TRESİBA® PENFILL® 100 U/ML ENJEKSIYONLUK ÇöZELTI İçEREN KARTUş - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TRESİBA Penfill 100 U/mL enjeksiyonluk çözelti içeren kartuş

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

İnsülin degludek 100 ünite/mL insülin degludek*

(3.66 mg insülin degludek’e eşdeğer)

* Saccharomyces cerevisiae ’de rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiştir.

Bir kartuş, 3 mL çözelti içinde 300 ünite insülin degludek içerir.

Sodyum hidroksit (pH ayarı için) y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti (Penfill).

Berrak, renksiz, nötr çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Erişkinlerde, adölesanlarda ve 1 yaşından itibaren çocuklarda diabetes mellitus tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklitresi̇ba penfill, günün herhangi bir saatinde, tercihen her gün aynı saatte, günde bir kez subkütan uygulamaya yönelik bir bazal insülindir.

İnsülin degludek de dahil olmak üzere insülin analoglarının potensi, ünite olarak ifade edilir. Bir (1) ünite insülin degludek, 1 uluslararası ünite insan insülinine, 1 ünite insülin glarjine (100 ünite/mL) ya da 1 ünite insülin detemire karşılık gelir.

Tip 2 diyabet hastalarında TRESİBA Penfill tek başına ya da oral antidiyabetik tıbbi ürünler, GLP-1 reseptör agonistleri ve bolus insülin ile kombinasyon halinde uygulanabilir (Bkz. bölüm 5.1).

Tip 1 diyabette TRESİBA Penfill öğün zamanı insülin gerekliliklerinin karşılanabilmesi için kısa etkili/hızlı etkili insülin ile kombine edilmelidir.

TRESİBA Penfill dozu, hastanın bireysel ihtiyaçlarına uygun olarak ayarlanmalıdır. Açlık plazma glukoz düzeyi esas alınarak yapılacak doz ayarlaması ile glisemik kontrolün optimize edilmesi önerilir.

Hastanın fiziksel aktivitelerinde artış olursa, olağan diyetinde değişiklik olursa ya da eş zamanlı bir hastalık sırasında dozun ayarlanması gerekebilir.

Uygulama zamanında esneklik

Günün aynı saatinde uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda TRESİBA Penfill insülin uygulamasının zamanlamasında esneklik olanağı sunmaktadır (Bkz. bölüm 5.1). Enjeksiyonlar arasında her zaman en az 8 saatlik bir aralık olması sağlanmalıdır. TRESİBA Penfill’in çocuk ve adölesanlarda uygulama zamanında esneklik ile ilgili klinik deneyimi bulunmamaktadır.

Bir dozu almayı unutan hastalara, unuttuklarını fark ettiklerinde dozu almaları ve ardından her zamanki gibi günde bir doz şemasına devam etmeleri önerilir.

Tedaviye başlama

Tip 2 diyabet hastaları

Önerilen günlük başlangıç dozu 10 ünite olup bunun ardından bireysel doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Tip 1 diyabet hastaları

TRESİBA Penfill, günde bir kez öğün zamanı insülin ile birlikte kullanılmalı ve takiben doz bireysel ihtiyaçlara göre ayarlanmalıdır.

Diğer insülin tıbbi ürünlerinden geçiş

Geçiş sırasında ve geçişten sonraki haftalarda yakın glukoz izlemi önerilmektedir. Eş zamanlı kullanılan kısa etkili veya hızlı etkili insülinlerin veya diğer eş zamanlı antidiyabetik tedavilerinin dozlarının ve uygulama zamanlarının ayarlanması gerekebilir.

Tip 2 diyabet hastaları

Günde bir kez bazal, bazal-bolus, hazır-karışım veya hastanın kendi karıştırdığı insülinlerle tedavi görmekte olan tip 2 diyabetli hastalarda bazal insülinden TRESİBA Penfill’e geçiş, önceki bazal insülin dozu esas alınarak “üniteye-ünite” şeklinde yapılabilir; takiben doz bireysel ihtiyaçlara göre ayarlanmalıdır.

Bireysel doz ayarlamalarını takiben önceki bazal insülin dozuna bağlı olarak % 20'lik bir doz azaltılması şu durumlarda düşünülmelidir;

– Günde iki kez bazal insülinden TRESİBA Penfill’e geçiş

– İnsülin glarjinden (300 ünite/mL) TRESİBA Penfill’e geçiş

Tip 1 diyabet hastaları

Glisemik cevaba bağlı olarak bireysel doz ayarlamalarını takiben tip 1 diyabet hastaları için önceki bazal insülin dozuna veya sürekli subkutan insülin infüzyon rejiminin bazal bileşenine bağlı olarak % 20'lik bir doz azaltılması düşünülmelidir.

Tip 2 diyabet hastalarında TRESİBA Penfill’in GLP-1 reseptör agonistleri ile birlikte kullanımı

GLP-1 reseptör agonistleri tedavisine TRESİBA Penfill eklenirken, önerilen günlük başlangıç dozu 10 ünite olup bunun ardından bireysel doz ayarlamaları yapılmalıdır.

TRESİBA Penfill tedavisine GLP-1 reseptör agonistleri eklenirken, hipoglisemi riskini en aza indirmek için TRESİBA Penfill dozunun %20’ye kadar azaltılması önerilir. Sonrasında, doz bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Sadece subkütan (deri altına) uygulama içindir.

Şiddetli hipoglisemiye yol açabileceğinden TRESİBA Penfill intravenöz (ven içine) uygulanmamalıdır.

Emilimde değişikliğe neden olabileceğinden TRESİBA Penfill intramusküler (kas içine) uygulanmamalıdır.

TRESİBA Penfill insülin infüzyon pompalarında kullanılmamalıdır.

TRESİBA, kullanıma hazır kalemin içerisindeki kartuştan şırınga vasıtası ile çekilmemelidir (Bkz. bölüm 4.4).

TRESİBA Penfill uyluk, üst kol ya da karın duvarına subkütan (deri altına) enjeksiyon ile uygulanır. Lipodistrofi ve kutanöz amiloidoz riskini azaltmak amacıyla enjeksiyon yerleri aynı bölge içinde sürekli değiştirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Hastalar her zaman yeni bir iğne ucu kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Tekrar kullanılan insulin kalemi iğne uçları tıkanmış iğne riskini arttırır, bu durum az/fazla dozlamaya sebep olabilir. Tıkanmış iğne durumunda, hastalar kullanma talimatı sonunda yer alan kullanım kılavuzunda belirtilen uyarıları takip etmelidir (Bkz. bölüm 6.6).

TRESİBA Penfill, Novo Nordisk insülin enjeksiyon sistemleri ve NovoFine ya da NovoTwist enjeksiyon iğneleri ile uygulanmak üzere tasarlanmış olan kartuş (Penfill) içinde sunulmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

TRESİBA Penfill böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Glukoz monitörizasyonu yoğunlaştırılmalı­dır ve insülin dozu bireysel olarak ayarlanmalıdır (Bkz. bölüm 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipoglisemi

Öğün atlanması veya planlanmamış ağır fiziksel egzersizler hipoglisemiye neden olabilir.

İnsülin ihtiyacına göre insülin dozu çok yüksekse hipoglisemi ortaya çıkabilir (Bkz. bölüm 4.5, 4.8 ve 4.9).

Çocuklarda, hipoglisemi riskini en aza indirmek için, insülin dozlarının (özellikle bazal-bolus rejimlerde) besin alımı ve fiziksel aktivitelere göre ayarlanmasına dikkat edilmelidir.

Kan glukoz kontrolünde büyük ölçüde düzelme sağlanmış olan hastalarda (ör. yoğun insülin tedavisi ile) hipogliseminin alışılagelmiş uyarıcı semptomlarında değişiklik olabileceğinden, hastalar bu konuda bilgilendiril­melidir. Uzun süredir diyabet olan hastalarda hipogliseminin alışılagelmiş uyarıcı semptomları kaybolabilir.

Eşlik eden başka hastalıklar, özellikle enfeksiyonlar ve ateş, genellikle hastanın insülin gereksinimini artırır. Adrenal, hipofiz veya tiroid bezini etkileyen veya diyabete eşlik eden böbrek ve karaciğer hastalıkları insülin dozunda değişiklikler gerektirebilir.

Diğer bazal insülin ürünlerinde olduğu gibi TRESİBA Penfill’in uzun süreli etkisi, hipogliseminin düzelme süresini geciktirebilir.

Hiperglisemi

Şiddetli hipergliseminin söz konusu olduğu durumlarda hızlı etkili insülin uygulanması önerilir.

İnsülin ihtiyacı olan hastalarda yetersiz dozlama ve/veya tedavinin kesilmesi, hiperglisemiye ve potansiyel olarak diyabetik ketoasidoza yol açabilir. Ayrıca, özellikle enfeksiyonlar olmak üzere eşzamanlı hastalıklar, hiperglisemiye yol açabilir ve böylelikle insülin gereksiniminde artışa neden olabilir.

Hipergliseminin ilk semptomları genellikle saatler veya günler içinde aşamalı olarak ortaya çıkar. Bu semptomlar; susuzluk, sık idrara çıkma, bulantı, kusma, uyuşukluk, deride kızarıklık ve kuruluk, ağız kuruluğu, iştah kaybı ve ayrıca nefeste aseton kokusudur. Tip 1 diyabette tedavi edilmeyen hiperglisemi durumları ölümle sonuçlanabilen diyabetik ketoasidoza neden olabilir.

Diğer insülin tıbbi ürünlerinden geçiş

Hastanın yeni bir tip, marka veya üreticisi farklı bir insüline geçişi tıbbi denetim altında yapılmalıdır ve bu durum dozlamada değişiklik gerektirebilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Hastalara, lipodistrofi ve kutanöz amiloidoz gelişme riskini azaltmak için enjeksiyon bölgesini sürekli rotasyona tabi tutmaları konusunda talimat verilmelidir. Bu reaksiyonların görüldüğü bölgelerde insülin enjeksiyonlarını takiben gecikmiş insülin emilimi ve kötüleşmiş glisemik kontrol riski vardır. Enjeksiyon yerinde ani değişiklik yapıp, ciltte etkilenmemiş bir bölgeye enjeksiyon yapmanın hipoglisemiye neden olduğu bildirilmiştir. Enjeksiyon yerinde etkilenen bir bölgeden etkilenmeyen bir bölgeye değişiklik yapıldıktan sonra kan şekerinin izlenmesi önerilir ve antidiyabetik ilaçların doz ayarlaması düşünülebilir.

Pioglitazon ve insülin tıbbi ürünlerinin kombinasyonu

Özellikle kalp yetmezliği gelişimi riski yüksek olan hastalarda, pioglitazon ile insülin kombinasyon halinde kullanıldığında, kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon ve TRESİBA Penfill kombinasyonu ile tedavi düşünülüyorsa, bu durum göz önünde bulundurulmalıdır. Bu kombinasyon kullanılacaksa hastalar kalp yetmezliği belirti ve semptomları, kilo artışı ve ödem açısından izlenmelidir. Kardiyak semptomlarda herhangi bir kötüleşme olduğunda pioglitazon kesilmelidir.

Göz bozukluğu

İnsülin tedavisinin yoğunlaştırılması ve glisemik kontroldeki ani düzelme, diyabetik retinopatide geçici kötüleşmeye neden olabilir; diğer yandan, glisemik kontrolde uzun süreli düzelme ise diyabetik retinopatinin ilerleme riskini azaltır.

İlaç uygulama hatalarından kaçınma

TRESİBA Penfill ile diğer insülin ürünlerinin yanlışlıkla karıştırılmasını önlemek üzere hastalara, her enjeksiyon öncesinde her zaman insülin etiketini kontrol etmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalar, kalem üzerindeki doz göstergesinde bulunan sayısal birimleri, bakarak teyit etmelidir. Bu nedenle, hastaların enjeksiyonu kendi kendilerine uygulayabilmeleri açısından, kalem üzerindeki doz göstergesini okuyabilmeleri bir gerekliliktir. Kör ya da görme bozuklukları olan hastalara her zaman, görmesi yeterli ve insülin enjeksiyon sistemini kullanma konusunda eğitimli bir diğer kişiden yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Hatalı dozlama ve olası yüksek dozdan kaçınmak için hastalar ve sağlık mesleği mensupları, kullanıma hazır kalemin içerisindeki kartuştan tıbbi ürünü çekmek için asla şırınga kullanmamalıdır.

Tıkanmış iğne durumunda, hastalar kullanma talimatı sonunda yer alan kullanım kılavuzunda belirtilen uyarıları takip etmelidir (Bkz. bölüm 6.6).

İnsülin antikorları

İnsülin uygulaması, insülin antikorlarının oluşmasına neden olabilir. Nadir durumlarda bu insülin antikorlarının varlığı, hiperglisemi veya hipoglisemiye eğilimin önlenmesi için insülin dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Hipokalemi

İnsülin degludek dahil tüm insülin ilaçları, ekstraselülerden intraselüler boşluğa potasyum geçişine neden olarak hipokalemiye yol açar. Tedavi edilmeyen hipokalemi, solunum felcine, ventriküler aritmiye ve ölüme neden olabilir. Hipokalemi riski olan hastalarda (örn. potasyum düşürücü ilaçlar kullanan hastalar, serum potasyum konsantrasyonuna duyarlı ilaçlar alan hastalar) potasyum düzeyleri izlenmelidir.

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bazı ilaçların glukoz metabolizması ile etkileşime girdiği bilinmektedir.

Aşağıdaki maddeler insülin ihtiyacını azaltabilir:

Oral antidiyabetik tıbbi ürünler, GLP-1 reseptör agonistleri, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), beta blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, anabolik steroidler ve sülfonamidler.

Aşağıdaki maddeler insülin ihtiyacını artırabilir:

Oral kontraseptifler, tiyazidler, glukokortikoidler, tiroid hormonları, sempatomimetikler, büyüme hormonu ve danazol.

Beta blokerler hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilirler.

Oktreotid/lanreotid insülin ihtiyacını artırabilir ya da azaltabilir.

Alkol insülinin hipoglisemik etkisini güçlendirebilir ya da düşürebilir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

TRESİBA Penfill’in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında potansiyel gebelikleri etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir.

Gebe kadınlarda TRESİBA Penfill kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TRESİBA Penfill gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları, embriyotoksisite ve teratojenite açısından insülin degludek ve insan insülini arasında herhangi bir fark göstermemiştir.

Genel olarak, diyabetli gebe kadınların gebelikleri süresince ve gebe kalmayı planlama döneminde kan glukozunun yoğun şekilde takip edilmesi ve kontrolü önerilmektedir. İnsülin gereksinimi genellikle gebeliğin ilk trimesterinde azalmakta ve ardından ikinci ve üçüncü trimesterde artmaktadır. Doğum sonrasında insülin ihtiyacı genellikle gebelik öncesindeki değerlere hızla geri döner.

Laktasyon döneminde TRESİBA Penfill kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Sıçanlarda insülin degludek süt ile atılmıştır; sütteki konsantrasyon, plazmadakinden düşük olmuştur.

İnsülin degludekin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen yenidoğanda/ bebekte herhangi bir metabolik etki beklenmez.

İnsülin degludek ile gerçekleştirilen hayvan üreme çalışmaları, fertilite üzerinde herhangi bir advers etki ortaya koymamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu tıbbi ürünün araç ve makine kullanımı yeteneği üzerindeki etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir. Fakat hastanın konsantre olma ve reaksiyon gösterme becerisi hipogliseminin bir sonucu olarak bozulabilir. Bu durum, bu becerilerin özel önem gösterdiği koşullarda risk oluşturabilir (ör. araba sürme veya makine kullanma).

Hastalar araç kullanırken hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri almaları konusunda uyarılmalıdır. Bu durum özellikle hipogliseminin uyarıcı semptomlarını daha az olarak fark eden veya hiç fark edemeyen kişiler için ya da sık sık hipoglisemi atağı geçiren hastalar için önemlidir. Bu gibi durumlarda araç kullanımın uygunluğu değerlendiril­melidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tedavi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyon hipoglisemidir (Bkz. aşağıda ”Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümü).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları, klinik çalışma verilerine dayanmaktadır ve MedDRA Sistem Organ Sınıfına göre sınıflandırılmıştır. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

*Pazarlama sonrası kaynaklardan elde edilen advers reaksiyon.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

İnsülin preparatları ile alerjik reaksiyonlar ortaya çıkabilir. İnsüline ya da yardımcı maddelere karşı gelişen ani tip alerjik reaksiyonlar potansiyel olarak yaşamı tehdit edici olabilir.

TRESİBA Penfill ile aşırı duyarlılık (dil ve dudaklarda şişme, diyare, bulantı, yorgunluk ve kaşınma ile kendini gösterir) ve ürtiker seyrek olarak bildirilmiştir.

Hipoglisemi

İnsülin dozu, insülin gereksiniminden çok yüksekse hipoglisemi oluşabilir. Şiddetli hipoglisemi, bilinç kaybı ve/veya konvülziyonlara neden olabilir ve beyin fonksiyonlarında geçici ya da kalıcı hasara, hatta ölüme neden olabilir. Hipoglisemi semptomları genellikle birdenbire ortaya çıkar. Bu semptomlar arasında soğuk terleme, soğuk solgun deri, halsizlik, sinirlilik veya titreme, endişe duygusu, olağan olmayan yorgunluk veya güçsüzlük, konfüzyon, konsantre olmada güçlük, uyuşukluk, aşırı açlık, görme değişiklikleri, baş ağrısı, bulantı ve çarpıntı yer alır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Enjeksiyon bölgesinde lipodistrofi (lipohipertrofi ve lipoatrofiyi kapsayan) ve kutanöz amiloidoz oluşabilir ve lokal insülin absorpsiyonunu geciktirebilir. Belirli bir enjeksiyon alanı içerisinde enjeksiyon yerinin sürekli olarak değiştirilmesi, bu reaksiyonların gelişme riskini azaltabilir veya önleyebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

TRESİBA Penfill ile tedavi edilen hastalarda enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (enjeksiyon bölgesinde hematom, ağrı, hemoraji, eritem, nodüller, şişlik, renk değişikliği, kaşıntı, sıcaklık hissi ve enjeksiyon bölgesinde kitle dahil) ortaya çıkmıştır. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ve geçicidir ve normalde tedavi sürdürüldüğünde kaybolur.

TRESİBA Penfill farmakokinetik özelliklerin araştırılması amacı ile çocuklara ve 18 yaşa kadar adölesanlara uygulanmıştır (Bkz. bölüm 5.2). Güvenliliği ve etkililiği 1 yaşından 18 yaşına kadar çocuklarda gerçekleştirilmiş uzun dönemli bir çalışmada gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyondaki advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddeti, genel diyabet popülasyonundaki deneyimlerden farklılık göstermemiştir (Bkz. bölüm 5.1).

Klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlara dayanarak, yaşlılarda ve böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddeti, genel popülasyona ait daha geniş deneyim ile herhangi bir farklılığa işaret etmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

İnsülin için spesifik olarak bir doz aşımı tanımlanamamak­tadır; ancak hastaya ihtiyacı olandan daha yüksek doz verilmesi durumunda birbirini takip eden evreler halinde hipoglisemi gelişebilir:

tedavi edilebilir. Bu nedenle hastaların yanında her zaman glukoz içeren ürünler bulundurmaları önerilmektedir.

tarafından intramüsküler veya subkütan yolla glukagon verilerek (0.5 – 1 mg) veya bir sağlık mesleği mensubu tarafından intravenöz glukoz uygulanarak tedavi edilebilir. Hasta, glukagon enjeksiyonuna 10–15 dakika içinde yanıt vermezse, glukoz intravenöz yolla verilmelidir. Atağın tekrarının önlenmesi amacıyla hastanın bilinci yerine geldiğinde oral yolla karbonhidrat verilmesi önerilmektedir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar. Enjeksiyon için insülin ve analoglar, uzun etkili

ATC kodu: A10AE06

Etki mekanizması

İnsülin degludek insan insülin reseptörüne spesifik olarak bağlanır ve insan insülini ile aynı farmakolojik etkileri gösterir.

İnsülinin kan glukozunu düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerine bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştırmasına ve buna eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz çıkışını inhibe etmesine bağlıdır.

Farmakodinamik etkiler

TRESİBA, subkütan enjeksiyonu takiben çözünür çoklu heksamerler oluşturan, ve bunun sonucunda TRESİBA’nın düz ve stabil glukoz düşürücü etkisini sağlayan, insülin degludekin dolaşıma sürekli ve yavaşça emildiği bir depo oluşturan bir bazal insülindir (Bkz. Şekil 1). Günde bir kez uygulama ile 24 saatlik dönem süresince TRESİBA’nın glukoz düşürücü etkisi, insülin glarjinin aksine, ilk ve ikinci 12 saatler arasında eşit olarak dağılım göstermiştir (EAAGİH,0–12s,KD / EAAGİH,toplam,KD = 0.5).

u O 4 8 12 16 20 24

Enjeksiyondan itibaren geçen süre (saat)

Tedavi — IDeg 0.6 ünite/kg

Şekil 1 Glukoz infüzyon hızı (GİH) profili, yuvarlatılmış, kararlı durum (KD) -

Ortalama profil 0–24 saat – IDeg 100 ünite/mL 0.6 ünite/kg – Çalışma 1987

TRESİBA’nın etki süresi, terapötik doz aralığında 42 saatten uzundur.

Kararlı duruma doz uygulamasından 2–3 gün sonra ulaşılmaktadır.

Kararlı durumda 0–24 saatlik bir doz aralığı (EAAgİh,t,ss) sırasında glikoz düşürücü etkideki günlük değişkenlik (varyasyon katsayısı olarak ifade edilir), insülin degludec için% 20'dir ve bu anlamlı insülin glarjinden daha düşük (100 birim / mL).

TRESİBA’nın toplam glukoz düşürücü etkisi, artan dozlarla doğrusal olarak yükselmektedir.

İki ürünün aynı dozlarda uygulanmasını takiben, TRESİBA FlexTouch 100 ünite/mL ve 200 ünite/mL için toplam glukoz düşürücü etki karşılaştırıl­abilirdir.

Yaşlı ve daha genç erişkin gönüllüler arasında TRESİBA’nın farmakodinamiğinde klinik olarak anlamlı fark yoktur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

26 veya 52 hafta süreli 11 çok uluslu klinik çalışma, 4275 hastaya TRESİBA’nın uygulandığı kontrollü, açık etiketli, randomize, paralel, hedefe yönelik tedavi amaçlı çalışmalar şeklinde yürütülmüştür (hastaların 1102’si tip 1 diyabet ve 3173’ü tip 2 diyabettir).

TRESİBA’nın açık-etiketli çalışmalarında etkileri tip I diyabet hastalarında (Tablo 2), önceden insülin kullanmamış (tip 2 diyabette insülin tedavisine başlama, Tablo 3) ve kullanmış olan kişilerde (tip 2 diyabette insülin tedavisini yoğunlaştırma, Tablo 4) gerek sabit gerekse esnek doz uygulama zamanları ile test edilmiştir (Tablo 5) ve HbA1c değerinde çalışma başlangıcından sonuna kadarki azalmanın, tüm karşılaştırma ürünleri (insülin detemir ve insülin glarjin (100 ünite/mL)) ile karşılaştırıl­dığında eşit etkililikte olduğu teyit edilmiştir. HbA1c değerindeki düzelmeler diğer insülin ürünleri ile karşılaştırıl­dığında eşdeğer iken, sitagliptin karşısında TRESİBA, HbA1c değerini düşürme açısından istatistiksel olarak üstün olmuştur (Tablo 4).

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda 7 açık-etiketli “hedefe yönelik tedavi” çalışmasının prospektif olarak planlanmış meta-analizinde TRESİBA, tedavi ile ortaya çıkan daha düşük sayıda doğrulanmış hipoglisemik epizot (tip 2 diyabette faydadan kaynaklanan, Bkz. Tablo 1) ve doğrulanmış nokturnal hipoglisemi epizotları açısından insülin glarjin (100 ünite/mL) (etikete göre uygulanmıştır) ile karşılaştırıl­dığında daha üstün bulunmuştur. İnsülin glarjine kıyasla TRESİBA ile hipoglisemide azalma daha düşük ortalama FPG (açlık plazma glukozu) düzeylerinde elde edilmiştir.

Tablo 1 Hipoglisemi meta-analizi sonuçları

* İstatistiksel olarak anlamlı

a Doğrulanmış hipoglisemi, < 3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile doğrulanmış ataklar ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış nokturnal hipoglisemi, gece yarısı ile sabah 06:00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

b 16. haftadan itibaren ataklar

TRESİBA ile uzun süreli tedavi sonrasında klinik olarak anlamlı bir insülin antikorları gelişimi olmamıştır.

1 Günde bir kez uygulama + öğün zamanı insülin gereklilikleri için insülin aspart

2 Doğrulanmış hipoglisemi, < 3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile doğrulanmış ataklar ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış nokturnal hipoglisemi, gece yarısı ile sabah 06:00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

Tablo 3 Önceden insülin kullanmamış tip 2 diabetes mellitus hastalarındaki açık-

etiketli klinik çalışmaların sonuçları (insülin tedavisine başlama)

1 Günde bir kez uygulama + metformin ± DPP-IV inhibitörü.

2 Doğrulanmış hipoglisemi, < 3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile doğrulanmış ataklar ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış nokturnal hipoglisemi, gece yarısı ile sabah 06:00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

Tablo 4 Tip 2 diabetes mellitus hastalarındaki açık-etiketli klinik çalışma

sonuçları: sol – önceden bazal insülin kullananlar, sağ – önceden insülin kullanmamış hastalar

1 Günde bir kez uygulama + Öğün zamanı insülin gereklilikleri için insülin aspart ± metformin ± pioglitazon

2 Günde bir kez uygulama ± metformin SU/glinid ± pioglitazon

3 Doğrulanmış hipoglisemi, < 3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile doğrulanmış ataklar ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış nokturnal hipoglisemi, gece yarısı ile sabah 06:00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

Tablo 5 Tip 2 diabetes mellitusta TRESİBA’nın esnek dozlandığı bir açık-etiketli

klinik çalışmanın sonuçları

1 Günde tek doz uygulama (ana akşam yemeği ile) + belirtilen oral antidiyabetik ajanlardan biri veya ikisi: SU, metformin veya DPP-4 inhibitörü.

2 Günde tek doz esnek uygulama (dozlar arasında yaklaşık 8–40 saatlik aralık) + belirtilen oral antidiyabetik ajanlardan biri veya ikisi: SU, metformin veya DPP-4 inhibitörü.

3 Günde tek doz uygulama + belirtilen oral antidiyabetik ajanlardan biri veya ikisi: SU, metformin veya DPP-4 inhibitörü.

4 Doğrulanmış hipoglisemi, < 3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile doğrulanmış ataklar ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış nokturnal hipoglisemi, gece yarısı ile sabah 06:00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

5 Fark, TRESİBA Flex – TRESİBA içindir.

6 Oran, TRESİBA Flex/TRESİBA içindir.

104 haftalık bir klinik çalışmada, TRESİBA (insülin degludek) ve metformin kombinasyonu ile tedavi edilen tip 2 diyabet hastalarının %57’sinde HbA1c<%7.0 hedefine ulaşılmıştır; geri kalan hastalar ise 26 hafta süreli bir açık etiket çalışma ile devam etmişlerdir ve liraglutid ya da tek doz insülin aspart (en büyük öğün ile) eklenecek şekilde randomize edilmişlerdir. İnsülin degludek+liraglutid kolunda, hipoglisemi riskini en aza indirmek için insülin dozu %20 oranında azaltılmıştır. Liraglutid eklenmesi HbA1c (liraglutid için -%0.73 iken karşılaştırma kolunda -%0.40, tahmini ortalama değerler) ve vücut ağırlığında (-3.03’e karşı 0.72 kg, tahmini ortalama değerler) istatistiksel olarak önemli ölçüde daha büyük bir azalma ile sonuçlanmıştır. Hipoglisemik atakların oranı (hastanın maruz kaldığı yıl başına), liraglutid eklenmesi ile tek doz insülin aspart eklenmesine göre istatistiksel olarak önemli ölçüde daha azdır (1.0’a karşı 8.15; oran 0.13; %95 Güven Aralığı: 0.08 ila 0.21).

İlave olarak, 64 haftalık kontrollü, çift-kör, randomize, çaprazlama, “hedefe yönelik tedavi” olan iki çalışma, en az bir hipoglisemi risk faktörü olan ve tip 1 diabetes mellitus (501 hasta) veya tip 2 diabetes mellitus’lu (721 hasta) hastalarda yürütülmüştür. Hastalar, çaprazlamayı takiben ya TRESİBA ya da insülin glarjin (100 ünite/mL) ile randomize edilmiştir. Çalışmalarda insülin glarjine (100 ünite/mL) kıyasla TRESİBA tedavisi ile gelişen hipoglisemi oranı değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 7).

Tablo 6 Tip 1 ve Tip 2 diabetes mellitusta çaprazlamalı, çift kör klinik çalışmaların sonuçları

1Günde bir kez uygulama + öğün zamanı insülin gereklilikleri için insülin aspart

2Günde bir kez uygulama ± oral antidiyabetik ilaçlar (metformin, dipeptidil peptidaz-4 inhibitörü, alfa-glukozidaz inhibitörü, tiazolidindionlar ve sodyum- glukoz ko-transport –2 inhibitörü ile herhangi bir kombinasyon)

3Hasta maruziyet yılı başına

4Her bir tedavi periyodunda 16. haftadan itibaren ataklar

5 Kan glikoz seviyesi ile doğrulanmış semptomatik hipoglisemi,, 3.1 mmol/L ‘den daha az plazma glukoz düzeyleri ile doğrulanmış ataklar olarak tanımlanmıştır ve semptomlar hipoglisemi ile tutarlıdır. Doğrulanmış nokturnal hipoglisemi, gece yarısı ile sabah 06:00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

Kardiyovasküler değerlendirme

DEVOTE, yüksek kardiyovasküler olay riski altındaki tip 2 diabetes mellitus’lu 7,637 hastada TRESİBA’nın kardiyovasküler güvenliliğini insülin glarjin (100 ünite/mL) ile karşılaştıran, ortalama 2 yıl süreyle devam eden randomize, çift-kör ve olaya-dayalı (event-driven) bir klinik çalışmadır. Primer analiz, randomizasyondan itibaren kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan 3 bileşenli majör kardiyovasküler advers olayın (MACE) ilk meydana geldiği zamana dek geçen süredir. Çalışma, TRESİBA’yı insülin glarjinle kıyasladığında MACE’nin risk oranı için önceden belirlenmiş 1.3 risk marjını hariç tutmak amacıyla eşdeğerlik çalışması olarak tasarlanmıştır. TRESİBA’nın insülin glarjin ile karşılaştırıl­dığında kardiyovasküler güvenliliği doğrulanmıştır (HR 0.91 [0.78; 1.06]) (Şekil 2).

Alt grup analizlerinden elde edilen sonuçlar (örneğin, cinsiyet, diyabet süresi, KV risk grubu ve önceki insülin rejimi) primer analiz ile uyumlu olmuştur.

Şekil 2 DEVOTE çalışmasında 3-bileşenli MACE analizinin ve bireysel kardiyovasküler sonlanım noktalarının forest grafiği

“i-----------1----r-~ı-------r~

0.7 0.9 1 1.1 1.3

Tresiba İnsülin glarjin

lehine lehine

N: Çalışma süresince ilk EAC onaylı olaya sahip kişi sayısı.

%: Randomize seçilen gönüllülerin sayısına bağlı olarak ilk EAC onaylı olaya sahip gönüllülerin yüzdesi

EAC: Olay yargılama komitesi

KV: Kardiyovasküler

MI: Miyokard enfarktüsü

GA: %95 güven aralığı

Başlangıçta HbA1c her iki tedavi grubunda da %8.4 bulunmuştur ve 2 yıl sonra HbA1c TRESİBA ve insülin glarjin için de %7.5 olmuştur. TRESİBA, ciddi hipoglisemi olayların daha düşük oranda yaşanması ve ciddi hipoglisemi tecrübesi olan gönüllülerin daha düşük oranda bulunması açısından insülin glarjine kıyasla üstün bulunmuştur. Nokturnal ciddi hipoglisemi oranı, insülin glarjine kıyasla TRESİBA için anlamlı ölçüde daha düşüktür.

Tablo 7 DEVOTE sonuçları

1 Diyabet ve kardiyovasküler hastalık için standart tedaviye ek olarak

2 Şiddetli nokturnal hipoglisemi, gece yarısı ile sabah 06:00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TRESİBA’nın etkililiği ve güvenliliği, tip 1 diyabetli çocuklar ve adölesanlarda gerçekleştirilen 1:1 randomize kontrollü klinik çalışmalarda 26 hafta süresince (n=350) araştırılmıştır, bunu 26-haftalık (n=280) bir uzatma dönemi takip etmiştir. TRESİBA kolundaki hastalar 1–5 yaş arası 43 çocuğu, 6–11 yaş arası 70 çocuğu ve 12–17 yaş arası 61 adölesanı kapsamıştır. Günde bir kere alınan TRESİBA dozu ile, günde bir ya da iki kere uygulanan insülin detemire göre, 52. haftada HbA1c’de benzer düşüşler, açlık plazma

glukozunda ise başlangıca göre daha yüksek düşüş gözlenmiştir. Bu değerlere, insülin detemir ile karşılaştırıl­dığında, TRESİBA’nın %30 daha düşük günlük dozları ile ulaşılmıştır.

Şiddetli hipoglisemi (Uluslararası Çocuk ve Adölesan Diyabet Derneği ISPAD tanımı; 0.51’e karşı 0.33), doğrulanmış hipoglisemi (57.71’e karşı 54.05) ve nokturnal doğrulanmış

hipoglisemi (6.03’e karşı 7.60) oranları (hastanın maruz kaldığı yılbaşına vaka sayısı),

TRESİBA için insülin detemir ile karşılaştırıl­abilirdir. Her iki tedavi kolunda, 6–11 yaş arası çocuklar, diğer yaş gruplarına göre sayısal olarak daha yüksek oranda doğrulanmış hipoglisemi yaşamıştır. TRESİBA kolundaki 6–11 yaş arası çocuklarda şiddetli hipogliseminin sayısal olarak daha yüksek oranda olduğu gözlenmiştir. Ketozisle birlikte hiperglisemik atak oranı, insülin detemir ile karşılaştırıl­dığında TRESİBA ile anlamlı derecede düşük bulunmuştur (1.09’a karşı 0.68). TRESİBA ile, advers olaylar ya da standart güvenlilik parametreleri açısından herhangi bir güvenlilik sorunu tanımlanmamıştır. Antikor gelişiminin seyrek olduğu ve herhangi bir klinik etkisinin bulunmadığı görülmüştür. Tip 2 diyabetli adölesan hastalar için etkililik ve güvenlilik verileri, tip 1 diyabetli adölesan ve erişkin hastalar ile tip 2 diyabetli erişkin hastalara ait verilerden ekstrapole edilmiştir. Sonuçlar, TRESİBA’nın tip 2 diyabetli adölesan hastalarda kullanımını desteklemektedir.

5.2. farmakokinetik özellikler

Emilim:

Subkütan enjeksiyondan sonra çözünür ve stabil çoklu hekzamerler oluşturularak subkütan dokuda insülin deposu sağlanır. İnsülin degludek monomerleri aşamalı olarak çoklu heksamerlerden ayrılarak dolaşıma yavaş ve sürekli insülin degludek salımını sağlar.

Günlük TRESİBA uygulamasından 2–3 gün sonra kararlı durum serum konsantrasyonuna ulaşılır.

Günde bir uygulama ile 24 saat süresince insülin degludeke maruziyet, ilk ve ikinci 12 saat arasında eşit dağılmıştır. EAAiDeg,o-i2s,KD ile EAAiDeg,T,KD arasındaki oran 0.5 olmuştur.

Dağılım:

İnsülin degludekin serum albüminine afinitesi, insan plazmasında >%99 oranında bir plazma protein bağlanmasına karşılık gelmektedir.

Biyotransforma­syon:

İnsülin degludekin bozunması insan insülinine benzer; oluşan tüm metabolitleri inaktiftir.

Eliminasyon:

Subkütan uygulama sonrasında TRESİBA’nın yarılanma ömrü, subkütan dokudan absorpsiyon hızı ile belirlenir. TRESİBA’nın yarılanma ömrü dozdan bağımsız olarak yaklaşık 25 saattir.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında subkütan uygulamadan sonra toplam maruziyette doz oransallığı gözlenmiştir. Doğrudan karşılaştırmada TRESİBA FlexTouch 100 U/mL ve TRESİBA FlexTouch 200 U/mL için biyoeşdeğerlik gereklilikleri karşılanmaktadır (EAAiDeg,T,KD ve Cmaks, IDeg,KD).

Cinsiyet:

TRESİBA’nın farmakokinetik özelliklerinde cinsiyet farkı bulunmamaktadır.

Yaşlılar, ırk, böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Yaşlı ve daha genç erişkin hastalar arasında, ırklar arasında ya da sağlıklı gönüllüler ile böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar arasında insülin degludekin farmakokinetiğinde herhangi bir fark bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda (1–11 yaş) ve adölesanlarda (12–18 yaş) insülin degludekin farmakokinetik özellikleri kararlı durumda tip 1 diyabetikli erişkinler ile karşılaştırabilir olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, tek dozdan sonraki toplam maruziyet, tip 1 diyabetli erişkinler ile karşılaştırıl­dığında, çocuklarda ve adölesanlarda daha yüksek olmuştur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler insanlar için herhangi bir güvenlilik sorunu ortaya koymamıştır.

İnsülin degludekin mitojenik potensinin metabolik potensine oranı, insan insülini ile benzerdir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Gliserol

Metakrezol

Fenol

Çinko asetat

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün başka herhangi bir ürünle karıştırılmamalıdır.

TRESİBA Penfill’e ilave edilen maddeler, insülin degludekin bozunmasına neden olabilir.

TRESİBA Penfill, infüzyon sıvılarına karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

30 ay.

İlk kez açılmasını takiben veya yedek olarak taşınırken, bu tıbbi ürün en fazla 8 hafta süreyle saklanabilir. 30°C’nin üzerinde saklanmamalıdır. Buzdolabına konmamalıdır. Işıktan korumak için kartuş, dış karton ambalajın içerisinde tutulmalıdır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

İlk kullanımdan önce:

Buzdolabında saklanmalıdır (2°C – 8°C). Dondurulmamalıdır. Dondurucu kısmın uzağında saklanmalıdır. Işıktan korumak için kartuş, dış karton ambalajın içerisinde tutulmalıdır.

Tıbbi ürünün ilk açılmasından sonraki saklama koşulları için, bölüm 6.3’e bakınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, bir piston (halobutil) ve ince bir tabaka kauçuk ile kaplanmış tıpalı (halobutil/po­liizopren) kartuş (tip 1 cam) içinde 3 mL çözelti.

5 ve 10 kartuş içeren ambalaj boyutları.

Tüm ambalaj boyutları piyasada mevcut olmayabilir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kartuş (Penfill) sadece bir kişinin kullanımı içindir. Kartuş tekrar doldurulmamalıdır.

Eğer çözelti, berrak ve renksiz görünümde değilse TRESİBA Penfill kullanılmamalıdır.

Dondurulmuş TRESİBA Penfill kullanılmamalıdır.

Her kullanımdan önce yeni bir iğne ucu takılmalıdır. İğne uçları tekrar kullanılmamalıdır. Hasta her enjeksiyondan sonra iğne ucunu atmalıdır.

Tıkanmış iğne durumunda, hastalar kullanma talimatı sonunda yer alan kullanım kılavuzunda belirtilen uyarıları takip etmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” gerekliliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanıma yönelik ayrıntılı bilgi için, Kullanma Talimatı’na bakınız.

Kartuş (Penfill), Novo Nordisk enjeksiyon sistemleri (tekrarlayan kullanım için, ambalaj içerisinde yer almayan, dayanıklı cihazlar) ve 8 mm uzunluğa kadar NovoFine/NovoTwist iğne uçları ile kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Enjeksiyon sistemi ile birlikte verilen ayrıntılı kullanma talimatlarına uyulmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti.

Nispetiye Cad. Akmerkez E3 Blok Kat:7

34335 Etiler – İstanbul Türkiye

Tel: 0 212 385 40 40

Faks: 0 212 282 21 20

8. ruhsat numarasi

2016/654

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2016

Ruhsat yenileme tarihi: 25.08.2021