TOLTERIDEX SR 4 MG UZATıLMış SALıMLı SERT KAPSüL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BE

TOLTERİDEX SR 4 mg uzatılmış salımlı sert kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Tolterodin tartarat 4 mg (2,74 mg tolterodine eşdeğer)

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 68,99 mg (maksimum)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖT

Uzatılmış salımlı sert kapsül.

Açık mavi renkli kapsül.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama

Ağızdan alınır. Uzun etkili kapsüller yiyeceklerle beraber veya aç karnına alınabilir. Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır.

Böbrek ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen günlük toplam doz 2 mg’dır (Bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir Bu nedenle TOLTERİDEX SR’ın çocuklarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Erişkin dozu ile aynıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

TOLTERİDEX SR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında TOLTERİDEX SR kullanımından kaçınılmalıdır.

İlaç, alkol ile birlikte kullanılmamalıdır.

TOLTERİDEX SR aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

Tolterodin IR hemen salımlı tabletlerin QT aralığı üzerine etkisi ile ilgili yapılan bir çalışmada, günde 8 mg’ın (tedavi dozunun iki katı – supraterapötik doz) günde 4 mg’a (terapötik doz) göre QT aralığı üzerine etkisi daha fazladır ve bu etki CYP2D6 metabolizması düşük olanlarda yüksek olanlara göre daha belirgindir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu bulguların klinik olarak anlamlılığı belirgin değildir ve bireysel hasta risk faktörlerine ve mevcut duyarlılığa bağlıdır.

Uzamış QT sendromu için risk faktörü olan hastalarda TOLTERİDEX SR dikkatli kullanılmalıdır:

Bu, özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri alındığında da geçerlidir (Bkz. Bölüm 5.1).

TOLTERİDEX SR’ın güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombine kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Aşırı aktif mesane sendromu için uygulanan bütün diğer tedavilerde olduğu gibi, tedavi başlatılmadan önce acil idrara çıkma dürtüsünün ve sıklığının organik nedenleri araştırılmalıdır.

Bu ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Makrolid antibiyotikleri (örneğin; eritromisin ve klaritromisin), antifungal ajanlar (örneğin; ketokonazol ve itrakonazol) ve antiproteazlar gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sistemik uygulaması sırasında kombine kullanım, zayıf CYP2D6 metabolizatörle­rinde tolterodin serum konsantrasyon­larının artmasına ve buna bağlı doz aşımı riskine neden olabileceğinden önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

Antimuskarinik özelliklere sahip ilaçlarla birlikte kullanıldığında terapötik etkililik ve yan etkiler daha belirginleşebilir. Buna karşılık, muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri ile birlikte uygulandığında tolterodinin terapötik etkisi azalabilir.

TOLTERİDEX SR, metoklopramid ve sisaprid gibi ilaçların prokinetik etkisini azaltabilir.

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin ile kombine kullanım, tolterodin ile CYP2D6’ya bağımlı metaboliti 5-hidroksimetil tolterodin, eşdeğer etkinliğe sahip olduklarından, klinik olarak anlamlı bir etkileşmeye neden olmaz.

İlaç etkileşmeleriyle ilgili klinik çalışmalar varfarin veya kombine oral kontraseptifler (etinil estradiol/levo­norgestrel) ile herhangi bir etkileşimin olmadığını göstermiştir.

Klinik çalışmalar tolterodinin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 veya 1A2’nin metabolik inhibitörü olmadığını göstermiştir. Bu sebeple, bu izoenzimler ile metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerinde, tolterodin ile birlikte verildiğinde, artış beklenmez.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Tolterodinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

TOLTERİDEX SR’ın gebelik döneminde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanlarda anne sütüne geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Emzirme döneminde TOLTERİDEX SR kullanımından kaçınılmalıdır.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TOLTERİDEX SR, uyum (akomodasyon) bozukluklarına neden olabileceğinden ve reaksiyon süresini etkileyebileceğin­den, araba ve makine kullanma yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir.

4.8.

Tolterodin SR farmakolojik etkisi nedeniyle, ağız kuruluğu, dispepsi ve gözde kuruluk gibi, hafif ila orta derecede antimuskarinik etkilere neden olabilir.

Aşağıda, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında tolterodin SR ile elde edilen veriler yer almaktadır. En yaygın bildirilen yan etki, tolterodin SR ile tedavi edilen hastaların %23,4’ünde, plasebo uygulanan hastaların %7,7’sinde ortaya çıkan ağız kuruluğu olmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000, <1/100); seyrek (> 1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Yaygın: Sinüzit

Yaygın olmayan: Başka bir şekilde açıklanamayan aşırı duyarlılık (alerjik reaksiyon)

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Yaygın olmayan: Sinirlilik

Bilinmiyor: Konfüzyon, halüsinasyon, oryantasyon bozukluğu

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku hali

Yaygın olmayan: Parestezi, hafıza bozuklukları

Yaygın: Gözde kuruluk, görme bozukluğu (anormal akomodasyon)

Yaygın olmayan: Vertigo

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, kalp yetmezliği, aritmi

Bilinmiyor: Taşikardi

Bilinmiyor: Deride kızarıklık

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Dispepsi, konstipasyon, abdominal ağrı, gaz, diyare

Bilinmiyor: Gastroözofajiyal reflü, kusma

Bilinmiyor: Deride kuruluk, anjiyoödem

Yaygın: Dizüri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon

Yaygın: Yorgunluk, periferal ödem

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Demans tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri alan hastalarda tolterodin tedavisine başlandıktan sonra demans semptomlarında alevlenme (konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, delüzyon gibi) bildirilmiştir.

Toplam 710 pediyatrik hasta ile 12 haftadan uzun bir süre yürütülen iki randomize, plasebo kontrollü, çift kör faz III çalışmada, üriner bölge enfeksiyonları, diyare ve anormal davranışlı hastaların oranları tolterodin ile tedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek bulunmuştur

(üriner bölge enfeksiyonu: Tolterodin %6,8, plasebo %3,6; diyare: Tolterodin %3,3, plasebo %0,9; anormal davranış: Tolterodin %1,6, plasebo %0,4) (Bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülere tek doz olarak verilen en yüksek tolterodin tartarat dozu, 12,8 mg’dır. Gözlenen en ciddi advers etki akomodasyon bozuklukları ve idrar yapma zorluğu olmuştur.

TOLTERİDEX SR’ın doz aşımında, hastaya gastrik lavaj yapılmalı ve aktif kömür verilmelidir. Semptomlar aşağıda açıklandığı şekilde tedavi edilir:

– Ciddi santral antikolinerjik etkiler (halüsinasyonlar, şiddetli eksitasyon gibi): Fizostigmin verilir.

– Konvülsiyon veya belirgin eksitasyon: Benzodiazepinler uygulanır.

– Solunum yetmezliği: Suni solunum uygulanır.

– Taşikardi: Beta-blokerler ile tedavi edilir.

– Üriner retansiyon: Kateterizasyon ile tedavi edilir.

– Midriyazis: Pilokarpin göz damlası damlatılır ve/veya hasta karanlık bir odaya alınır.

Dört günden daha uzun süre 8 mg hemen salımlı tolterodin kullanıldığında (hemen salımlı formülasyonda tavsiye edilen günlük dozun iki katı ve uzun etkili kapsül formülasyonunda oluşan pikin üç katına eşdeğer), QT aralığında uzama görülmüştür. TOLTERİDEX SR doz aşımında, QT uzamasının tedavisi için standart destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner frekans ve inkontinans ilaçları

ATC kodu: G04B D07

Tolterodin, kompetitif ve spesifik bir muskarinik reseptör antagonisti olup, in vivo olarak tükürük bezinden çok mesaneye seçicilik göstermektedir. Tolterodin metobolitlerinden bir tanesi (5-hidroksimetil türevi), tolterodine benzer bir farmakolojik profile sahiptir. Bu metabolit, hızlı metabolizatörlerde tolterodinin terapötik etkisine önemli derecede katkıda bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

Tedavinin etkisi 4 haftada beklenebilir.

Faz III programında, primer sonlanım noktası, haftalık idrara çıkma sayısında azalma ve sekonder sonlanım noktaları ise, 24 saatlik işemede azalma ve her bir işemede işenen ortalama hacim artışıydı. Bu parametreler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Bonferroni’ye göre %97,5 güven aralığı

12 haftalık tedavi sonrasında; Tolterodin SR grubunda %23,8 (121/507) ve plasebo grubunda %15,7 (80/508) hasta, subjektif olarak hiç ya/da minimal mesane şikayetleri olduğunu belirtti.

Başlangıçta ürodinamik değerlendirmeleri yapılan hastalarda tolterodinin etkileri değerlendirilmiş ve ürodinamik sonuçlara göre hastalar ürodinami pozitif (motor urgency) veya ürodinami negatif (duyusal urgency) gruba ayrılmıştır. Her grupta, hastalar tolterodin veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmada, tolterodinin duysal acil idrara çıkma dürtüsü olan hastalarda plasebodan üstün etkileri olduğuna dair bir kanıt bulunmamıştır.

Tolterodinin QT aralığı üzerine klinik etkileri, yaşlı ve önceden kardiyovasküler hastalığı bulunan hastaları da içeren 600’ü aşkın tedavi edilen hastadan alınan EKG ile çalışılmıştır. QT değişiklikler plasebo ve tedavi edilen gruplar arasında belirgin farklılık göstermemiştir.

Tolterodinin QT-uzaması üzerindeki etkisi, 18–55 yaşlarında 48 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde araştırılmıştır. Gönüllülere günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodin çabuk salımlı formülasyonları verilmiştir. Tolterodin doruk plazma konsantrasyon­larında (1 saat) elde edilen sonuçlar (Friderica düzeltmeli), günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodin dozlarıyla QTc aralığında sırasıyla 5 ve 11,8 milisaniye artış göstermiştir. Aktif internal kontrol olarak kullanılan moksifloksasinde (400 mg) bu artış 19,3 milisaniye olmuştur. Farmakokinetik/far­makodinamik bir model, günde iki kez 2 mg tolterodin alan yavaş metabolizatörlerde (CYP2D6’den yoksun) QTc aralığı artışının, günde iki kez 4 mg alan hızlı metabolizörlerle karşılaştırılabilir olduğunu öngörmektedir. Tolterodinin her iki dozunda da, metabolik profillerinden bağımsız olarak gönüllülerin hiçbirinde mutlak QTcF 500 milisaniye aşılmamış veya taban seviyede 60 milisaniye değişimi olmamıştır ki bunlar her iki veri için de önemli eşik değerleri kabul edilmektedir. Günde iki kez 4 mg ile elde edilen doruk maruziyet seviyesi (Cmax), tolterodin SR kapsülleriyle elde edilen en yüksek terapötik dozun üç katıdır.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik popülasyonda etkililik gösterilmemiştir. Sık idrara çıkma ve idrar kaçırma yakınması olan 5–10 yaşlarındaki toplam 710 pediyatrik hasta (486 tolterodin uzun etkili kapsül, 224 plasebo), iki faz 3 randomize, plasebo kontrollü, çift kör, 12 haftalık çalışmada incelenmiştir. İki çalışmada da haftalık toplam inkontinans epizodu sayısının başlangıç değerlerinden değişimi açısından iki grup arasında önemli herhangi bir fark görülmemiştir.

5.2.

Bu formülasyona özgü spesifik farmakokinetik özellikler:

Uzun etkili tolterodin kapsülleri, tolterodinin hemen salınan tabletlerine kıyasla daha yavaş emilir. Bunun sonucunda, maksimum serum konsantrasyonları kapsüllerin uygulanmasından 4 (2–6) saat sonra elde edilir. Kapsül formunda uygulanan tolterodinin yarı ömrü, güçlü metabolizatörlerde yaklaşık 6 saat, CYP2D6’nın bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde yaklaşık 10 saattir. Kararlı durum konsantrasyon­larına, kapsülün uygulanmasından sonraki 4 gün içinde erişilir.

Gıdaların, kapsüllerin biyoyararlanımı üzerinde etkisi yoktur.

Emilim:

Tolterodin, oral uygulama sonrasında karaciğerde CYP2D6’nın katalize ettiği ilk-geçiş metabolizmasına uğrar ve farmakolojik olarak eşdeğer etkinliğe sahip major metaboliti olan 5-hidroksimetil türevi oluşur.

Tolterodinin mutlak biyoyararlanımı, hastaların büyük bir çoğunluğunu oluşturan güçlü metabolizatörlerde %17, CYP2D6’nın bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde ise %65’tir.

Dağılım:

Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti primer olarak orosomukoide bağlanır. Bağlanmayan kısım, ana bileşik ve 5-hidroksimetil türevi için sırasıyla %3,7 ve %36’dır. Tolterodinin dağılım hacmi 113 L’dir.

Biyotransforma­syon:

Tolterodin oral uygulama sonrasında karaciğer tarafından yoğun metabolizasyona uğratılır. Primer metabolizma yolu, polimorfik CYP2D6 enzimi üzerinden gerçekleşir ve 5-hidroksimetil metabolitinin oluşumuyla sonuçlanır. İleri metabolizma yolları sonucunda 5-karboksilik asit ve N-dealkile 5-karboksilik asit metabolitleri açığa çıkar. İdrarda saptanan metabolitler içinde bu metabolitlerin oranları sırasıyla %51 ve %29’dur. Toplumun yaklaşık %7 oranındaki küçük bir bölümünde CYP2D6 etkinliği bulunmaz. Bu bireylerde (zayıf metabolizatörler) belirlenen metabolizma yolu, CYP3A4 aracılığıyla dealkilasyondur, oluşan metabolit N-dealkile tolterodine olup klinik etkinliğe katılmaz. Toplumun geriye kalan bölümü, güçlü metabolizatörler olarak adlandırılır. Güçlü metabolizatörlerde tolterodinin sistemik klerensi yaklaşık 30 L/saat’tir. Zayıf metabolizatörler­deki düşük klerens, anlamlı düzeyde (yaklaşık 7 kat) yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına neden olur ve 5-hidroksimetil metaboliti konsantrasyonları ihmal edilebilir düzeyde bulunur.

5-hidroksimetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve tolterodinle eşdeğer etkinliğe sahiptir. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin proteinlere bağlanmadaki farkları nedeniyle, zayıf metabolizatörlerde, serbest tolterodinin EAA (Eğri Altı Alanı) değeri, aynı dozajın uygulandığı CYP2D6 aktivitesi bulunan hastalardaki serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin kombine EAA değerine benzer bulunur. Güvenilirlik, tolerabilite ve klinik cevap, fenotipten bağımsız olarak benzer bulunmuştur.

Eliminasyon:

[ C]-tolterodin uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %77’si idrar, %17’si feçes yoluyla atılır. Verilen dozun %1’den azı değişmemiş olarak, %4’ü ise 5-hidroksimetil metaboliti şeklinde atılmaktadır. Karboksillenmiş metabolit ve buna karşılık gelen dealkillenmiş metabolit, idrarla atılan miktarın sırasıyla %51 ve %29’unu oluşturur.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin konsantrasyonları yaklaşık 2 kat yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (insülin klerensi GFR <30 ml/dk), serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama konsantrasyonları iki katına çıkar. Bu hastalarda diğer metabolitlerin plazma düzeyleri de belirgin derecede (12 kata kadar) artmıştır. Bu metabolitlerin artmış konsantrasyon­larının klinik anlamı bilinmemektedir.

Hafif-orta derecede böbrek bozukluğunda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır (Bkz Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Pediyatrik hastalar:

Her mg doz başına etkene maruziyet erişkin ve adolesanlarda benzerdir. Ortalama mg doz başına maruziyet, 5– 10 yaş aralığındaki çocuklarda yetişkinlere göre yaklaşık iki kattır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1)

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında, ilacın farmakolojik etkisi haricinde klinik açıdan önemli sayılabilecek hiç bir etkiye rastlanmamıştır.

Reprodüktif çalışmalar fare ve tavşanlarda yapılmıştır.

Farelerde fertilite veya üreme fonksiyonu üzerine etkiler görülmemiştir. İnsanlar için tavsiye edilen en yüksek dozun 7–20 katı daha yüksek dozlarda, Cmaks veya EAA, embriyo ölümü ve malformasyon gözlenmiştir.

Tavşanlarda, malformatif etkiler gözlenmemiştir. Ancak çalışmalarda insanların tedavisinde beklenenden 20 veya 3 kat daha yüksek plazma maruziyeti (Cmaks veya EAA) söz konusudur.

Tolterodin ve aktif insan metabolitleri, köpek purkinje liflerinde (terapötik düzeylerin 14–75 katında) aksiyon potansiyeli süresini uzatır (%90 repolarizasyon) ve klonlanmış eter-a-go-go- ilişkili gen (hERG) kanallarında (terapötik düzeylerin 0,5 – 26,1 katında) K+ akımını bloke eder. Köpeklerde, tolterodin ve insan metabolitleri (terapötik düzeylerin 3,1– 61 katında) QT aralığında uzama gözlenmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz

Polivinil asetat

Povidon

Sodyum lauril sülfat

Silika

Dokusat sodyum

Hidroksipropil metilselüloz

Magnezyum Stearat

Etil selüloz

Trietil sitrat

Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer tozu

1,2-propilen glikol

Indigo carmine – FD&C Blue 2 (E132)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2. geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

28 kapsül içeren şekilde şeffaf PVC/PE/PVDC-Alüminyum folyo blisterde ambalajlanır.

6.6. Be

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAH

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24

4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

Tel: 0212 337 38 00

8. ruhsat numarasi

2021/35

9.

İlk ruhsat tarihi: 25.02.2021

Ruhsat yenileme tarihi: