TRİCAVOL 5/40/25 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TRİCAVOL 5/40/25 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

S-Amlodipin besilat

Olmesartan medoksomil

Hidroklorotiazid

Laktoz DC

Kroskarmelloz sodyum (ac-di-sol)

Lesitin (soya) (E 322)

6,93 mg (5 mg s-amlodipine eşdeğer)

40 mg

25 mg

209,60 mg

18,39 mg

0,35 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Sarı renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Ek tedavi

TRİCAVOL esansiyel hipertansiyon tedavisinde S-amlodipini ya da olmesartan preparatlarını kullanıp yeterli kan basıncı regülasyonu sağlanamayan hastalarda endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliyetişkinlerde

TRİCAVOL başlangıç tedavisi olarak kullanım için değildir.

TRİCAVOL 5/40/25 film kaplı tablet günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır.

Sadece ağızdan kullanım içindir.

TRİCAVOL film kaplı tablet, her gün aynı saatte yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktarda su ile yutularak alınır.

TRİCAVOL hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30–60 mL/dk.) bulunan hastalardaki 40 mg olmesartan medoksomil dozu ile sınırlı deneyiminden dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı kontrendikedir.

TRİCAVOL hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olarak kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestazı veya safra kanalı tıkanıklığı olan hastalarda TRİCAVOL kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonunun 18 yaşından küçük hastalarda etkinlik ve güvenliliğine dair yeterli veri olmadığından bu yaş grubunda TRİCAVOL kullanımı önerilmez.

TRİCAVOL ile yaşlılarda kan basıncı yakından izlenmelidir.

75 yaş ve üzerindeki hastalarda olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonu ile yeterli veri mevcut değildir. Kan basıncının sık aralıklarla izlenmesi gibi daha fazla önlem alınması önerilmektedir.

4.3. kontrendikasyonlar

– Etkin maddelere, dihidropiridin türevlerine, veya sülfonamid türevi maddelere (hidroklorotiazid bir sülfonamid türevi tıbbi üründür) veya yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz. Bölüm 6.1) aşırı duyarlılık.

– Böbrek yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

– Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi

– Orta derecede, şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları (Bkz. Bölüm 5.2).

– Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

– Diyabetik hastalarda aliskirenle eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Amlodipin bileşeninden dolayı TRİCAVOL aşağıdaki durumlarda da kontrendikedir:

– Şok (kardiyojenik şok da dahil olmak üzere).

– Şiddetli hipotansiyon.

– Sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (örn. ileri derecede aortu stenozu).

– Akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği.

TRİCAVOL soya yağı ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan kişiler bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut miyop ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid grubu olan hidroklorotiazid, akut geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomuyla sonuçlanan idiyosenkratik bir reaksiyona neden olabilir. Belirtiler ilaç alımını takiben birkaç saatten, sonraki haftaya kadar akut olarak görme keskinliğinin azalması veya göz ağrısı şeklinde başlayabilir. Tedavi edilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına yol açabilir. İlk tedavi mümkün olduğunca hızlı şekilde hidroklorotiazid tedavisinin kesilmesidir. Göz içi basıncının kontrol edilemediği durumda acil tıbbi veya cerrahi tedaviler düşünülmelidir. Sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsü, akut açı kapanması glokomu gelismesi için risk faktörleri arasında yer almaktadır.

Hipovolemi veya sodyum kaybı:

Diüretik tedavi, diyet ile alınan tuzda kısıtlama, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon meydana gelebilir. Bu gibi koşullar TRİCAVOL uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığı diğer koşullar:

Vasküler tonüs ve renal fonksiyonun ağırlıkla renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olduğu hastalarda (örn., şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya renal arter stenozu da dahil böbrek hastalığı bulunan hastalarda), bu sistemi etkileyen diğer ilaçlar ile tedavi akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendiril­miştir.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozlu hastalar veya fonksiyon gören tek böbreğinde arter stenozu olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde, şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riski yüksektir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

TRİCAVOL böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda tiyazid diüretikle bağlantılı azotemi olabilir.

İlerleyen böbrek yetmezliği görülmekte ise tedavinin gerekliliği yeniden gözden geçirilmeli, gerektiğinde diüretik tedavisi sona erdirilmelidir.

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda veya son-dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 12 mL/dak) olmesartan medoksomil/

amlodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonun uygulamasıyla ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin ve olmesartan medoksomile maruziyet, hepatik yetmezliği olan hastalarda artmıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Ayrıca, tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişimler, karaciğer yetmezliği veya progresif karaciğer hastalığı bulunan hastalarda hepatik komaya sebep olabilir.

Hafif derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda TRİCAVOL uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Orta derecede yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg’ı geçmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Bu nedenle TRİCAVOL orta derecede ve ciddi hepatik yetmezliği olan, kolestazis veya safra tıkanıklığı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Aortik ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik veya mitral stenoz ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati hastalarına özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genelde renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonuyla etki eden anti-hipertansif tıbbi ürünlere cevap vermez. Bu nedenle, bu gibi hastalarda TRİCAVOL kullanımı tavsiye edilmez.

Metabolik ve endokrin etkileri:

Tiyazid grubu ilaç tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülin ve oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Gizli diyabet, tiyazid grubu ilaç tedavisi sırasında açığa çıkabilir.

Kolesterol ve trigliserid seviyelerinin artması, tiyazid diüretik tedavisiyle bağlantılı olduğu bilinen istenmeyen etkilerdir.

Tiyazid grubu ilaç tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi olabilir veya ani gut ortaya çıkabilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik olarak tayin edilmelidir.

Hidroklorotiazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolit dengesizliği uyarısı niteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, zayıflık halsizlik, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kas ağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibi gastrointestinal bozukluklar (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, şiddetli diürez bulunan hastalarda, yetersiz oral elektrolit alan hastalarda ve aynı anda kortikosteroid veya ACTH tedavisi uygulanan hastalarda hipokalemi riski yüksektir (Bkz. Bölüm 4.5).

Tersine, TRİCAVOL’ün olmesartan medoksomil bileşeni yoluyla anjiyotensin-II reseptörlerindeki (AT1) antagonizmadan dolayı, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetmezliği ve diyabet varlığında hiperkalemi olabilir. Risk altındaki hastalarda serum potasyumunun uygun şekilde izlenmesi tavsiye edilir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum seviyesini artıran diğer tıbbi ürünler (örneğin heparin) TRİCAVOL ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretik ile oluşan hiponatremiyi azaltacağına veya engelleyeceğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelde hafiftir ve çoğu zaman tedavi gerektirmez.

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu bulunmaması durumunda serum kalsiyumunu aralıklı olarak ve hafif düzeyde artırabilir.

Hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin, idrarla magnezyum atılımını artırdığı ve hipomagneziye neden olabilecekleri gösterilmiştir.

Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi oluşabilir.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, TRİCAVOL ve lityumun aynı anda uygulanması tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Kalp yetmezliği

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak, duyarlı bireylerde böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir. Renal fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine dayanabilen ciddi kalp yetmezliği olan hastalarda anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi, oliguri ve/veya ilerlemiş azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilir.

İskemik olmayan etiyolojiye bağlı NYHA sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarla amlodipinin bir uzun dönem, plasebo kontrollü çalışmasında (PRAISE-2), plaseboya kıyasla kalp yetmezliğinde kötüleşme insidansında anlamlı farklılık olmamasına rağmen, amlodipin pulmoner ödem bildiriminde artış ile ilişkilendiril­miştir (Bkz. bölüm 5.1).

Gebelik:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye gebelik süresince başlanılmamalıdır. Anjiyotensin II antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğu düşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenilirlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçilmelidir.

Gebelik tanısı konduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğer uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır (Bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Pediyatrik popülasyon:

TRİCAVOL, 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda endike değildir.

Fotosensitivite (ışığa duyarlılık):

Tiyazid diüretikleri kullanımı ile fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirde tedavi durdurulmalıdır. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde, güneşe ya da yapay UVA’ya maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.

Diğer:

Antihipertansif ilaçların hepsinde olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması miyokard infarktüsü veya inme ile sonuçlanabilir.

Alerji veya bronşiyal astım öyküsü bulunan ya da bulunmayan hastalarda hidroklorotiazide aşırı duyarlılık reaksiyonları olabilir, öyküsü bulunan hastalarda bu olasılık daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında, sistemik lupus eritematoz şiddetlenmesi veya aktivasyonu rapor edilmiştir.

Diğer tüm anjiyotensin II reseptör antagonistlerinde olduğu gibi olmesartanın kan basıncını düşürücü etkisi siyah ırkta siyah olmayan ırka göre daha azdır. Buna rağmen siyah hastaların (% 30) dahil edildiği, olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonu ile yapılan üç klinik çalışmanın birinde bu etki görülmemiştir. (Bkz. bölüm 5.1).

Sodyum uyarısı

TRİCAVOL’ün her bir film kaplı tabletinde 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Laktoz uyarısı

TRİCAVOL her bir film kaplı tabletinde 209,60 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonu ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenler:

Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle ve nadiren anjiyotensin II antagonistleriyle birlikte uygulanması esnasında, serum lityum konsantrasyon­larında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal klerensini azaltır ve bunun sonucu olarak lityum toksisitesi riski artabilir.

Bu nedenle, TRİCAVOL’ün ve lityumun birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4). Bu kombinasyonun kullanılması mutlaka gerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:

Baklofen:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar:

NSAİİ’ler (örn. asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAİİ’ler) tiyazid grubu diüretiklerin ve anjiyotensin II antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Böbrek fonksiyonu zayıf olan bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalar ya da böbrek fonksiyonu zayıf olan yaşlı hastalar), siklo-oksijenaz enzimini inhibe eden ajanların ve anjiyotensin II antagonistlerin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunun daha da bozulmasına (genellikle geri dönüşlü olan, akut böbrek yetmezliği olasılığı da dahil olmak üzere) neden olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve eşlik eden tedavinin başlatılmasını takiben ve bunun ardından periyodik olarak böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Eş zamanlı kullanımı dikkate alınması gerekenler:

Amifostin:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar:

Olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu kan basıncını düşürücü etkisi, diğer antihipertansif ilaçların eş zamanlı kulllanımı ile artabilir.

Alkol, barbitüratlar, narkotik ajanlar ya da antidepresanlar:

Ortostatik hipotansiyon potansiyelize olabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenler:

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleyici ajanlar, potasyum içeren tuz yerine kullanılan ürünler ya da serum potasyum düzeylerini artırabilecek başka tıbbi ürünlerin (örneğin heparin, ADE inhibitörleri) eşlik eden kullanımı serum potasyum düzeylerinde artışlara yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürün TRİCAVOL ile birlikte verilecekse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Ek bilgi

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın biyoyararlanımında bir miktar azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetiği ya da farmakodinamiği ve digoksinin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomilin pravastatin ile birlikte uygulanması sağlıklı bireylerde bu bileşenlerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye yol açmamıştır.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir in vitro inhibitör etkiye yol açmamıştır. Sıçan sitokrom P450 aktiviteleri üzerinde indükleyici etkiye yol açmamış ya da indükleyici etkisi minimal düzeyde olmuştur. Olmesartan ile yukarıdaki sitokrom P450 enzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşim beklenmez.

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkisi:

CYP3A4 inhibitörleri:

CYP3A4 inhibitörleri olan eritromisinin genç hastalarda ve diltiazemin yaşlı hastalarda kullanımı, amlodipinin plazma konsantrasyon­larında sırasıyla %22 ve %50 oranında artışlara neden olmuştur. Ancak bu bulgunun klinik önemi net değildir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla artırabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Amlodipinin CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, bu tür bir etkileşime dayandırılabilecek herhangi bir yan etki bildirilmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Amlodipinin CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, hipericum perforatum) ile birlikte kullanılması, amlodipinin plazma konsantrasyon­larında düşmeye neden olabilir. Birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır.

Klinik etkileşim çalışmalarında, greyfurt suyu, simetidin, alüminyum / magnezyum (antiasit) ve sildenafilin amlodipinin farmakokinetiğini etkilemediği görülmüştür.

Amlodipinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkisi, diğer ilaçların kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin, etanol (alkol), varfarin veya siklosporinin farmakokineti­klerini etkilememiştir.

Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatinin günlük kullanımı 20 mg’ı geçmemelidir.

Amlodipinin laboratuvar parametreleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Hidroklorotiazid ile bağlantılı etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenler:

Potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler:

Potasyum kaybıyla ve hipokalemiyle ilişkili diğer ilaçlarla (örneğin diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya da salisilik asit türevleri) birlikte kullanıldığında hidroklorotiazidin potasyum tüketici etkisi (Bkz. Bölüm 4.4) potansiyelize olabilir. Bu nedenle, bunların birlikte kullanılması önerilmez.

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid grubu diüretikleri, atılımını azaltması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığında hidroklorotiazidin emilimi azalır.

Dijital glikozidler:

Tiyazidle indüklenen hipokalemi ya da hipomagnezemi, dijitalisle indüklenen kardiyak aritmilerin başlamasını kolaylaştırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

TRİCAVOL serum potasyum düzeyi bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin dijtal glikozidleri ve antiaritmikler) ve aşağıda belirtilen torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyici tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında, serum potasyum düzeylerinin ve EKG’nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemi torsades de pointes’i (ventriküler taşikardi) hazırlayıcı bir faktördür:

– Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

– Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

– Bazı antipsikotikler (örneğin tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

– Diğerleri (örneğin; bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV).

Non-depolarizan iskelet kası gevşeticiler (örneğin tubokürarin):

Hidroklorotiazid, nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerin etkisini potansiyelize edebilir.

Antikolinerjik ajanlar (örneğin atropin, biperiden):

Gastrointestinal motiliteyi ve mide boşaltım hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımı artırır.

Antidiyabetik tıbbi ürünler (oral ajanlar ve insülin):

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünün dozajının ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:

Hidroklorotiazide bağlı olası fonksiyonel renal yetmezliğin indüklediği laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:

Tiyazidler beta-blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin):

Presör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut hastalığının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol):

Hidroklorotiazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğin­den, ürikozürik tıbbi ürünlerin dozajının ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazonun dozajının artırılması gerekebilir. Bir tiyazidle birlikte uygulanması, allopurinole karşı hipersensitivite reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin:

Tiyazidler amantadininin neden olduğu advers etkilerin riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örneğin siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbrekler yoluyla atılımını azaltabilir ve bunların miyelosüpresif etkilerini potansiyelize edebilir.

Salisilatlar:

Salisilatlar yüksek dozlarda kullanıldığı takdirde, hidroklorotiazid salisilatların santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa:

Hidroklorotiazid ve metildopanın birlikte kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiyle ilgili izole vakalar bildirilmiştir.

Siklosporin:

Birlikte siklosporin uygulanması, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini artırabilir.

Tetrasiklinler:

Tetrasikliklerin ve tiyazidlerin birlikte uygulanması, üre düzeylerinde tetrasiklinle indüklenen yükselmenin riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: i̇lk trimester c, ikinci ve üçüncü trimester d.

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebe hastalarda TRİCAVOL kullanımı hakkında veri yoktur. TRİCAVOL hamileliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdır. Hamilelik belirlenirse, TRİCAVOL en kısa sürede kesilmelidir. Hamileliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde TRİCAVOL’ün kullanımı kontrendikedir.

Olmesartan medoksomil

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebeliğin ilk trimesteri süresince kullanımı önerilmez (Bkz. bölüm 4.4). Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı, gebeliğin 2. ve 3. trimesterleri süresince kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesteri süresince ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörlerine maruziyeti takiben teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; ancak riskte küçük bir artış göz ardı edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin riski ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veri olmasa da bu ilaç sınıfı için de benzer riskler ortaya çıkabilir.

Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğu düşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenilirlik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğer uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterler süresince anjiyotensin II reseptör antagonist ilaç tedavisi maruziyetinin insan fetotoksisitesi (azalmış renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (Bkz. bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin ikinci trimesterden sonra gerçekleşmesi durumunda renal fonksiyon ve kafatasının ultrason incelemeleri önerilir.

Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlar hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid ile hamilelik süresince özellikle de ilk trimesterde sınırlı deneyim mevcuttur. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

Hidroklorotiazid plasentayı geçer. Hidroklorotiazid farmakolojik mekanizması nedeniyle hamileliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kullanımı fötoplasental perfüzyonu bozabilir ve sarılık, elektrolit dengesinin bozulması ve trombositopeni gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Hidroklorotiazid hastalığın seyri üzerinde olumlu etkisi olmadan plazma hacminin azalması ve plasental hipoperfüzyon riski nedeniyle gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiazid, başka tedavilerin kullanılamayacağı nadir durumlar dışında hamile kadınlarda-esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılmamalıdır.

Amlodipin

Maruziyet bulunan sınırlı sayıdaki gebelikler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetusun sağlığı üzerine zararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermemektedir. Ancak doğum eyleminde uzama riski olabilir.

Laktasyon döneminde olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonuna ilişkin veri mevcut olmadığından TRİCAVOL kullanımı önerilmemektedir. Yeni doğmuş veya erken doğmuş bebekler emzirilirken güvenlilik profili daha önceden gebelerde belirlenmiş alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Olmesartan, süt veren sıçanların sütüne geçmektedir. Ancak, olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Amlodipinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Dihidropiridin tipi benzer kalsiyum kanal blokörleri süte geçer.

Hidroklorotiazid insan sütüne az miktarda geçmektedir. Yoğun diüreze neden olan yüksek dozlarda tiyazidler süt üretimini inhibe edebilir.

Emzirme döneminde TRİCAVOL’ün kullanımı önerilmemektedir. Eğer emzirme döneminde kullanılacaksa dozlar mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Olmesartan medoksomil/am­lodipin/ hidroklorotiazid kombinasyonu ile üreme yeteneği üzerine çalışmalar mevcut değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde araştırma yapılmamıştır. Ancak antihipertansif tedavi alan hastalarda, bazen reaksiyon becerisini etkileyebilen baş dönmesi, baş ağrısı, bulantı veya bitkinlik gibi semptomların ortaya çıkabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonunun güvenliliği klinik çalışmalarda 7826 hastada araştırılmıştır.

Olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonu (olm+aml+hctz) için klinik çalışmalardan, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmalarından ve spontan bildirimlerden elde edilen advers reaksiyonlar ve her bir etken maddenin bilinen güvenlilik verileri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonu ile en yaygın bildirilen advers etkiler periferal ödem, baş ağrısı ve baş dönmesidir.

Potansiyel klinik etkisi bulunan advers olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Olmesartan medoksomil+am­lodipin+hidro­klorotiazid üçlü kombinasyonuyla ve her bir komponent ile gözlemlenen advers etkiler

İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları raporlanmıştır.

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alımıyla zamansal olarak ilişkili rabdomiyoliz olguları bildirilmiştir.

Olmesartan medoksomil ve amlodipin sabit doz kombinasyonuyla pazarlama sonrası veya klinik çalışmalarda bildirilen ve üçlü kombinasyonda veya olmesartan medoksomil monoterapisiyle veya amlodipin monoterapisiyle bildirilmemiş olan ya da dual kombinasyonda daha sık bildirilmiş olan advers etkiler Tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2: Olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiazid sabit doz kombinasyonuyla pazarlama sonrası veya klinik çalışmalarda bildirilen ve üçlü kombinasyonda veya olmesartan medoksomil monoterapisiyle veya hidroklorotiazid monoterapisiyle bildirilmemiş olan ya da dual kombinasyonda daha sık bildirilmiş olan advers etkiler Tablo 3’de verilmiştir.

Tablo 3: Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiazid kombinasyonu

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Olmesartan medoksomil / amlodipin / hidroklorotiazid kombinasyonunun insanlarda aşırı dozu deneyimi ile ilgili veri mevcut değildir. En muhtemel aşırı doz belirtisi hipotansiyondur.

En muhtemel olmesartan aşırı dozu belirtileri hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir, fakat parasempatik(vagal) stimulasyon oluşursa bradikardi de ortaya çıkabilir.

Amlodipinin aşırı dozunun aşırı periferal vazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon ve muhtemelen bir refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku da içeren veya buna varan düzeylerde belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Hidroklorotiazidle aşırı dozaj, aşırı diürezden kaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidrasyonla bağlantılıdır.

En sık aşırı dozaj belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya dijital glikozidlerinin veya belirli anti-aritmik tıbbi ürünlerin aynı zamanda kullanımına bağlı kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Tedavi:

Hasta yakından izlenmeli ve tedavi belirtilere yönelik ve destekleyici olmalıdır. Tedavi yönetimi, ilacın alınma zamanı ve belirtilerin şiddetine bağlıdır.

İlacın alımı yakın bir zamandaysa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı bireylerde amlodipin alımının hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür uygulanmasının amlodipin emilimini belirgin derecede düşürdüğü gösterilmiştir.

Olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonunun aşırı dozuna bağlı olarak meydana gelen klinik olarak anlamlı hipotansiyon; kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi gibi önlemleri de içeren kardiyovasküler sisteme aktif destek gerektirmektedir. Kullanımı kontrendike değilse bir vasokonstriktör vasküler ton ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. Kalsiyum kanal blokajının etkilerinin tersine çevrilmesinde intravenöz kalsiyum glukonat yararlı olabilir.

Serum kreatini ve elektrolitleri sık aralıklarla izlenmelidir. Eğer hipotansiyon meydana gelirse hasta supin pozisyonuna alınmalı ve hemen tuz ve hacim yerine koyma tedavisi verilmelidir.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartan veya hidroklorotiazidin diyaliz ile uzaklaştırılmasına ilişkin bir bilgi yoktur.

Hemodiyaliz ile uzaklaştırılan olmesartan ve hidroklorotiazidin derecesi tespit edilmemiştir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler

ATC kodu: C09DX03

TRİCAVOL, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil, bir kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin ve bir tiyazid diüretik olan hidroklorotiazid kombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu, ilave bir antihipertansif etkiye sahiptir ve kan basıncını, tek başına bileşenlere göre daha yüksek derecede düşürür.

Olmesartan medoksomil oral olarak aktif, selektif anjiyotensin II reseptörü (tip AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II’nin etkileri arasında vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve salımının uyarılması, kardiyak uyarım ve renal sodyum reabsorpsiyonu yer alır. Olmesartan, anjiyotensin II’nin, vasküler düz kas ve adrenal bez de dahil dokulardaki AT1 reseptörüne bağlanmasını bloke ederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılama etkilerini bloke eder. Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II sentezinin kaynağından veya yolundan bağımsızdır. Anjiyotensin II (AT1) reseptörlerinin olmesartan tarafından selektif antagonizması, plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I ve II konsantrasyon­larında artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyon­larında bir miktar düşüşe yol açar.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak uzun süreli bir düşüşe sebep olur. Uzun süreli tedavide ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksiye dair veya tedavinin aniden kesilmesinden sonra hipertansiyonun geri dönüşüne dair bir kanıt yoktur.

Günde tek doz olmesartan medoksomil, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar. Günde tek doz, aynı toplam günlük dozdaki günde iki doza benzer kan basıncı azalması sağlamıştır.

Sürekli tedavide, kan basıncını azaltma etkisinin önemli bir kısmı 2 haftalık tedaviden sonra gözlenmiş olmasına rağmen, kan basıncında maksimum azalmalar tedavinin başlamasından 8 hafta sonra elde edilmiştir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

TRİCAVOL’ün amlodipin bileşeni kalp ve damar düz kasında potansiyel-bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen kanal blokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma bölgelerine bağlandığını göstermektedir. Amlodipin vasküler düz kas hücrelerine, kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir. Amlodipinin antihipertansif etkisi, periferik direncin ve dolayısıyla kan basıncının azalmasına neden olan, arteriyel düz kas üzerindeki doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.

Hipertansif hastalarda amlodipin arteriyal kan basıncında, doz-bağımlı uzun süreli bir azalmaya neden olur. Uzun dönemli tedavi süresince ilk-doz hipotansiyonu, ve taşiflaksi veya tedavinin ani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulamasını takiben, amlodipin sırt üstü yatma, oturma ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalma sağlar. Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızı ve plazma katekolamin düzeyinde anlamlı değişikliklerle ilişkili değildir. Normal renal fonksiyonu olan hipertansif hastalarda amlodipinin terapötik dozları, renal vasküler direnci azaltır ve filtrasyon fraksiyonu değişimine ve proteinüriye neden olmadan glomerüler filtrasyon hızını ve etkili renal plazma akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılmış hemodinamik çalışmalar ve NYHA sınıfı II ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testlerine dayalı klinik çalışmalarda, amlodipinin egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyonu ve klinik bulgu ve semptomlar ile yapılan değerlendirmelerde klinik bir bozulmaya yol açmadığı bulunmuştur.

NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalp yetmezliği hastalarında mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskini artırmadığı gösterilmiştir.

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği hastalarında yapılan uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasında (PRAISE-2), amlodipinin toplam kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bu popülasyonda amlodipin, plaseboya kıyasla kalp yetmezliğinin kötüleşmesi insidansında belirgin bir fark sergilemezken, pulmoner ödem raporlarında artma ile ilişkili bulunmuştur.

Hidroklorotiazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorür atılım miktarlarını yaklaşık eşdeğer miktarlarda artırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini ve aldosteron salgılamasını artırır ve bunun sonucunda da üriner potasyum ve bikarbonat kaybını artırır ve serum potasyumunu düşürür. Renin-aldosteron ilişkisine anjiyotensin II aracılık eder ve bu nedenle de bir anjiyotensin II reseptörü antagonistinin aynı zamanda uygulanması, tiyazid diüretiklerle ilişkili potasyum kaybını tersine çevirme eğilimi gösterir.

Hidroklorotiazidle, diürez başlangıcı dozdan yaklaşık 2 saat sonra ve pik etki yaklaşık 4 saat sonra olur, etki yaklaşık 6–12 saat devam eder.

Epidemiyolojik araştırmalar göstermiştir ki, hidroklorotiazidle uzun süreli monotedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermektedir.

Klinik çalışmaların sonuçları

2492 hastada yapılan 12 haftalık, çift kör, randomize, paralel grup çalışmada (%67’si beyaz ırktan hastalar) 40/10/25 mg olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonu ile tedavi diastolik ve sistolik kan basıncında sırasıyla 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin, 40 mg olmesartan medoksomil artı 25 mg hidroklorotiazid ve 10 mg amlodipin artı 25 mg hidroklorotiazid dual kombinasyonlarından daha fazla düşüş sağlamıştır.

İlk 2 hafta içinde 40/10/25 mg olmesartan medoksomil / amlodipin / hidroklorotiazid kombinasyonunun analog dual kombinasyonlara kıyasla ilave kan basıncı düşürücü etkisi oturur konumda diastolik kan basıncı için –3.8 ve –6.7 mm-Hg ve oturur durumda sistolik kan basıncı için –7.1 ve –9.6 mm-Hg olmuştur.

12. haftada hedef kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mm-Hg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mm Hg) ulaşan hasta oranı 40/10/25 mg olmesartan medoksomil /amlodipin / hidroklorotiazid kombinasyonunun % 64.3’lük oranına kıyasla dual kombinasyon tedavi grupları için % 34.9 ila % 46.6 aralığında olmuştur.

2690 hastada yapılan ikinci bir çift kör, randomize, paralel grup çalışmada (% 99.9’u beyaz ırktan hasta) olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonu ile tedavi (20 mg/5 mg/12.5 mg, 40 mg/5 mg/12.5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12.5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) 10 haftalık tedavi periyodunun ardından ilişkili dual kombinasyonlara (20 mg olmesartan medoksomil artı 5 mg amlodipin, 40 mg olmesartan medoksomil artı 5 mg amlodipin ve 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipine) kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla düşüş ile sonuçlanmıştır.

Olmesartan medoksomil / amlodipin / hidroklorotiazid kombinasyonunun ikili kombinasyonlara kıyasla ek kan basıncı düşürücü etkisi oturur durumda diastolik kan basıncı için –1.3 ve –1.9 mm-Hg, oturur durumda sistolik kan basıncı için ise –2.7 ve 4.9 mm-Hg olmuştur.

10. haftada hedef kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mm-Hg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mm-Hg) ulaşan hasta oranı olmesartan medoksomil / amlodipin / hidroklorotiazid kombinasyonunun % 52.4 ila % 58.8 oranına kıyasla dual kombinasyon tedavi grupları için % 42.7 ila % 49.6 aralığında olmuştur.

8 hafta boyunca 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin ikili kombinasyon tedavisinin ardından hipertansiyonu yeterli olarak kontrol altına alınamayan 808 hastada yapılan randomize, çift kör, ek tedavi çalışmasında (% 99.9’u beyaz ırktan hasta) olmesartan medoksomil / amlodipin / hidroklorotiazid kombinasyon tedavisi oturur durumda kan basıncında sayısal olarak ek azalma sağlamıştır. 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin ikili kombinasyon tedavisine kıyasla 40 mg/10 mg/12.5 mg üçlü kombinasyonu ile tedavi oturur durumda kan basıncında –1.8/-1.0 mm-Hg’lık ve 40 mg/10 mg/25 mg üçlü kombinasyonu ile tedavisi ise 3.6/-2.8 mm-Hg’lık ek düşüş sağlamıştır.

40 mg/10 mg/25 mg üçlü kombinasyonu tedavisi ile 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipine dual kombinasyon tedavisine kıyasla (% 41.3 vs. % 24.2); istatiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla hasta hedef kan basıncına ulaşılmıştır.

İkili kombinasyon tedavisi ile yeterli olarak kontrol edilemeyen hastalarda 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin ikili kombinasyon tedavisine kıyasla (% 29.5’e karşı % 24.2) 40 mg/10 mg/12.5 mg üçlü kombinasyon tedavisi ile sayısal olarak daha fazla yüzdede hasta, hedef kan basınçlarına ulaşmıştır.

Olmesartan medoksomil / amlodipine / hidroklorotiazid kombinasyonunun antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak diyabetli ve diyabetli olmayan hastalarda benzer olmuştur.

5.2. farmakokinetik özelliklerolmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiazidin sağlıklı bireylere eşzamanlı uygulanmasının her bir bileşenin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etkisi yoktur. olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiazid kombinasyonunun sağlıklı yetişkinlere oral olarak uygulanmasının ardından olmesartan, amlodipin ve hidroklorotiazidin pik plazma konsantrasyonları sırasıyla yaklaşık 1.5 ila 3 saate, 6 ila 8 saate ve 1.5 ila 2 saate ulaşmıştır.

Olmesartan medoksomil, amlodipin, hidroklorotiazidin kombine olarak uygulanmasıyla aynı dozlarda olmesartan medoksomil/hi­droklorotiazid ikili sabit kombinasyonu ve amlodipinin tek bileşenli tablet olarak uygulanması sonucu emilim hızı ve boyutu aynı olmuştur. Besinler olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonunun biyoyararlanımını etkilememektedir.

Olmesartan medoksomil:

Emilim ve dağılım:

Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır. Olmesartan medoksomil gastrointestinal kanaldan absorpsiyon sırasında bağırsak mukozasında ve portal kanda esterazlarla farmakolojik olarak aktif metabolit olan olmesartana hızla dönüşür. Plazmada veya atılım ürünlerinde değişikliğe uğramamış olmesartan medoksomil veya yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir. Bir tablet formülasyonundan olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı % 25.6 olmuştur.

Olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks), olmesartan medoksomil oral dozundan sonra yaklaşık 2 saat içinde ulaşılır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Gıdaların olmesartanın biyoyararlanımı üzerinde minimum etkisi vardır ve bu nedenle de olmesartan medoksomil gıdalarla birlikte veya gıdalar olmadan uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde klinik açıdan, cinsiyete bağlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Olmesartan plazma proteinine yüksek oranda bağlanır (% 99.7), fakat olmesartan ile aynı zamanda uygulanan diğer yüksek bağlı etkin maddeler arasındaki, klinik açıdan önemli protein bağı yer değiştirme etkileşim potansiyeli düşüktür (olmesartan medoksomil ile varfarin arasındaki, klinik açıdan önemli bir etkileşimin yokluğuyla doğrulanır). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilirdir. İntravenöz doz uygulamasından sonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 – 29 L).

Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Olmesartanın toplam plazmadan temizlenmesi tipik olarak 1.3 L/saattir (CV, %19) ve karaciğer kan akışına (yaklaşık 90 L/saat) nazaran yavaştır. 14C-etiketli olmesartan medoksomilin tekli oral dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin % 10–16’sı idrarla atılır (büyük çoğunluğu, doz uygulamasından sonraki 24 saat içinde) ve geri kazanılan radyoaktivitenin geri kalanı feçesle atılır. % 25.6 sistemik biyoyararlanıma dayanarak, absorbe edilen olmesartan hem böbrek (yaklaşık % 40), hem de karaciğer-safra yoluyla (yaklaşık % 60) atılarak temizlenir. Tüm geri kazanılan radyoaktivite olmesartan olarak tanımlanmıştır. Başka önemli metabolit belirlenmemiştir. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümü minimumdur. Olmesartanın büyük kısmı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı bulunan hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü, çoklu oral doz uygulamasından sonra 10–15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk 5 dozdan sonra ulaşılmıştır ve 14 gün tekrarlanan doz uygulamasından sonra başka bir akümülasyon görülmemiştir. Böbreklerden arınma yaklaşık 0.5–0.7 L/saattir ve dozdan bağımsızdır.

Amlodipin:

Emilim ve dağılım:

Terapötik dozların oral uygulamasından sonra amlodipin yavaş olarak gastrointestinal sistemden emilir. Amlodipinin emilimi yiyeceklerle birlikte alınmasından etkilenmez. Değişmemiş bileşiğin mutlak biyoyararlanımı % 64 – % 80 olarak tahmin edilmiştir. Dozun verilmesinin ardından 6–12 saatte doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım hacmi yaklaşık 20 L/kg’dır. Amlodipinin pKa’sı 8.6’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı in vitro koşullarda yaklaşık olarak % 98’dir.

Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Plazma eliminasyon yarı ömrü 35’den 50 saate kadar değişir. Kararlı-durum plazma seviyelerine 7–8 ardışık günden sonra erişilir. Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir. Yaklaşık % 10’u değişmemiş amlodipin formunda olmak üzere uygulanan dozun yaklaşık olarak % 60’ı idrarla atılır.

Hidroklorotiazid:

Emilim ve dağılım:

Oral olmesartan medoksomil ve hidroklorotiazid kombinasyonunun doz uygulamasından sonra hidroklorotiazid doruk konsantrasyonları süresi orta değeri 1.5–2 saattir. Hidroklorotiazid, plazmada %68 oranında proteinlere bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0.83–1.14 L/kg’dır.

Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Hidroklorotiazid insanda metabolize olmaz ve değişmeden idrarla atılır. Hidroklorotiazidin oral dozunun yaklaşık % 60’ı 48 saat içinde değişmemiş etkin madde halinde elimine olur. Böbreklerden arınması yaklaşık 250 – 300 mL/dk.’dır. Terminal eliminasyon yarı ömrü 10–15 saattir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA, sağlıklı kontrollere nazaran hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla % 62, % 82 ve % 179 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4). Hemodiyalize giren hastalarda olmesartan medoksomilin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir. Maddenin % 10’u

değişmemiş olarak idrarla atılır. Amlodipin plazma konsantrasyon­larındaki değişimler renal yetmezliğin derecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda amlodipin normal dozda uygulanabilir. Amlodipin diyalize edilemez.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiazidin yarılanma ömrü uzar.

Karaciğer yetmezliği:

Tekli oral uygulamadan sonra, olmesartan EAA değerleri, hafif ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda karşılık gelen sağlıklı kontrollerine nazaran sırasıyla % 6 ve % 65 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı deneklerde, hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozdan 2 saat sonra bağlanmamış olmesartan fraksiyonu sırasıyla % 0.26, % 0.34 ve % 0.41 olmuştur.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara tekrarlayan dozlarda uygulanmasının ardından olmesartanın ortalama EAA’sı, eşleşen sağlıklı kontrollerden yaklaşık %65 daha yüksek olmuştur. Olmesartanın ortalama Cmaks değerlei hepatik yetmezliği olan hastalarda ve sağlıklı kişilerde benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendiril­memiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4).

Bozulmuş hepatik fonksiyonu olan hastalarda amlodipin klerensinin azalması ve yarı ömrün uzaması EAA’de yaklaşık % 40-% 60’lık bir artış ile sonuçlanmıştır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Karaciğer yetmezliği hidroklorotiazidin farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemez.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Kurumu (EMEA) esansiyel hipertansiyonda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında olmesartan medoksamil/am­lodipin/hidro­klorotiazid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümünü feragat etmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Hipertansiyon hastalarında, kararlı durumda olmesartan EAA, daha genç yaş grubuna göre, yaşlı hastalarda (65–75 yaş) yaklaşık % 35, çok yaşlı hastalarda (> 75 yaş) yaklaşık % 44 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Bu, en azından bu grup hastalarda da böbrek fonksiyonunda anlamlı bir düşüş ile ilişkili olabilir. Yaşlılarda önerilen doz rejimi aynıdır ancak doz yükseltme sırasında dikkatli olunmalıdır.

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlı ve genç hastalar arasında benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi düşük olma eğilimindedir ve bu EAA ve eliminasyon yarı ömrünün artmasına yol açar. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrü bu yaş grubunda beklendiği gibi artmıştır (Bkz. bölüm 4.4).

Sınırlı verilere göre hidroklorotiazidin sistemik klerensi sağlıklı ve hipertansif yaşlılarda, genç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında düşüktür.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Olmesartan medoksomil/am­lodipin/hidro­klorotiazid kombinasyonu ile sıçanlarda yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmasında üçlü kombinasyonun her bir molekülün mevcut toksisitesini arttırmadığı veya yeni toksisiteleri indüklemediği ve toksikolojik olarak sinejistik etki göstermediği belirlenmiştir.

Her bir etken maddenin iyi anlaşılmış güvenlilik profiline dayanarak üçlü kombinasyon için ek mutajenite, karsinojenite ve üreme toksisite çalışması yapılmamıştır.

Olmesartan medoksomil

Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: artmış kan üre (BUN) ve kreatinin düzeyi; kalp ağırlığında azalma; kırmızı hücre parametrelerinde azalma (eritrositler, haemoglobin, hematokrit); renal hasarın histolojik endikasyonları (renal epitelin rejeneratif lezyonları, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi). Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu advers etkiler ayrıca diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerinde yapılan klinik öncesi çalışmalarda da gerçekleşmiştir ve sodyum klorürün eşzamanlı olarak oral yolla uygulanması ile azaltılabilir.

Diğer AT1 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi olmesartan medoksomilin in vivo olarak değil ama in vitro olarak hücre kültürlerindeki kromozom kırılmalarının görülme sıklığını arttırdığı gösterilmiştir. Detaylı genotoksisite deneme programından gelen toplam veri olmesartanın klinik kullanımdaki durumlar altında genotoksik etkiler sağlamasının ihtimalinin bulunmadığını ortaya koymuştur.

Olmesartan medoksomil transgenik farelerde veya sıçanlarda karsinojenik olmamıştır.

Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etki kanıtı bulunmamıştır. Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle ortak olarak olmesartan medoksomile maruziyet sonrası döllerin sağkalımı azalmıştır ve geç gebelik ve laktasyonda dişilerin maruziyeti sonrası böbreklerin pelvik dilatasyonu görülmüştür. Olmesartan medoksomilin tavşanlarda fetotoksik bir etkinin göstergesi yoktur.

Amlodipin

Amlodipinin güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara göre klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Sıçanlarda yapılan hayvan üreme çalışmalarında yüksek dozlarda doğumda gecikme, doğum sırasında zorlanma, sağ kalan fetus ve yavru sayısında azalma gözlenmiştir.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid ile yapılan çalışmalar bazı deneysel modellerde genotoksik veya karsinojenik etkiler için belirsiz kanıtlar göstermiştir. Ancak, hidroklorotiazid ile geniş insan deneyimi kullanımı ve neoplasma artışı arasında bir ilişki olduğunu gösterememiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Magnezyum stearat

Laktoz DC

Kroskarmeloz sodyum (ac-di-sol)

Hidroksi propil metil selüloz (HPMC E 5)

Mikrokristalin selüloz (avicel pH 102)

Opadry 85G32342 yellow içeriği;

Polivinil alkol

Talk

Titanyum dioksit (E171)

Makragol/PEG 3350

Lesitin (soya) (E322)

Sarı demir oksit (E 172iii)

Kinolin sarısı alüminyum lak (E104)

Siyah demir oksit (E 172ii)

6.2. geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

TRİCAVOL 28 ve 84 film kaplı tablet Alü/Alü blister ile birlikte karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “ambalaj ve ambalaj atıkları kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi D1 Blok Kat:3

Esenler / İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

e-mail:

8. ruhsat numarasi

2014/177

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 19.02.2014

Ruhsat yenileme tarihi: