TREVİCTA 175 MG IM ENJEKSİYON İÇİN UZUN SALIMLI SÜSPANSİYON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TREVICTA 175 mg IM enjeksiyon için uzun salımlı süspansiyon

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her kullanıma hazır dolu enjektör;

Paliperidon palmitat 273 mg (175 mg paliperidona eşdeğer)

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat: 5,25 mg

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için): 4,73 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Kullanıma hazır enjektör içinde uzun salımlı süspansiyon

Süspansiyon, beyaz ila beyaza yakın renktedir. Süspansiyon nötr pH değerine sahiptir (yaklaşık 7).

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Üç aylık bir enjeksiyon olan TREVICTA, 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl ürünüyle klinik olarak stabil olan yetişkin hastalarda şizofreninin idame tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli1 aylık paliperidon palmitat enjektabl (tercihen 4 aylık veya daha fazla) ile yeterli düzeyde tedavi edilen ve doz ayarlaması gerekli olmayan hastalar trevicta’ya geçebilirler.

TREVICTA, 1 aylık enjektabl paliperidon palmitatın planlanan bir sonraki dozunun yerine başlanmalıdır (±7 gün). TREVICTA dozu, aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi 3,5 kat daha yüksek bir doz kullanılarak önceki 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat dozuna göre ayarlanmalıdır:

1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile yeterli düzeyde tedavi edilmiş olan hastalar

Üzerinde çalışma yapılmayan 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl formülünün 25 mg’lık dozuna karşılık gelen eşdeğer bir TREVICTA dozu mevcut değildir.

İlk TREVICTA dozundan sonra, TREVICTA 3 ayda bir (±2 hafta, ayrıca bkz Atlanan doz bölümü) intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.

Gerektiğinde, TREVICTA dozu hastanın bireysel tolerabilitesi ve/veya hastadaki etkililiğe bağlı olarak 175 ile 525 mg aralığında kademeli olarak 3 ayda bir ayarlanabilir. TREVICTA’ nın uzun etkili yapısı nedeniyle, hastanın ayarlanmış bir doza yanıtı birkaç ay görülmeyebilir (bkz. Bölüm 5.2). Hasta belirtileri sergilemeye devam ederse, klinik uygulamaya uygun şekilde kontrol altına alınmalıdır.

Diğer antipsikotik ilaçlardan geçiş:

Hastaların 3 aylık paliperidon palmitat enjektabl tedavisine başlamadan önce 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl tedavisi ile stabil hale gelmeleri gerektiğinden, doğrudan başka antipsikotik ilaçlardan geçiş yapmamaları gerekmektedir.

TREVICTA tedavisinden diğer antipsikotik ilaçlara geçiş:

TREVICTA tedavisinin bırakılması halinde, uzun süreli salınım özelliği dikkate alınmalıdır.

TREVICTA tedavisinden 1 aylık enjektabl paliperidon palmitata geçiş:

TREVICTA tedavisinden 1 aylık enjektabl paliperidon palmitata geçiş için, 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat aşağıdaki tabloda gösterilen 3,5 kat daha düşük bir doz ile bir sonraki TREVICTA dozunun uygulanacağı zamanda uygulanmalıdır. Bir aylık enjektabl paliperidon palmitat reçeteleme bilgisinde tanımlanan başlangıç dozlaması gerekmemektedir. Daha sonra 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat, reçeteleme bilgisi dahilinde tanımlanan aylık aralıklarda uygulanmaya devam edilmelidir.

TREVICTA’dan oral günlük paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlere geçiş:

TREVICTA’dan paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlere geçiş için, paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin günlük dozlamasına son TREVICTA dozundan 3 ay sonra başlanmalı ve paliperidon uzatılmış salınımlı tabletler ile tedaviye aşağıdaki tabloda tanımlandığı şekilde devam edilmelidir. Daha önce farklı TREVICTA dozları ile stabilize olmuş hastaların paliperidon uzatılmış salınımlı tabletler ile benzer paliperidon maruziyetine erişmesini sağlamak için tavsiye edilen doz dönüşüm rejimleri aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

* Günde bir kez paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin tüm dozları; tedaviye geçiş nedeni, önceki paliperidon tedavisine yanıt, psikotik belirtilerin şiddeti ve/veya yan etkilere yatkınlık gibi değişkenler göz önüne alınarak hastalar için bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Atlanan dozlar

Dozlama penceresi

TREVICTA enjeksiyonu 3 ayda bir uygulanmalıdır. Bir TREVICTA dozunun atlanmaması için, hastalara enjeksiyon 3 aylık zaman noktasından 2 hafta öncesine veya sonrasına kadar uygulanabilir.

Atlanan dozlar

4 ila 9 ay süreyle TREVICTA uygulamasını kaçırdıktan sonra tavsiye edilen yeniden başlama rejimi

a Ayrıca, vücut ağırlığına göre deltoid enjeksiyonu iğne seçimi için sağlık profesyonellerine

yönelik bilgiler bölümüne bakınız.

TREVICTA yalnızca intramüsküler yoldan kullanıma yöneliktir. Diğer yollardan uygulanmamalıdır. Her enjeksiyon sadece, tek bir enjeksiyonda tam doz veren bir sağlık profesyoneli tarafından uygulanmalıdır. Deltoid veya gluteal kasının içerisine yavaşça enjekte edilmelidir. Enjeksiyon bölgesinde rahatsızlık durumunda, bir sonraki enjeksiyon için gluteal kasından deltoid kasına geçiş (ve tam tersi ) yapılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

TREVICTA yalnızca TREVICTA ambalajında temin edilen ince duvarlı iğneleri kullanarak uygulanmalıdır. TREVICTA uygulanırken 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ambalajından çıkan iğneler veya piyasada bulunan diğer iğneler kullanılmamalıdır (“Sağlık profesyonellerine yönelik bilgiler” bölümüne bakınız).

Kullanıma hazır dolu enjektörün içeriği, uygulamadan önce yabancı madde ve renk bozukluğu açısından görsel olarak incelenmelidir. Enjektörün ucu yukarı bakacak şekilde, en az 15 saniye süreyle homojen bir süspansiyon elde edinceye kadar gevşek bilek hareketiyle kuvvetlice çalkalanması önemlidir. TREVICTA, çalkalandıktan sonra 5 dakika içerisinde uygulanmalıdır. Enjeksiyondan önce 5 dakikadan fazla süre geçerse, ilacın yeniden süspanse edilmesi için en az 15 saniye süreyle tekrar kuvvetlice çalkalanır (“Sağlık profesyonellerine yönelik bilgiler” bölümüne bakınız).

Deltoid kasına uygulama

TREVICTA’nın deltoid kasına uygulanması için belirlenen iğne boyutu, hastanın vücut ağırlığına göre kararlaştırılır.

Enjeksiyon, deltoid kasının merkezine uygulanmalıdır. Deltoid enjeksiyonları, iki deltoid kası arasında dönüşümlü olarak uygulanmalıdır.

Gluteal kasına uygulama

TREVICTA’nın gluteal kasına kasa uygulanması için kullanılacak iğne, vücut ağırlığından bağımsız olarak ince duvarlı 1,5 inç 22 numara (0,72 mm x 38,1 mm) iğnedir.

Enjeksiyon, gluteal kasının üst dış kadranına uygulanmalıdır. Gluteal enjeksiyonları, iki gluteal kası arasında dönüşümlü olarak uygulanmalıdır.

Eksik uygulama

TREVICTA’nın eksik uygulanmasını önlemek için, kullanıma hazır dolu enjektör uygulamadan önceki 5 dakika içerisinde homojen bir süspansiyon elde edinceye kadar en az 15 saniye süreyle kuvvetlice çalkalanmalıdır (“Sağlık profesyonellerine yönelik bilgiler” bölümüne bakınız).

Bununla birlikte, bir dozun eksik enjekte edilmesi durumunda, gerçekte uygulanan dozun oranını tahmin etmek zor olacağından, enjektörde kalan doz tekrar enjekte edilmemeli ve başka bir doz verilmemelidir. Hasta, planlanan bir sonraki 3 aylık TREVICTA enjeksiyonuna kadar yakından izlenmeli ve klinik olarak uygun şekilde kontrol altına alınmalıdır.

TREVICTA, böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi > 50 ila < 80 ml/dk) için, doz ayarlanarak hasta 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile stabilize edilmeli ve ardından TREVICTA tedavisine geçiş yapılmalıdır.

TREVICTA, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 50 ml/dk) olan hastalarda tavsiye edilmez.

TREVICTA, karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Oral paliperidon ile edinilen deneyimlere göre, hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Paliperidon şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olduğundan, bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

TREVICTA tedavisinin güvenliliği ve etkinliği, 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Genel olarak, normal böbrek fonksiyonuna sahip yaşlı hastalar için tavsiye edilen TREVICTA dozlaması, normal böbrek fonksiyonuna sahip genç yetişkin hastalar için olanın aynısıdır. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonu azalmış olabileceğinden, böbrek yetmezliği olan hastalara yönelik tavsiyeler için yukarıda “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız.

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin maddeye, risperidona veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut olarak ajite veya şiddetli psikotik durumda olan hastalarda kullanım

TREVICTA, acil semptom kontrolü gerekli olduğunda akut olarak ajite veya şiddetli psikotik durumları kontrol altına almak için kullanılmamalıdır.

QT aralığı

Paliperidon, bilinen kardiyovasküler hastalığı veya aile öyküsünde QT uzaması öyküsü olan hastalara reçete edilirken ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile eş zamanlı olarak kullanılırken dikkat edilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom

Paliperidon ile hipertermi, kas sertliği, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatin fosfokinaz düzeylerinde artış ile karakterize edilen Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Ek belirtiler olarak miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Bir hastada NMS’yi gösteren bulgu ve belirtiler gelişirse, paliperidon tedavisi bırakılmalıdır. TREVICTA’nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Tardif diskinezi/ ekstrapiramidal semptomlar

Dopamin reseptörleri için antagonistik özellikler taşıyan tıbbi ürünler, ağırlıklı olarak dilin ve/veya yüzün ritmik, istem dışı hareketleri ile karakterize edilen tardif diskinezinin başlaması ile ilişkilendiril­miştir. Tardif diskinezi bulgu ve belirtilerinin görülmesi durumunda, paliperidon da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçların bırakılması düşünülmelidir. TREVICTA’nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Psikostimulanlarla (örneğin metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, tıbbi ürünlerden birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatli olunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm. 4.5)

Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Paliperidon ile lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Klinik olarak anlamlı düşük akyuvar (BKH) sayısı veya ilaca bağlı lökopeni/nötropeni öyküsü bulunan hastalar, tedavinin ilk birkaç ayı izlenmeli ve başka nedensel faktörlerin yokluğunda BKH sayısında klinik olarak anlamlı azalma ile ilgili ilk bulguda TREVICTA tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptom ya da belirtileri için dikkatle izlenmeli ve bu tür semptom veya belirtiler ortaya çıkarsa derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropeni olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı < 1 × 109/L) TREVICTA tedavisini bırakmalı ve iyileşene kadar BKH değerleri izlenmelidir. TREVICTA’nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Daha önce oral risperidon veya oral paliperidon tedavisini tolere etmiş olan hastalarda da, aşırı duyarlılık reaksiyonları görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hiperglisemi ve diyabet

Paliperidon ile hiperglisemi, diyabet ve diyabet koması ve ketoasidoz dahil önceden var olan diyabetin alevlenmesi bildirilmiştir. Yararlanılan antipsikotik kılavuzlar gereğince, uygun klinik monitorizasyon gerçekleştirilmesi tavsiye edilir. TREVICTA ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirtileri için izlenmeli ve diyabetli hastalar ise glukoz kontrolünün kötüleşmesi bakımından düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo artışı

TREVICTA kullanımı ile anlamlı kilo artışı bildirilmiştir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Prolaktine bağlı tümörleri olan hastalarda kullanım

Doku kültürü çalışmalarında, insan meme tümörlerindeki hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimüle edilebileceği öne sürülmektedir. Klinik ve epidemiolojik çalışmalarda şu ana kadar antipsikotiklerin uygulanması ile açık bir ilişki kurulmamış olmakla birlikte, ilgili tıbbi öyküsü bulunan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir. Paliperidon, prolaktine bağlı olabilecek önceden var olan tümörü bulunan hastalarda da dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa adrenerjik bloke edici etkisi nedeniyle bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu tetikleyebilir. TREVICTA ile yapılan klinik çalışmalarda, gönüllülerin %0,3’ünde ortostatik hipotansiyon ile ilişkili advers reaksiyon bildirilmiştir. TREVICTA, bilinen kardiyovasküler hastalığı (örn. kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü veya iskemi, iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı veya hastayı hipotansiyona yatkın hale getiren rahatsızlıkları (örn. dehidrasyon ve hipovolemi) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Nöbetler

TREVICTA, nöbet öyküsü veya nöbet eşiğini düşürme potansiyeli olan başka hastalıkları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda paliperidon plazma konsantrasyonları artış gösterir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi > 50 ml/dk ila < 80 ml/dk) için, doz ayarlanarak hasta 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile stabilize edilmeli ve ardından TREVICTA tedavisine geçiş yapılmalıdır. TREVICTA, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 50 ml/dk) olan hastalarda tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir. Bu gibi hastalarda paliperidon kullanırken dikkatli olunması tavsiye edilir.

Demansı olan yaşlı hastalar

TREVICTA, demanslı yaşlı hastalarda araştırılmamıştır. TREVICTA, genel mortalite ve serebrovasküler advers reaksiyonlara yönelik artmış risk nedeniyle demanslı yaşlı hastaların tedavisinde tavsiye edilmez.

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Aşağıda alıntı yapılan risperidona ilişkin deneyimler, paliperidon için de geçerli kabul edilmektedir.

Genel mortalite

On yedi kontrollü klinik çalışmanın bir meta-analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin de dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotikler ile tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla artmış mortalite riski gözlenmiştir. Risperidon tedavisi alan hastalar arasında mortalite %4 iken; bu oran plasebo için %3,1 olarak bulunmuştur.

Serebrovasküler advers reaksiyonlar

Randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda; demans popülasyonunda risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazı atipik antipsikotikler ile serebrovasküler advers reaksiyonlara yönelik yaklaşık 3 kat daha yüksek bir risk olduğu görülmüştür. Risk artışına ilişkin mekanizma bilinmemektedir.

Parkinson hastalığı ve Lewy cisimli demans

Hekimler, Parkinson hastalığı veya Lewy Cisimli Demansı (LCD) olan hastalara TREVICTA reçete ederken, her iki grup da Nöroleptik Malign Sendrom ve ayrıca antipsikotiklere artmış duyarlılık ile ilgili yüksek risk altında olabileceğinden, tedavinin risklerini yararları karşısında değerlendirmelidir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri arasında ekstrapiramidal belirtilere ek olarak konfüzyon, obtundasyon, sık düşmelerin eşlik ettiği postüral instabilite yer alabilir.

Priapizm

Alfa adrenerjik bloke edici etkiye sahip antipsikotik ilaçların (paliperidon dahil), priapizme yol açtığı bildirilmiştir. Hastalara, priapizmin 4 saat içerisinde düzelmemesi durumunda acil tıbbi yardım istemeleri söylenmelidir.

Vücut ısısı düzenlemesi

Antipsikotik ilaçlar, vücudun vücut ısısını azaltma becerisinin bozulması ile ilişkilendiril­miştir. Ağır egzersiz, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktiviteye sahip eşzamanlı ilaç kullanımı veya dehidrasyona maruziyet gibi vücut ısısında bir artışa neden olabilecek durumları yaşayacak olan hastalara TREVICTA’nın dikkatle reçete edilmesi tavsiye edilmektedir.

Venöz tromboemboli

Antipsikotik ilaçlar ile venöz tromboemboli (VTE) vakaları bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE için edinilmiş risk faktörleri sıkça görüldüğünden, TREVICTA ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.

Antiemetik etki

Paliperidon ile gerçekleştirilen klinik öncesi çalışmalarda bir antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki insanlarda meydana gelirse, bazı tıbbi ürünler ile doz aşımının veya bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi hastalıkların bulgu ve belirtilerini maskeleyebilir.

Uyku apnesi sendromu

TREVICTA kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda TREVICTA kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Uygulama

TREVICTA’nın yanlışlıkla bir kan damarına enjekte edilmemesine özen gösterilmelidir.

Intraoperatif Floppy Iris Sendromu

TREVICTA gibi alfa 1a-adrenerjik antagonist etkiye sahip ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda, katarakt ameliyatı sırasında İntraoperatif Floppy Iris Sendrom (IFIS) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

IFIS, ameliyat sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Alfa 1a-adrenerjik antagonist etkiye sahip tıbbi ürünlerin şimdiki veya geçmişteki kullanımı, ameliyattan önce göz cerrahına söylenmelidir. Katarakt ameliyatından önce alfa 1 bloklama tedavisini durdurmanın potansiyel yararı belirlenmemiştir ve antipsikotik tedaviyi durdurma riski karşısında değerlendiril­melidir.

TREVICTA normal doz aralığı, her dozda 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum içerir; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TREVICTA’nın, sınıf IA antiaritmikler (örn., kinidin, disopiramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn., amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı antibiyotikler (örn., florokinolonlar), bazı diğer antipsikotikler ve bazı antimalaryaller (örn., meflokin) gibi QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile dikkatle reçete edilmesi tavsiye edilmektedir. Bu liste gösterim amaçlıdır ve kapsamlı değildir.

TREVICTA’nın diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Paliperidonun, sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler ile klinik olarak önemli farmakokinetik etkileşimlere yol açması beklenmemektedir.

Paliperidonun birincil merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri göz önüne alındığında (bkz. Bölüm 4.8), TREVICTA merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olan diğer ilaçlar (anksiyolitikler, birçok antipsikotik, hipnotik, opiat, vb. veya alkol) ile kombinasyon halinde dikkatle kullanılmalıdır.

Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Özellikle son evre Parkinson hastalığında, bu kombinasyon gerekli görülürse, her tedavinin en düşük etkili dozu reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli (bkz. Bölüm 4.4) nedeniyle, TREVICTA bu potansiyele sahip diğer tıbbi ürünler (örn. diğer antipsikotikler, trisiklikler) ile birlikte uygulandığında ilave bir etki gözlenebilir.

Paliperidon, nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer tıbbi ürünler (fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya SSRI’ler, tramadol, meflokin, vb.) ile kombinasyon halinde kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Oral uzatılmış salınımlı paliperidon tabletlerin kararlı durumda (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salınımlı divalproeks sodyum tabletler (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) ile birlikte uygulandığında, valproatın kararlı durum farmakokinetiği etkilenmemiştir.

TREVICTA ile lityum arasında etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiş olmakla birlikte, farmakokinetik etkileşimin ortaya çıkması olası değildir.

Diğer ilaçların TREVICTA’yı etkileme potansiyeli

İn vitro çalışmalarda CYP2D6 ve CYP3A4’ün paliperidon metabolizmasında minimal düzeyde yer alabileceği gösterilmekle birlikte; bu izoenzimlerin paliperidon metabolizmasında anlamlı bir rol oynadığına dair in vitro ya da in vivo bulgular mevcut değildir. Oral paliperidon ile güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinin birlikte uygulanması, paliperidon farmakokineği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki sergilememiştir.

Günde bir kez uzatılmış salınımlı oral paliperidon ile günde iki kez 200 mg karbamazepinin birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmaks ve EAA değerinde yaklaşık %37 oranında azalmaya neden olmuştur. Bu azalmaya önemli ölçüde, olasılıkla karbamazepin tarafından renal P-gp indüksiyonunun sonucunda paliperidonun renal klirensinde meydana gelen %35 oranında artış yol açmıştır. İdrarda değişmeden atılan etkin madde miktarında görülen küçük azalma, karbamazepin ile eşzamanlı uygulandığında paliperidonun CYP metabolizması veya biyoyararlanımı üzerindeki etkisinin az olduğunu öne sürmektedir. Daha yüksek karbamazepin dozları ile paliperidon plazma konsantrasyon­larında daha büyük azalmalar meydana gelebilir. Karbamazepin tedavisine başlanırken, TREVICTA dozu tekrar değerlendirilmeli ve gerekirse artırılmalıdır. Bunun aksine, karbamazepin tedavisi bırakılırken, TREVICTA dozu tekrar değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır. TREVICTA’nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Tek bir doz oral uzatılmış salınımlı paliperidon tabletin (12 mg) ile uzatılmış salınımlı divalproeks sodyum tabletler ile (günde bir kez iki 500 mg tablet) birlikte uygulanması, olasılıkla oral emilimin artması sonucunda paliperidonun Cmaks ve EAA değerinde yaklaşık %50 oranında bir artışa yol açmıştır. Sistemik klirens üzerinde hiçbir etki gözlenmediğinden, uzatılmış salınımlı divalproeks sodyum tabletler ile intramüsküler TREVICTA enjeksiyonu arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olması beklenmemektedir. Bu etkileşim, TREVICTA ile araştırılmamıştır.

TREVICTA ile risperidon veya oral paliperidonun eşzamanlı kullanımı

Paliperidon risperidonun majör aktif metaboliti olduğundan, TREVICTA uzun süreler boyunca risperidon veya oral paliperidon ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. TREVICTA’nın diğer antipsikotikler ile birlikte kullanımına ilişkin güvenlilik verileri sınırlıdır.

TREVICTA'nın psikostimülanlarla birlikte kullanımı

Psikostimülanların (örn., Metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon: Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

TREVICTA’nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

Paliperidonun gebelik sırasında kullanımına dair yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında, intramüsküler yoldan enjekte edilen paliperidon palmitat ve oral yoldan uygulanan paliperidon teratojenik etki sergilememiş, ancak başka üreme toksisitesi tipleri görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin üçüncü trimesterinde paliperidona maruz kalan neonatlar doğumdan sonraki süreçte şiddeti ve süresi değişkenlik gösterebilen ekstrapiramidal ve/veya yoksunluk belirtileri de dahil olmak üzere advers reaksiyonlara yönelik risk taşır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluğu bildirilmiştir. Sonuç olarak, yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir. TREVICTA, kesin olarak gerekmedikçe, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Paliperidon, tek bir TREVICTA dozundan 18 ay sonrasına kadar plazmada tespit edilmiş olduğundan, annenin gebelikten önce ve gebelik sırasında TREVICTA’ya maruziyetinin yenidoğanda advers reaksiyonlara yol açabilmesi nedeniyle TREVICTA’nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Paliperidon, terapötik dozda emziren kadınlara uygulandığı takdirde anne sütüne geçtiği için bebek üzerine etkileri muhtemeldir.

TREVICTA, emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Paliperidon, tek bir TREVICTA dozundan 18 ay sonrasına kadar plazmada tespit edilmiş olduğundan, emzirilen bebeklerin emzirmeden uzun süre önce TREVICTA kaynaklı risk altında olabilmesi nedeniyle TREVICTA’nın uzun etkili yapısı göz önünde bulundurulmalıdır.

Klinik dışı çalışmalarda ilişkili etkiler görülmemiştir. Ancak başka üreme toksisitesi tipleri görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Paliperidon sedasyon, somnolans, senkop, bulanık görme gibi potansiyel sinir sistemi ve görme etkileri nedeniyle araç ve makine kullanımı üzerinde hafif veya orta dereceli etkilere yol açabilir (bkz. Bölüm 4.8). Dolayısıyla hastalara TREVICTA’ya bireysel duyarlılıkları bilinene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

TREVICTA ile yürütülen iki çift kör kontrollü klinik çalışmada hastaların > %5’inde bildirilen en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları kilo artışı, üst solunum yolu enfeksiyonu, anksiyete, baş ağrısı, uykusuzluk ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonu idi.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Paliperidon ile bildirilen tüm AİR’ler, paliperidon palmitat ile yürütülen çalışmalarda öngörülen sıklık kategorisine göre aşağıda sunulmaktadır.

Geçerli terim ve sıklıklar şunlardır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

a Advers reaksiyonların sıklığı ‘bilinmiyor’ olarak nitelendirilir çünkü bunlar paliperidon palmitat klinik çalışmalarından elde edilmemiştir.Bu advers reaksiyonlar ya spontan pazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor ve sıklığı belirlenemedi, ya da risperidon (herhangi bir formülasyon) veya oral paliperidon klinik deney verilerinden ve/veya pazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor.

b Aşağıda ‘Hiperprolaktinemi’ kısmına bakınız.

c Aşağıda ‘Ekstrapiramidal belirtiler’ kısmına bakınız.

d Plasebo kontrollü çalışmalarda, diyabet 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl ile tedavi gören hastalarda % 0,32’e karşın plasebo grubunda % 0,39 olarak oranlanmıştır. Tüm klinik araştırmalardan elde edilen genel insidans, 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl ile tedavi gören tüm hastalarda % 0,65 idi.

eUykusuzluk şunları içerir: başlangıç uykusuzluğu, orta uykusuzluk; Konvülsiyon şunları içerir: grand mal konvülsiyon; Ödem şunları içerir: yaygın ödem, periferik ödem, çukur oluşturan ödem; Menstrüel bozukluklar şunları içerir: menstrüasyon gecikmesi, menstrüasyon düzensizliği, oligomenore.

Risperidon formülasyonları ile görülen istenmeyen etkiler:

Paliperidon, risperidonun aktif metaboliti olduğundan; bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonlar dahil) advers reaksiyon profilleri birbirleri ile ilişkilidir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Anafilaktik reaksiyon

Daha önce oral risperidon veya oral paliperidon tedavisini tolere etmiş olan hastalarda, pazarlama sonrası dönemde 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat enjeksiyonunu takiben anafilaktik reaksiyon vakaları nadiren bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

TREVICTA ile yapılan klinik çalışmalarda, gönüllülerin %5,3’ünde enjeksiyon bölgesi ile ilişkili advers reaksiyon bildirilmiştir. Bu olayların hiçbiri ciddi düzeyde olmamış veya tedavinin bırakılmasına yol açmamıştır. Araştırmacıların değerlendirmelerine göre endürasyon, kızarıklık ve şişlik değerlendirmelerin > %95’inde mevcut değildir veya hafif düzeydedir. Görsel analog skalasına göre gönüllü tarafından değerlendirilen enjeksiyon bölgesi ağrısı düşük olup, yoğunluğu zamanla azalmıştır.

Ekstrapiramidal belirtiler (EPS)

TREVICTA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda; gönüllülerin %3,9’unda akatizi, %0,8’inde diskinezi, %0,9’unda distoni, %3,6’sında parkinson ve %1,4’ünde tremor bildirilmiştir.

Ekstrapiramidal belirtiler (EPS), aşağıdaki terimlerin birleştirilmiş bir analizini içermiştir: parkinson (ekstrapiramidal bozukluk, ekstrapiramidal belirtiler, on-off fenomeni, Parkinson hastalığı, parkinson krizi, aşırı tükürük salgısı, kas-iskelet sisteminde sertlik, parkinsonizm, salya artışı, kas gerginliği, bradikinezi, hipokinezi, maske yüz, kas gerginliği, akinezi, ense sertliği, parkinson tipi yürüyüş, glabellar refleks anormalliği ve parkinson tipi istirahat tremorunu içerir), akatizi (akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi ve huzursuz bacak sendromunu içerir), diskinezi (diskinezi, kore, hareket bozukluğu, kas çekilmesi, koreatetoz, atetoz ve kas seğirmesini içerir), distoni (distoni, boyun spazmı, emprostotonus, okülojirik kriz, oromandibular distoni, sardonik gülme, tetani, hipertoni, tortikolis, istemsiz kas kasılmaları, kas kontraktürü, blefarospazm, okülojirasyon, dil felci, yüz spazmı, laringospazm, miyotoni, opistotonus, orofaringeal spasm, plörototonus, dil spazmı ve çene kilitlenmesini içerir) ve tremor.

Kilo Artışı

Uzun dönemli randomize tedavi bırakma çalışmasında, vücut ağırlığında çift kör başlangıç noktasından çift kör sonlanım noktasına >%7 oranında anormal artışlar TREVICTA grubundaki gönüllülerin %10’unda ve plasebo grubundaki gönüllülerin %1’inde bildirilmiştir. Diğer taraftan, çift kör başlangıç ile çift kör sonlanım noktası arasında vücut ağırlığında gözlenen anormal azalmalar (> %7), TREVICTA grubundaki gönüllülerin %1'i ve plasebo grubundaki gönüllülerin %8’i için bildirilmiştir. Çift kör başlangıç ile çift kör sonlanım noktası arasında ortalama vücut ağırlığı değişiklikleri, TREVICTA grubu için +0,94 kg ve plasebo grubu için –1,28 kg olmuştur.

Hiperprolaktinemi

Uzun dönemli randomize tedavi bırakma çalışmasının çift kör fazında, TREVICTA grubunda plasebo grubundan daha yüksek oranda erkek ve kadın hastada prolaktin düzeylerinin referans aralığın (erkeklerde >13,13 ng/mL ve kadınlarda >26,72 ng/mL) üzerine yükseldiği kaydedilmiştir (sırasıyla %9’a karşın %3 ve %5’e karşın %1). TREVICTA grubunda, çift kör başlangıç noktasından çift kör sonlanım noktasına ortalama değişiklik erkekler için +2,90 ng/mL (plasebo grubunda –10,26 ng/mL) ve kadınlar için +7,48 ng/mL (plasebo grubunda –32,93 ng/mL) olarak bulunmuştur. TREVICTA grubunda bir kadın gönüllüde (%2,4) amenore advers reaksiyonu ortaya çıkarken, plasebo grubundaki kadın gönüllülerde potansiyel olarak prolaktin ile ilgili advers reaksiyonlar kaydedilmemiştir. İki gruptaki erkek gönüllülerde de potansiyel olarak prolaktin ile ilgili advers reaksiyonlar bildirilmemiştir.

Sınıf etkileri

Antipsikotikler ile QT uzaması, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), ani açıklanamayan ölüm, kardiyak arrest ve Torsade de pointes ortaya çıkabilir.

Antipsikotik tıbbi ürünler ile pulmoner emboli ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere venöz tromboembolizm vakaları bildirilmiştir (sıklığı bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (, e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Genel olarak, beklenen bulgu ve belirtiler; sersemlik ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon, QT uzaması ve ekstrapiramidal belirtiler gibi paliperidonun bilinen farmakolojik etkilerinin artmasından kaynaklanmaktadır. Oral paliperidon ile doz aşımı koşullarında, bir hastada torsade de pointes ve ventriküler fibrilasyon bildirilmiştir. Akut doz aşımı durumunda, birden çok ilacın dahil olabileceği ihtimali düşünülmelidir.

Tedavi

Tedavi ihtiyaçları ve iyileşme değerlendirilirken, ilacın uzun etkili yapısı ve paliperidonun uzun eliminasyon yarılanma ömrü göz önünde bulundurulmalıdır. Paliperidonun spesifik bir antidotu yoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu oluşturularak korunur ve yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanır.

Derhal kardiyovasküler monitorizasyona başlanmalı ve bu bağlamda, olası aritmiler için sürekli elektrokardiy­ografik izlem gerçekleştiril­melidir. Hipotansiyon ve dolaşım yetmezliği, intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun tedbirler ile tedavi edilmelidir. Şiddetli ekstrapiramidal belirtilerin görülmesi durumunda, antikolinerjik ajanlar uygulanmalıdır. Yakın gözetim ve takip, hasta iyileşinceye dek devam etmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Psikolep­tikler, diğer antipsikotikler

ATC kodu: N05AX13

TREVICTA (+) ve (-)-paliperidonun rasemik bir karışımını içerir.

Etki mekanizması

Paliperidon, monoamin etkileri selektif olarak bloke eden bir ajanıdır ve geleneksel nöroleptiklerden farklı farmakolojik özelliklere sahiptir. Paliperidon serotonerjik 5-HT2 ve dopaminerjik D2 reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Ayrıca paliperidon, alfa 1 adrenerjik reseptörleri ve biraz daha az düzeyde H1 histaminerjik ve alpha 2 adrenerjik reseptörleri bloke eder. (+) ve (-) paliperidon enantiyomerlerinin farmakolojik aktivitesi kalitatif ve kantitatif olarak benzerlik gösterir.

Paliperidon, kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Paliperidon, şizofreni belirtilerini hafiflettiği düşünülen güçlü bir D2-antagonisti olmakla beraber; geleneksel nöroleptiklerden daha az katalepsiye yol açar ve motor fonksiyonları daha düşük oranda azaltır. Merkezi sinir sisteminde santral serotonerjik antagonizmaya hakim olması, paliperidonun ekstrapiramidal yan etkilere yol açma eğilimini azaltabilir.

Klinik etkililik

TREVICTA’nın en az 4 ay süreyle 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ve son iki dozu aynı yitilik ile yeterli düzeyde tedavi edilmiş olan gönüllülerde şizofreninin idame tedavisi için etkililiği, uzun dönemli randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir tedavi bırakma çalışmasında ve uzun dönemli, çift kör, aktif kontrollü bir non-inferiority çalışmasında değerlendiril­miştir. Her iki çalışmada da birincil sonuç relapsa dayalı olmuştur.

Uzun dönemli randomize tedavi bırakma çalışmasında, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 506 yetişkin gönüllü açık etiketli geçiş fazına kaydedilmiş ve 17 hafta süreyle (5. ve 9. haftalarda doz ayarlamaları yapılmıştır) deltoid veya gluteal kasına esnek dozlarda uygulanan 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile tedavi edilmiştir (50–150 mg). Daha sonra, açık etiketli stabilizasyon fazında toplam 379 gönüllüye deltoid veya gluteal kasından tek bir TREVICTA dozu uygulanmıştır (doz, son 1 aylık paliperidon palmitat dozunun 3,5 katıdır). On iki haftalık stabilizasyon fazının sonunda klinik açıdan stabil olduğu kabul edilen gönüllüler, değişken süreli bir çift kör fazda TREVICTA veya plaseboya 1:1 oranında randomize edilmiştir (TREVICTA dozu stabilizasyon fazında alınan son dozun aynısıdır; bu doz çift kör faz süresince sabit kalmıştır). Bu dönemde, belirti açısından stabil olan 305 gönüllü relaps, erken bırakma veya çalışma sonuna kadar TREVICTA (n=160) veya plasebo (n=145) tedavisine devam edecek şekilde randomize edilmiştir. Birincil etkinlik değişkeni, ilk relapsa kadar geçen süredir. 283 gönüllü randomize edildiği ve 42 relaps olayı gözlendiği zaman gerçekleştirilen önceden planlanmış ara bir analiz temel alınarak çalışma sonlandırılmıştır.

Final analizi (N=305) temel alınarak, çift kör faz sırasında plasebo grubundaki 42 gönüllü (%29) ve TREVICTA grubundaki 14 gönüllü (%8,8) bir relaps deneyimlemiştir. Tehlike oranı 3,81 olmuş (%95 GA: 2,08, 6,99) ve plasebo karşısında TREVICTA ile relaps riskinde %74 oranında bir azalma olduğu görülmüştür. Tedavi grubuna göre relapsa kadar geçen süre bir Kaplan-Meier eğrisiyle Şekil 1’de gösterilmektedir. İki tedavi grubu arasında relapsa kadar geçen sürede TREVICTA lehinde anlamlı bir farklılık (p<0,0001) vardı. Plasebo grubundaki (medyan 395 gün) relapsa kadar geçen süre, TREVICTA grubuna ait değerden anlamlı derecede daha kısaydı (relaps yaşayan gönüllü oranının [%8,8] düşük olması sebebiyle medyan

değer tahmin edilememektedir).

28 56 84 112 140 16­8 196 224 252 280 308 33­6 364 392 420 448

Randamizasyondan beri geçen süre (gün)

Şekil 1. Zamana karşı relapsı kıyaslayan Kaplan-Meier Grafiği – Final Analizi

Non-inferiority çalışmasında, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan akut olarak hasta olan 1429 gönüllü (başlangıçtaki ortalama PANSS toplam skoru: 85,7) açık etiketli faza kaydedilerek, 17 hafta süreyle 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile tedavi edilmiştir. 5. ve 9. hafta enjeksiyonlarında doz ayarlaması yapılabilir (50 mg, 75 mg, 100 mg veya 150 mg) ve enjeksiyon bölgesi deltoid veya gluteal olabilirdi. 14. ve 17. haftalarda randomizasyon kriterlerini karşılayan 1016 gönüllü 48 hafta süreyle her ay 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat enjeksiyonlarını almaya devam etmek veya 1 aylık enjektabl paliperidon palmitatın 9. ve 13. haftalardaki dozunun 3,5 katı bir dozda TREVICTA tedavisine geçiş yapmak için 1:1 oranında randomize edilmiştir. Gönüllülere, her 3 ayda bir TREVICTA ve körlük özelliğini

sürdürmek için diğer aylarda enjektabl plasebo ilaç verilmiştir. Çalışmanın birincil etkinlik sonlanım noktası, Kaplan-Meier 48 haftalık tahminine göre 48 haftalık çift kör fazın sonunda relaps yaşamamış olan gönüllülerin yüzdesidir (TREVICTA: %91,2, 1 aylık enjektabl

paliperidon palmitat: %90). İki grupta da relapsa kadar geçen medyan süre, relaps yaşayan gönüllü oranının düşük olması nedeniyle değerlendirile­memiştir. Tedavi grupları arasındaki fark (%95 GA) %1,2 (-% 2,7, % 5,1) olmuş, – % 10’luk marja dayanan non-inferiority kriterini karşılamıştır. Dolayısıyla, TREVICTA tedavi grubu 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ile en azından eşdeğerlik sergilemiştir. Açık etiketli stabilizasyon fazında gözlenmiş olan, Kişisel ve Sosyal Performans ölçeği (PSP) ile ölçülen işlevsel düzelmeler, çift kör fazda her iki tedavi grubunda da devam etmiştir.

Randomizasyondan beri geçen süre (gün)

Şekil 2: TREVICTA ve 1 aylık enjektabl paliperidon palmitatı karşılaştıran relapsa kadar geçen Kaplan-Meier süre grafiği

Her iki çalışmada da elde edilen etkililik sonuçları, popülasyon alt grupları (cinsiyet, yaş ve ırk) arasında tutarlı olmuştur.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik kullanıma ilişkin bilgiler için Bölüm 4.2’ye bakınız.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Sudaki çözünürlüğü son derece düşük olan 3 aylık paliperidon palmitat formülasyonu, intramüsküler enjeksiyondan sonra paliperidona hidrolize olup sistemik dolaşıma girmeden önce yavaşça çözünür. Etkin maddenin salınımı 1. gün kadar erken başlar ve 18 ay kadar uzun süre devam eder.

Bu paragrafta sunulan veriler, popülasyon farmakokinetiği analizine dayanmaktadır. İntramüsküler yoldan uygulanan tek bir TREVICTA dozundan sonra, paliperidonun plazma konsantrasyonları 30–33 günlük medyan sürede (Tmaks) yavaş yavaş artarak maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşmıştır. Deltoid kasına 175–525 mg dozlarda intramüsküler TREVICTA enjeksiyonu ile gluteal kasına enjeksiyon ile görülenden ortalama %11–12 oranında daha yüksek bir Cmaks değeri gözlenmiştir. TREVICTA'nın salınım profili ve dozlama rejimi, uzatılmış terapötik konsantrasyonlara yol açar. TREVICTA uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyeti, 175–525 mg doz aralığında dozla orantılı ve Cmaks.için neredeyse dozla orantılı olmuştur. TREVICTA dozu için ortalama kararlı durum tepe:vadi oranı, gluteal uygulamadan sonra 1,6 ve deltoid uygulamadan sonra 1,7 olarak bulunmuştur.

TREVICTA uygulamasından sonra, paliperidonun (+) ve (-) enantiyomerleri karşılıklı dönüşerek, EAA (+):(-) oranı yaklaşık 1,7–1,8’e ulaşmıştır.

Dağılım:

Rasemik paliperidon plazma proteinlerine %74 oranında bağlanır.

Biyotransforma­syon:

Oral hızlı salınımlı 14C-paliperidon ile yapılan bir çalışmada, 1 mg hızlı salınımlı 14C-paliperidon tek bir dozda uygulandıktan sonra, dozun %59’u idrarda değişmeden atılmış, paliperidonun geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilmediğine işaret edilmiştir. In vivo olarak dört metabolik yolak tanımlanmış, bunların hiçbiri dozun %10’undan fazlasını oluşturmamıştır: dealkilasyon, hidroksilasyon, dehidrojenasyon ve benzisoksazol bölünmesi. In vitro çalışmalar paliperidon metabolizmasında CYP2D6 ve CYP3A4’ün rol oynadığını düşündürmüş olsa da, bu izozimlerin paliperidon metabolizmasında anlamlı bir rol oynadığına dair herhangi bir in vivo kanıt bulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetiği analizlerinde, CYP2D6 substratlarının yoğun ve zayıf metabolizörleri arasında oral paliperidon uygulamasından sonra paliperidonun görünür klirensi açısından belirgin bir farklılık gözlenmemiştir İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar, paliperidonun CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5 gibi sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını önemli ölçüde inhibe etmediğini göstermektedir.

In vitro çalışmalarda, paliperidonun bir P-gp substratı ve yüksek konsantrasyonlarda P-gp’nin zayıf bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. In vivo veriler mevcut değildir ve klinik ilişkisi bilinmemektedir.

Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, 175–525 mg doz aralığında TREVICTA uygulamasını takiben paliperidonun medyan görünür yarılanma ömrü, deltoid enjeksiyonlarından sonra 84–95 gün ve gluteal enjeksiyonlardan sonra 118–139 gün olarak bulunmuştur.

Eliminasyon:

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i idrarda ve %11’i dışkıda saptanmıştır.

Diğer paliperidon formülasyonları ile uzun etkili 3 aylık paliperidon palmitat enjeksiyonu karşılaştırılması

TREVICTA, 3 aylık bir süre için paliperidon uygulamak için tasarlanmış iken; 1 aylık paliperidon palmitat enjeksiyonu aylık olarak uygulanmaktadır. TREVICTA, 1 aylık paliperidon palmitat enjeksiyonunun karşılık gelen dozundan 3,5 kat daha yüksek dozlarda (bkz. Bölüm 4.2) uygulandığında, 1 aylık paliperidon palmitat enjeksiyonunun karşılık gelen aylık dozları ve paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin karşılık gelen günlük dozları ile elde edilenlere benzer paliperidon maruziyetleri ile sonuçlanmıştır. TREVICTA için maruziyet aralığı, paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlerin onaylanmış doz yitiliklerine yönelik maruziyet aralığı dahilindedir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

TREVICTA uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyeti, 75’den – 525 mg’lık doz aralığının üzerinde, paliperidon Cmaks ve eğri altındaki alan deltoid ve gluteal enjeksiyon bölgelerinin yanı sıra genel olarak doz ile orantılı olarak artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilmemektedir. TREVICTA karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olmasına rağmen, hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf B) gönüllülere oral paliperidon uygulandığında, serbest paliperidonun plazma konsantrasyonları sağlıklı gönüllülerdeki düzeylere benzerlik göstermiştir. Paliperidon, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

TREVICTA, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistematik olarak araştırılmamıştır. Paliperidon 3 mg uzatılmış salınımlı tabletin tek bir oral dozunun atılımı, değişken derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde incelenmiştir. Paliperidonun eliminasyonu, azalan tahmini kreatinin klirensi ile azalmıştır. Toplam paliperidon klirensi, hafif böbrek yetmezliği (CrCl = 50 ila < 80 mL/dk) olan gönüllülerde ortalama %32, orta şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl = 30 ila < 50 mL/dk) olan gönüllülerde %64 ve şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl = 10 ila < 30 mL/dk) olan gönüllülerde %71 oranında azalmış; sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında maruziyette (EAAalt) sırasıyla 1,5, 2,6 ve 4,8 kat ortalama artışa karşılık gelmiştir.

Yaşlılarda:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşa bağlı farmakokinetik farklılıklara dair bir kanıt görülmemiştir.

Vücut kitle indeksi (VKİ)/vücut ağırlığı:

Fazla kilolu ve obez gönüllülerde daha düşük Cmaks değeri gözlenmiştir. TREVICTA ile görünür kararlı durumda, vadi konsantrasyonlar normal, fazla kilolu ve obez gönüllüler arasında benzer olmuştur.

Irk:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, ırka bağlı farmakokinetik farklılıklara dair bir kanıt görülmemiştir.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklara dair bir kanıt görülmemiştir.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimlerinin kullanıldığı in vitro çalışmalara göre paliperidon bir CYP1A2 substratı değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamalıdır. Sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiği üzerindeki etkisi TREVICTA ile araştırılmamıştır. Oral paliperidon uzatılmış salınımlı tabletlere ilişkin verilere dayalı bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, paliperidon maruziyetinin sigara içenlerde içmeyenlerden biraz daha düşük olduğu görülmüştür. Bu farklılığın, klinik ile ilişkili olmadığı düşünülmektedir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Intramüsküler paliperidon palmitatın (1 aylık formülasyon) ve oral paliperidonun sıçanlara ve köpeklere uygulandığı tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, sedasyon ve meme bezleri ile genital organlar üzerinde prolaktin aracılı etkiler gibi çoğunlukla farmakolojik etkiler görülmüştür. Paliperidon palmitat tedavisi uygulanan hayvanlarda, intramüsküler enjeksiyon bölgesinde enflamatuvar reaksiyon gözlenmiştir. Nadiren apse oluşumu görülmüştür.

Sıçanlar ve insanlarda yaygın şekilde paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile yürütülen sıçan üreme çalışmalarında, yavruların doğum kilosu ve sağkalımı üzerinde advers etkiler meydana gelmiştir. Paliperidon palmitat, maksimum tavsiye edilen 525 mg dozda insanlardaki maruziyet düzeyinin 2,2 katına karşılık gelen en yüksek doza (160 mg/kg/gün) kadar gebe sıçanlara intramüsküler yoldan uygulandığında, embriyotoksisite veya malformasyon gözlenmemiştir. Gebe hayvanlara uygulanan diğer dopamin antagonistleri, yavruların öğrenme ve motor gelişimi üzerinde olumsuz etkilere yol açmıştır.

Paliperidon palmitat ve paliperidon genotoksik etki sergilememiştir. Sıçanlar ve farelerde risperidon ile yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomları (farelerde), endokrin pankreas adenomları (sıçanlarda) ve meme bezi adenomlarında (her iki türde de) artışlar görülmüştür. İntramüsküler olarak enjekte edilen paliperidon palmitatın karsinojenik potansiyeli sıçanlarda değerlendiril­miştir. Dişi sıçanlarda, ayda 10, 30 ve 60 mg/kg dozlarda meme bezi adenokarsinom­larında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir. Erkek sıçanlarda ise, maksimum tavsiye edilen insan dozunun (525 mg) 0,6 ve 1,2 katı olan ayda 30 ve 60 mg/kg dozlarda meme bezi adenomları ve karsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Bu tümörler uzun süren dopamin D2 antagonizması ve hiperprolaktinemi ile ilgili olabilir. Kemirgenlerde görülen bu tümör bulgularının insanlara yönelik risk ile ilişkisi bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Polietilen glikol 4000

Sitrik asit monohidrat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Bu ilaç, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerde ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Piston tıpası, geri kaçış kilidi ve ince duvarlı 22G 1,5 inç (0,72 mmx 38,1 mm) emniyetli iğne ve ince duvarlı 22G 1 inç (0,72 mmx 25,4 mm) emniyet iğnesi takılı uç kapak (bromobutil lastik) ile birlikte kullanıma hazır dolu enjektör (siklik-olefin-kopolimer).

Ambalaj büyüklüğü:

Her paket, kullanıma hazır 1 dolu enjektör ve 2 iğne içerir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanmadan önce bu talimatların tamamını okuyun. TREVICTA’nın başarılı biçimde uygulanmasına yardımcı olmak için verilen bu adım adım Kullanım Talimatları yakinen izlenmelidir.

TREVICTA, tek enjeksiyon olarak bir sağlık profesyoneli tarafından uygulanmalıdır. Dozu, çoklu enjeksiyonlara BÖLMEYİN.

TREVICTA yalnızca intramüsküler yoldan kullanıma yöneliktir. Kan damarının içerisine enjekte etmemeye özen göstererek, kasın içerisine yavaşça enjekte edin.

Dozlama

TREVICTA, 3 ayda bir kez uygulanmalıdır.

Hazırlama

Etiketi enjektörden çıkartın ve hasta kaydına yapıştırın.

TREVICTA’nın, 1 aylık enjektabl paliperidon palmitat ürününden daha uzun süre ve daha kuvvetlice çalkalanması gerekmektedir. Uygulamadan önceki 5 dakika içerisinde , enjektör ucu yukarıya bakacak şekilde en az 15 saniye süreyle çalkalayın (bkz. Adım 2).

İnce Duvarlı Emniyetli İğne Seçimi

İnce duvarlı emniyetli iğneler, TREVICTA ile kullanım için tasarlanmıştır. Yalnızca TREVICTA ambalajında temin edilen iğnelerin kullanılması önemlidir.

Doz paketi içeriği

Kullanıma hazır enjektör

İnce duvarlı emniyet iğnesi

İğne kılıfı

İğne kesesi

Şırınga bağlantısı

Güvenlik–

mekanizması

— Şırınga ucu

— Lastik kapak

Sarı merkez

22GxV/2

Piston

İğne kılıfı

İğne kesesi

Güvenlik__

mekanizması

Deltoid kasına enjeksiyon uygularken

Gluteal kasına enjeksiyon uygularken

Hastanın kilosu:

90 kg’dan az pembe merkez

sarı merkez

22GxV/2”

90 kg veya üzeri sarı merkez

Kullanılmamış iğneyi, onaylanmış bir keskin ve delici alet kabında derhal bertaraf edin. Daha sonra kullanmak üzere

saklamayın.

2     Enjeksiyon için hazırlık

Enjektörün ucu yukarı bakacak şekilde , en az 15 saniye süreyle homojen bir süspansiyon elde edinceye kadar gevşek bilek hareketiyle KUVVETLİCE ÇALKALAYIN.

NOT: Bu ilacın, 1 aylık paliperidon palmitat enjektabl ürününden daha uzun süre ve daha kuvvetlice çalkalanması gerekmektedir.

Çalkaladıktan hemen sonra bir sonraki adıma geçin. Enjeksiyondan önce 5 dakikadan fazla süre geçerse, ilacı yeniden süspanse etmek için enjektörü, ucu yukarı bakacak şekilde en az 15 saniye süreyle tekrar kuvvetlice çalkalayın.

Enjektör en az 15 saniye süreyle çalkalandıktan sonra, izleme penceresinden süspansiyonun görünüşü kontrol edilir.

Süspansiyon tekdüze ve süt beyazı renkte olmalıdır.

Küçük hava kabarcıklarının görülmesi de normaldir.

İlk olarak, arka kapağı yarısına kadar soyarak iğne poşetini açın. Temiz bir yüzeyin üzerine yerleştirin.

Daha sonra, enjektörü dik tutarak, lastik başlığı çevirin ve çekerek çıkartın.

İğne kapağını ve plastik tepsiyi geriye doğru kıvırın. Ardından, şekilde gösterildiği gibi iğne kılıfını poşetten sıkıca kavrayın.

Diğer elinizle, enjektörü luer bağlantısından tutun ve saat yönünde nazikçe çevirerek emniyetli iğneye takın.

Enjektör ve iğne emniyetli bir şekilde takılıncaya dek poşeti çıkartmayın.

İğne kılıfını iğneden dik olarak çıkartın

Kılıfı bükmeyin; bu, iğnenin enjektörden çıkmasına neden olabilir.

Enjektörü dik tutun ve hava kabarcıklarının üste çıkması için nazikçe vurun.

Havayı gidermek için, piston çubuğuna yukarı doğru yavaşça ve dikkatlice bastırın.

Doz enjekte edilir

Enjektörün tüm içeriğini , deltoid veya gluteal kasının içerisine intramüsküler olarak yavaşça enjekte edin.

Diğer yollardan uygulamayın.

4    Enjeksiyondan sonra

Enjeksiyonu tamamladıktan sonra, başparmağınızı veya düz bir yüzeyi kullanarak iğnenin emniyet mekanizmasına oturduğundan emin olun. İğne, “çıt” sesi geldiğinde yerine oturmuş olur.

Enjektör ve kullanılmamış iğne, onaylanmış bir keskin ve delici alet kabında bertaraf edilir.

İnce duvarlı emniyetli iğneler, TREVICTA ile kullanım için özel olarak tasarlanmıştır. Kullanılmamış iğneler bertaraf edilmeli ve ileride kullanılmak üzere saklanmamalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13 34810 K­avacık/Beykoz/İstan­bul

Tel : 0 216 538 20 00

Faks : 0 216 538 23 69

8. ruhsat numarasi

2017/233

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 07.04.2017