kan basıncı düzeyine yeniden ulaşılma süresi arasında açık bir ilişki eğilimi vardır. Bu konuda diyastolik kan basıncına yönelik veriler tutarlı değildir.

Hipertansif hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeden hem sistolik hem diyastolik kan basıncını düşürür. İlacın diüretik ve natriüretik etkilerinin, hipotansif etkisine katkısı hala açıklanması gereken bir konudur. Telmisartamn antihipertansif etkililiği, diğer sınıflardaki antihipertansif ilaçlarla benzerdir (klinik çalışmalarda, telmisartan ile amlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lizinopril karşılaştırıl­mıştır).

Telmisartan tedavisinin ani olarak kesilmesi halinde, rebound hipertansiyon belirtisi olmaksızın, birkaç günlük bir süreden sonra kan basıncı tedrici olarak tedavi öncesi değerlere geri döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, kuru Öksürük insidansınm telmisartan ile tedavi edilen hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

İki büyük, randomize, kontrollü çalışmada (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoİnt Trial / Tek Başına Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli Tedavide Global Sonlamın Noktalan Araştırması) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes- Veteranlar ve Diyabette Nefropati Durumları)) bir ADE-inhibitörü ile bir anjiyotensin II reseptör blokörünün kombine kullanımı araştınlmıştır.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda veya kanıtlanmış son organ haşan ile seyreden tip-2 diabetes mellitus hastalannda yürütülmüştür.

VA-NEPHRON-D çalışması, tip-2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite ile ilgili anlamlı bir yarar göstermemiş, buna karşılık monoterapi İle kıyaslandığında, hiperkalemİ, akut böbrek haşan ve/veya hipotansiyon riskinde artma gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de geçerlidİr. Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri, diyabetik nefropatili hastalarda eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

ALTİTUDE çalışması, (Aliskiren Trial Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Aliskiren Çalışması, Kardiyovasküler ve Renal Hastalık Sonlamın Noktalarının Kullanıldığı Tip 2 Diyabet Çalışması), kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya her iki hastalığı birden olan tip-2 diabetes mellitus hastalannda, standart bir ADE inhibitör veya anjiyotensin II reseptör blokor tedavisine aliskiren eklenmesinin yarannı test etmek üzere tasarlanmıştır. Çalışma, advers olay riskindeki artış nedeniyle erken sonlandınlmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalannın her ikisi de sayısal olarak daha fazla görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemİ, hipotansiyon ve renal fonksiyon bozukluğu) plasebo grubuna göre aliskiren grubunda daha sık bildirilmiştir.

Amlodipin:

Amlodipin dihİdropridİn grubundan bir kalsiyum iyonu içeri akış inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyonu antagonisti) ve kalsiyum iyonlarının kardiyak ve damar düz kas hücrelerine transmembranöz girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etkisi vasküler düz kaslarda oluşturduğu direkt gevşetici etkiye bağlıdır, böylece periferik vasküler direnci azaltır ve kan basıncını düşürür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin bağlanma bölgelerine hem de dihidropiridin olmayan bağlanma bölgelerine bağlandığını göstermiştir. Amlodipin göreceli olarak damar seçicidir, vasküler düz kas hücreleri üzerinde kardiyak kas hücrelerine göre daha fazla etkilidir.

Hipertansiyonlu hastalarda, günde bir kez uygulama, 24 saatlik interval boyunca hem supin pozisyonda hem ayakta ölçülen kan basınçlarında klinik olarak anlamlı düşmeler sağlamıştır. Etkisi yavaş başladığı için akut hipotansiyon amlodipİn uygulamasında beklenen bir özellik değildir.

Renal fonksiyonları normal olan hipertansiyonlu hastalarda terapötik dozlarda amlodipin uygulanması fıltrasyon fraksiyonunda değişiklik yapmadan veya proteinüriye yol açmadan renal damar direncinde azalma ve glomeruler filtrasyon hızında artış ve efektif renal plazma akımı ile sonuçlanır.

Amlodipin plazma lipidlerinde herhangi bir advers metabolik etkiye veya plazma lipitlerinde değişikliğe yol açmaz ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanım için uygundur.

Kalp yetmezliği hastalarında kullanım:

NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar, amlodipinin egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik semptomatoloji ile değerlendirilen klinik durumda bir kötüleşme oluşturmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretik ve ADE inhibitörü kullanan NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği hastalarını değerlendirmek amacı ile tasarlanan bir plasebo kontrollü çalışma (PRAISE), amlodipinin mortalite riskini veya kombine mortalite ve morbidîte riskini arttırmadığım göstermiştir.

Stabil dozlarda ADE inhibitörü, digital ve diüretik kullanan, altta yatan bir iskemik hastalığı düşündürecek objektif bulgulan veya klinik semptomlan bulunmayan NYHA Sımf lll-IV kalp yetmezliği hastalannda yapılan uzun dönemli, plasebo kontrollü bir izleme çalışmasında (PRAISE-2), amlodipin total kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etki oluşturmamıştır. Aynı popülasyonda, plasebo ile karşılaştınldığında kalp yetmezliğini kötüleştirme insidensinde anlamlı bir fark olmamasına rağmen, amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkili bulunmuştur.

T elmisartan/Am­lodipin

Hafif-şiddetlİ hipertansiyonu (oturarak ölçülen ortalama diyastolik kan basıncı >95 ve <119 mmHg) olan 1461 hastada yapılan 8 hafta süreli, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup faktöriyel çalışmada ilgili bileşiklerle yapılan monoterapi İle karşılaştırıl­dığında, TWYNSTA her kombinasyon dozunda diyastolik ve sistolik kan basıncını anlamlı düzeyde daha fazla düşürmüş ve daha yüksek kontrol oranlan sağlamıştır.

TWYNSTA, terapötik doz aralıklannda uygulandığında, sistolik/diyastolik kan basımcında doz bağımlı düşmeler oluşturmuştur: –21.8/-16.5 mmHg (40/5 mg), –22.1/-18.2 mmHg (80/5 mg), –24.7/-20.2 mmHg (40/10 mg) ve –26.4/-20.1 mmHg (80/10 mg). Diyastolik kan basıncının 90 mmHg’nın altında olmasını sağlayan kan basıncı düşmelerine sırası ile hastalann %71.6, %74.8, %82.1 ve%85.3’nde ulaşılmıştır. Değerler başlangıç değerlerine ve ülkeye göre uyarlanmıştır.

Antihİpertansif etkinin çoğunluğuna tedavi başlangıcından 2 hafta sonra ulaşılmıştır. Orta-şiddetli hipertansiyonu (DBP >100 mmHg) olan 1050 hastanın yer aldığı bir altgrubun % 32.7–51.8’inde telmisartan veya amlodipin ile yapılan monoterapilere yeterli cevap alınmıştır. 5 mg amlodipin içeren kombinasyonla yapılan tedavide sistolik/diyastolik kan basıncında gözlenen ortalama değişiklikler (40/5 mg ile –22.2/-17.2 mmHg; 80/5 mg ile –22.5/-19.1 mmHg), 10 mg amlodipin İle gözlenen değişikliklere (-21.0/-17.6 mmHg) benzer veya daha fazladır, ayrıca kombinasyon tedavisi ile Ödem oranlan da anlamlı olarak daha düşüktür (40/5 mg ile %L4; 80/5 mg ile %0.5; 10 mg amlodipin İle % 17.6).

562 hastayı içine alan bir alt-grupta yapılan otomatik ambulatuar kan basıncı takibi, klinikte gözlenmiş olan, sistolik ve diyastolik kan basıncındaki 24 saatlik dozlama dönemi boyunca sabit ve tutarlı kan basıncı düşmelerini doğrulamıştır.

Başka bir çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü paralel grup çalışmasında, 5 mg amlodipin ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen hafif-şİddetli hipertansiyonu olan 1097 hastaya TWYNSTA (40/5 mg veya 80/5 mg) veya tek başına amlodipin (5 mg veya 10 mg) verilmiştir. Sekiz haftalık tedavi sonrasında kombinasyonların her biri, sistolik ve diyastolik kan basıncının düşürülmesinde, amlodipinin her iki monoterapi dozuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstünlük göstermiştir (40/5 mg ile –13.6/-9.4 mmHg, 80/5 mg ile –15.0/-10.6 mmHg, amlodipin 5 mg ile –6.2Z-5.7 mmHg ve amlodipin 10 mg ile –11.1/-8.0 mmHg). Monoterapilerle karşılaştırıl­dığında, daha yüksek diyastolik kan basıncı kontrol oranlarına ulaşılmıştır (40/5 mg ile %56.7 mmHg ve 80/5 mg ile %63.8 mmHg’a karşılık amlodipin 5 mg ile %42 mmHg ve amlodipin 10 mg ile %56.7 mmHg). Ödem oranlan 40/5 mg ve 40/10 mg ile, amlodipin 10 mg ile karşılaştırıl­dığında, anlamlı düzeyde daha düşüktür (sırası İle %4.4’e karşılık %24.9).

Başka bir çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü paralel grup çalışmasında, kan basıncı 10 mg amlodipin ile yeterince kontrol edilemeyen hafif-şiddetli hipertansiyonu olan 947 hastaya TWYNSTA (40/10 mg veya 80/10 mg) veya tek başına amlodipin (10 mg) verilmiştir. Sekiz haftalık tedavi sonrasında kombinasyonların her biri, amlodipinin monoterapi dozuna göre sistolik ve diyastolik kan basınçlarını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla düşürmüştür (40/10 mg ile –11.1/-9.2 mmHg, 80/10 mg ile –11.3/-9.3 mmHg’a karşılık, amlodipin 10 mg ile –7.4Z-6.5 mmHg), ve monoterapi ile karşılaştırıl­dığında, daha yüksek diyastolik kan basıncı normalizasyon oranlarına ulaşılmıştır (40Z10 mg ile %63.7 mmHg, 80/10 mg ile %66.5 mmHg’a karşılık amlodipin 10 mg ile %51.1 mmHg).

6 aydan uzun bir süre yürütülen açık, uzun dönemli, iki benzer izleme çalışmasında TWYNSTA’nın etkisi çalışma dönemi boyunca devam etmiştir. Ayrıca, TWYNSTA 40 mg/10 mg ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen bazı hastalarda TWYNSTA 80 mg Z10 mg İle ek kan basıncı düşmelerinin sağlandığı gösterilmiştir.

Klinik çalışma programında TWYNSTA’nın genel advers etki insİdansı düşüktür. Tedavi alan hastaların sadece %12.7’de advers etki görülmüştür. En sık gözlenen advers etkiler, periferik ödem ve baş dönmesidir (Bkz. 4.8). Bildirilen advers reaksiyonlar, telmisartan ve amlodipin bileşenlerinin güvenlilik profillerinden beklenen etkilerle uyumludur. Yeni veya daha şiddetli advers reaksiyonlar gözlenmemiştir, ödem ile ilişkili olaylar (periferik ödem, jeneralize ödem ve ödem) 10 mg amlodipin alan hastalara göre TWYNSTA kullanan hastalarda tutarlı olarak daha düşüktür. Faktöriyel tasarımlı çalışmada, ödem oranlan TWYNSTA 40 mg/5 mg ve 80 mg/5 mg ile %1.3, TWYNSTA 40 mg/10 mg ve 80 mg/10 mg ile %8.8 ve amlodipin 10 mg ile %18.4’dür. 5 mg amlodipin ile kontrol edilemeyen hastalarda, ödem oranlan 40 mg/5 mg ve 80 mg/5 mg ile %4.4 ve amlodipin 10 mg ile %24.9’dur.

TWYNSTA’nın antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsızdır, aynca diyabeti olan ve olmayan hastalarda da benzerdir.

TWYNSTA hipertansiyon dışında başka bir hasta popülasyonunda incelenmemiştir. Telmisartan, yüksek kardiyovasküler risk taşıyan 25.620 hastada yapılan geniş bir sonlanım çalışmasında incelenmiştir (ONTARGET). Amlodipin, kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografik olarak belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan kişiler üzerinde incelenmiştir.

Pediyatrik nopülasyon:

Avrupa îlaç Ajansı, TWYNSTA ile tüm hipertansiyonlu çocuk altgruplannda yapılan çalışmalara ait sonuçların verilmesi zorunluluğunu kaldırmıştır (Bkz. 4.2).

5.2. farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sabit doz kombinasyonunun farmakokinetiği:

TWYNSTA’nın absorbsiyon hızı ve miktarı, amlodipin ve telmisartanın tek başlarına uygulanması ile gözlenen biyoyararlamma eşdeğerdir,

Emilim:

Her ne kadar emilen miktar değişse de telmisartanın absorbsiyonu hızlıdır, Telmisartanın ortalama absolü biyoyararlammı %50 civarındadır. Telmİsartan yiyeceklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanda (EAAo-) yaklaşık %6 (40 mg doz ile) ile %19 (160 mg doz) arasında azalma oluşur. İster aç kamına, İster yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan 3 saat sonraki plazma telmisartan konsantrasyonları benzer düzeylerdedir.

Amlodipin terapötik dozlarda, oral yoldan uygulandıktan sonra iyi absorbe edilir, pik plazma düzeylerine uygulamadan sonra 6–12 saat sonra ulaşır. Absolü biyoyararlammı %64–80 arasında hesaplanmıştır. Amlodipin biyoyararlammı yiyeceklerden etkilenmez.

Dağılım:

Telmisartan, plazma proteinlerine büyük oranda bağlanır (>%99.5). Asıl olarak albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlere bağlanır. Ortalama kararlı durum görünür dağılım hacmi (Vdss) yaklaşık olarak 500 l’dir.

Amlodipinin dağılım hacmi yaklaşık olarak 21 1/kg’dır. İn vitro çalışmalar, hipertansif hastalarda dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık %97.5’İnin plazma proteinlerine bağlandığım göstermiştir.

Biyotransforma­syon:

Telmisartan ana bileşiğin glukuronide konjügasyonu ile metabolize edilir. Konjügat için farmakolojik bir aktivite gösterilmemiştir.

Amlodipin karaciğerde kapsamlı olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize edilir.

Eliminasyon:

Telmisartan, terminal yanlanma ömrü >20 saattir ve bieksponansiyel azalma farmakokinetiği ile karakterizedir. Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve daha az oranda da plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA) dozla orantısız olarak artar. Önerilen dozda kullanıldığında, telmisartanın klinik olarak anlamlı birikimini gösteren bir kanıt yoktur. Plazma konsantrasyonları kadınlarda, erkeklere oranla daha yüksektir, ancak bu durumun etkililik üzerinde bir etkisi yoktur.

Telmisartan oral (ve intravenöz) uygulama sonrasında, asıl olarak değişmeden, hemen hemen sadece feçes ile atılır. Kümülatif idrarla atılımı ise dozun %1’nden azdır. Hepatik kan akımı (yaklaşık 1.500 ml/dk) ile karşılaştırıl­dığında total plazma klerensİ (Cltot) (yaklaşık 1.000 ml/dk) yüksektir.

Plazmadan amlodipin eliminasyonu bifaziktir. Günde bir kez kullanılması halinde uygun olarak terminal eliminasyon yarılanma ömrü 30–50 saattir. Kararlı durum plazma düzeylerine 7–8 günlük devamlı uygulama sonrasında ulaşılır. Orijinal amlodipınin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Telmİsartan İçin EAA’daki küçük bir azalmanın terapötik etkililikte bir azalmaya yol açması beklenmez. Doz ve plazma düzeyleri arasında doğrusal bir ilişki yoktur. 40 mg’ın üzerindeki dozlarda C ve daha az oranda EAA orantısız olarak artar.

Amlodipin doğrusal farmakokinetİk sergiler.

Özel popülasyonlar:

Pedİyatri (18 yaş altı):

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetİk veriler mevcut değildir.

Cinsiyet:

Telmİsartan ile plazma konsantrasyon­larında farklılıklar gözlenmiştir. Cmaks ve EAA kadınlarda erkeklere göre sırası ile yaklaşık 3– ve 2– kat fazladır.

Yaşlılar:

Telmisartanın farmakokinetiği genç ve yaşlı hastalarda değişiklik göstermez.

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi azalma eğilimindedir. Bu nedenle EAA ve eliminasyon yanlanma ömründe artış görülür.

Renal bozukluk:

Hafif-orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda telmisartanın plazma konsantrasyon­larının iki kat arttığı gözlenmiştir. Bununla birlikte, diyalize giren renal yetmezlİkli hastalarda daha düşük plazma konsantrasyonlan gözlenmiştir. Telmİsartan renal yetmezliği olan hastalarda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve diyaliz ile uzaklaştınlamaz. Eliminasyon yanlanma ömrü renal bozukluğu olan hastalarda değişmez. Amlodipinin farmakokinetiği renal bozukluklarda önemli oranda etkilenmez.

Karaciğer bozukluğu:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yapılan farmakokinetİk çalışmalar telmisartanın mutlak biyoyararlammında hemen hemen %100’e yakın oranda artış göstermiştir. Hepatik yetmezliği olan hastalarda telmisartanın eliminasyon yanlanma Ömrü değişmez.

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalır ve bu azalmanın sonucunda EAA yaklaşık %40–60 oranında artar.

53. klinik öncesi güvenlilik verileri

Telmİsartan ve amlodipinin klinik dışı toksisite profili örtüşmediği için kombinasyon ile toksisitenin kötüleşmesi beklenmez. Bu durum, 3.2/0.8, 10/2.5 ve 40/10 mg/kg telmisartan ve amlodipin doz seviyeleri ile sıçanlarda yapılan subkronik (13 hafta) toksisite çalışmalarında doğrulanmıştır.

Sabit doz kombinasyon bileşenleri için mevcut olan preklinik veriler aşağıda bildirilmiştir.

Telmisartan:

Preklinik güvenlilik çalışmalarında normotansif hayvanlarda, klinik terapötik sınırlara yakın bir maruziyet oluşturan dozlarda kırmızı hücre parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, renal hemodinamiklerde değişmeye (kan üre azotu ve kreatinin yükselmesi) ve aynı zamanda serum potasyum düzeylerinde yükselmeye yol açmıştır. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde gastrik mukozada hasar (erozyon, ülser veya inflamasyon) kaydedilmiştir. Gerek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhİbitörleri gerekse anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan preklinik çalışmalardan bilinen farmakolojik mekanizmaların aracılık ettiği bu advers etkiler oral şalin desteği ile Önlenmiştir. Her iki türde de, plazma renin aktivitesinde artma İle renal jukstaglomeruler hücrelerde hipertrofi/hi­perplazi gözlenmiştir. Bu değişiklikler, aynı zamanda anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinİn ve diğer anjİyotrensin II reseptör antagonistlerinin sınıf etkisidir ve klinik olarak anlamı yok gibi görünmektedir.

Teratojenik etkisi ile igili net bir kanıt gözlenmemiştir ancak, telmisartanın toksik düzeylerinde düşük vücut ağırlığı ve gözlerin açılmasında gecikme gibi postnatal gelişim üzerinde etkiler gözlenmiştir.

İn vitro çalışmalarda, mutajenite ve ilgili klastojenik aktiviteyi ve aynı zamanda sıçan ve farelerde karsinojeniteyi gösteren net bir kanıt yoktur.

Amlodipin:

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesİ, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlikeyi işaret etmemiştir.

Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmalarında yüksek dozlarda doğumda gecikme, zor doğum, fetus ve yavruların sağkalımında bozulmalar görülmüştür. 10 mg amlodipin/kg'gün (mg/m2 temelinde insanlara önerilen maksimum doz olan 10 mg/gün dozunun yaklaşık 10 katı) dozlarına kadar oral amlodipin maleat (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce, dişilerde 14 gün önce) ile tedavi edilen sıçanlarda fertilite üzerinde bir etki bulunmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Koloidal anhidr silika

Parlak mavi FCF (El 33)

Demir oksit siyah (El72)

Demir oksit sarı (El72)

Magnezyum stearat

Mısır nişastası

Meglumİn

Mİkrokristalin selüloz

Povidon K25

Prejelatinize nişasta

Sodyum hidroksit

Sorbitol (E420)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. raf ömrü

36 ay

25 °C’nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Işık ve nemden korumak amacı ile orijinal ambalajı içerisinde saklayınız.

TWYNSTA aluminyum/aluminyum blister ambalajlarda 28 tablet içerir.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.

Büyükdere Cad., USO Çenter

No: 245, K: 13–14

34398 – Maslak, İSTANBUL

Tel: (0212)329 110­0 Faks: (0 212) 329 1101

8. ruhsat numarasi

134/8

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk Ruhsat Tarihi: 17.09.2012

Ruhsat Yenileme Tarihi: