KISA ÜRÜN BİLGİSİ - TERAFİN 250 MG TABLET
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi
TERAFİN 250 mg tablet
2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m
Etkin maddeler : Terbinafın HC1...............281,25 mg (250 mg terbinafıne eşdeğerde miktarda)
Yardımcı maddeler: Sodyum nişasta glikolat.................44,85 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.
3. farmasöti̇k form
Tablet
TERAFİN tabletler, beyaz, beyaza yakın renkte, yuvarlak ve bir tarafı çentikli tabletlerdir.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1. terapötik endikasyonlar
Onikomikozis Tinea capitis Tinea pedis Tinea corporis Tinea cruris
4.2. pozoloji ve uygulama şeklitedavi süresi endikasyona ve enfeksiyonun şiddetine göre değişir.
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Çocuklar:
İki yaşın altındaki (genellikle<12 kg) çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.
20–40 kg arası çocuklar : Günde tek doz 1/2 tablet TERAFİN (125 mg)
40 kg'ın üzerindeki çocuklar : Günde tek doz 1 tablet TERAFİN (250 mg)
Yetişkinler:
Günde tek doz TERAFİN 250 mg tablet verilir.
Deri enfeksiyonlarında:
Tavsiye edilen tedavi süreleri:
Tinea pedis (interdijital, plantar/mokasen tipte): 2–6 hafta
Tinea corporis, cruris: 2–4 hafta
Enfeksiyon belirti ve bulgularının tamamen düzelmesi mikolojik iyileşmenin sağlanmasından sonra birkaç hafta alabilir.
Saç ve kafa derisi enfeksiyonlarında:
Tavsiye edilen tedavi süresi:
Tinea capitis: 4 hafta
Tinea capitis özellikle çocuklarda görülür.
Oniko mikoz:
Başarılı tedavi süresi çoğu hastalarda 6–12 haftadır.
El tırnağı onikomikozu:
Çoğu vakada el tırnağı enfeksiyonları için 6 haftalık tedavi yeterlidir.
Ayak tırnağı onikomikozu:
Çoğu vakada ayak tırnağı enfeksiyonları için 12 haftalık tedavi yeterlidir. Tırnak büyümesi yavaş olan bazı hastalarda daha uzun süreyle tedavi gerekebilir. Optimum klinik etkinliğe, mikolojik iyileşmeden ve tedavinin sonlandırılmasından birkaç ay sonra ulaşılır. Bu durum sağlıklı tırnak büyümesi için gerekli süre ile ilgilidir.
Çentikli tabletler su ile oral yoldan alınır. Tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir.
Karaciğer yetmezliği: TERAFİN tabletler kronik ya da aktif karaciğer hastalığı bulunan hastalar için önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Böbrek yetmezliği: TERAFİN tabletlerin kullanımı böbrek bozukluğu olan hastalarda yeterince araştırılmamıştır; bu nedenle bu popülasyonda önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda kullanımının güvenilirliği kesin olarak kanıtlanmamıştır.
Geriyatrik popülasyon: Yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) farklı dozaj gerektiğine ve yan etkilerin gençlerde görülenlerden farklı olduğuna dair bulgu yoktur. Bu yaş grubunda hastalara TERAFİN tablet reçete ederken, önceden mevcut bir karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olabileceği akılda tutulmalıdır (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
4.3. kontrendikasyonlar
Terbinafıne ve kullanılan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Karaciğer fonksiyonu
TERAFİN’in kronik veya aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Karaciğer toksisitesi, daha önceden karaciğer hastalığı olan veya olmayan hastalarda meydana gelebilmesi sebebiyle, TERAFİN tablet reçete edilmeden önce, karaciğer fonksiyon testleri uygulanmalıdır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon testlerinin (4–6 haftalık tedaviden sonra) periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme durumunda TERAFİN hemen bırakılmalıdır. TERAFİN tabletlerle tedavi edilen hastalarda çok nadir olarak ciddi karaciğer bozukluğu (bazıları fatal sonuçlu ya da karaciğer transplantasyonu gerektiren) bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliği vakalarının çoğunda, hastalarda altta yatan ciddi sistemik koşullar saptanmıştır ve TERAFİN tabletlerin alınmasıyla karaciğer yetmezliği gelişmesi arasındaki nedensel ilişki kesin değildir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Eğer hastada açıklanamayan inatçı bulantı, iştah azalması, yorgunluk, kusma, sağ üst kadranda abdominal ağrı, sarılık, idrar renginde koyulaşma, dışkı renginde açılma gibi bulgu ve belirtiler görülürse TERAFİN tedavisine son verilmeli ve karaciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir.
Dermatolojik etkiler
TERAFİN tabletleri alan hastalarda ciddi cilt reaksiyonları (örneğin Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eozinofıli ve sistemik semptomlar ile ilaç döküntüsü) çok nadir bildirilmiştir. Eğer ilerleyici cilt döküntüsü oluşursa TERAFİN tabletleriyle tedavi kesilmelidir.
Terbinafın, daha önce psoriyazis veya lupus eritematozusu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır çünkü pazarlama sonrası dönemde psoriyazis ve kutanöz ve sistemik lupus eritematozus yatkınlığı ve alevlenmesi bildirilmiştir.
Hematolojik etkiler
TERAFİN tabletlerle tedavi edilen hastalarda çok nadir kan diskrazisi (nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, pansitopeni) vakaları bildirilmiştir. TERAFİN tabletlerle tedavi edilen hastalarda oluşan herhangi bir kan diskrazisinin etiyolojisi değerlendirilmeli ve TERAFİN tabletleriyle tedavinin bırakılması da dahil olmak üzere ilaç rejiminde olası bir değişiklik hakkında karar verilmelidir.
Böbrek fonksiyonu
Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 50 mL/dak altında olanlar veya serum kreatinini 300 pmol/L üzerinde olanlar) TERAFİN tabletlerin kullanımı yeterince araştırılmamıştır, bu nedenle de önerilmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Sodyum için uyarı
Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
Diğer ilaçlarla etkileşimler
In vitro ve in vivo çalışmalar, terbinafınin CYP2D6 metabolizmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Bu nedenle, özellikle terbinafın ile birlikte trisiklik antidepresanlar, beta blokerler, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), antiaritmikler (1A, 1B ve 1C sınıfı içeren) ve B tipi monoamin oksidaz inhibitörleri gibi başlıca CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçları kullanan hastalar eğer birlikte kullandıkları ilacın tedavi aralığı da darsa takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Diğer
Retinal ve oküler değişiklik, pansitopeni, nötropeni, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz görülmesi durumunda tedaviye son verilmelidir.
4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer tıbbi ürünlerin terbinafın üzerindeki etkisi:
Terbinafınin plazma klerensi, metabolizmayı indükleyen ilaçlar tarafından hızlandırılabilir ve sitokrom P450’yi inhibe eden ilaçlar tarafından inhibe edilebilir. Bu ilaçların birlikte kullanılması gerektiğinde, TERAFİN dozajının uygun şekilde ayarlanması gerekebilir.
Aşağıdaki tıbbi ürünler terbinafınin etkisini ya da plazma konsantrasyonunu artırabilir: Simetidin terbinafınin klerensini %30 azaltmıştır.
Flukonazol hem CYP2C9 hem de CYP3 A4 enzimlerinin inhibisyonu ile terbinafınin Cmax ve E AA değerlerini sırasıyla % 52 ve % 69 artırmıştır. Maruziyette benzer bir artış, ketokonazol ve amiodaron gibi hem CYP2C9 hem de CYP3 A4’ü inhibe eden diğer ilaçlar terbinafın ile eşzamanlı olarak kullanıldığında meydana gelebilir.
Aşağıdaki tıbbi ürünler terbinafınin etkisini ya da plazma konsantrasyonunu azaltabilir: Rifampisin terbinafınin klerensini %100 artırmıştır.
Terbinafınin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi:
Terbinafın aşağıdaki tıbbi ürünlerin etkisini ya da plazma konsantrasyonunu artırabilir:
Kafein:
Terbinafın intravenöz yoldan uygulanan kafeinin klerensini % 21 azaltmıştır.
Varfarin:
Terbinafın varfarinin etkilerini artırabilir.
Ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize edilen bileşikler:
In vitro ve in vivo çalışmalar terbinafınin CYP2D6 aracılı metabolizmayı inhibe ettiğini göstermiştir. Bu bulgu, aynı zamanda dar bir terapötik pencereye sahip olan ve özellikle ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize edilen trisiklik antidepresanlar (TCATar), B-blokerler, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRITar), antiaritmikler (1A, 1B ve 1C sınıfını içeren) ve B tipi monoamin oksidaz inhibitörleri (MAO-İTer) ilaç sınıflarının belirli üyeleri gibi bileşikler için, klinik açıdan anlamlı olabilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Terbinafın desipraminin klerensini %82 azaltmıştır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kapsamlı dekstrometorfan (öksürük giderici ilaç ve CYP2D6 prob substratı) metabolizörleri olarak karakterize edilen sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, terbinafın idrardaki dekstrometorfan/dekstrorfan metabolik oranını ortalama 16 ila 97 kat artırmıştır. Böylece, terbinafın güçlü CYP2D6 metabolizörlerini, zayıf metabolizör durumuna dönüştürebilir.
TERAFİN ile eşzamanlı olarak kullanılan ve etkileşimlere yol açmayan ya da ihmal edilebilir etkileşimlere yol açan diğer ilaçlarla ilgili bilgiler:
Sağlıklı gönüllülerde ve in vitro koşullarda yapılan çalışmaların bulgularına göre, terbinafın CYP2D6 ile metabolize olanlar hariç olmak üzere (aşağıya bakınız), sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen çoğu ilacın (örneğin; terfenadin, triazolam, tolbutamid ya da oral kontraseptifler) klerensini artırma ya da inhibe etme açısından ihmal edilebilir bir potansiyele sahiptir.
Terbinafın antipirin ya da digoksinin klerensini değiştirmez.
Terbinafınin flukonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur. Ayrıca terbinafın ve potansiyel olarak eş zamanlı kullanılabilen ilaçlar kotrimoksazol (trimetoprim ve sülfametoksazol), zidovudin veya teofılin arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim söz konusu değildir.
însidansları tek başına oral kontraseptif kullanan hastalardaki insidansla aynı sınırlar içinde kalmakla birlikte, oral kontraseptiflerle eş zamanlı olarak TERAFÎN kullanan hastalarda bazı menstrüasyon düzensizliği vakaları bildirilmiştir.
Terbinafın aşağıdaki tıbbi ürünlerin etkisini ya da plazma konsantrasyonunu azaltabilir: Terbinafın siklosporinin klerensini %15 artırmıştır.
Terbinafın kodein ve tramadolün etkilerini azaltabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Çocuklarda kullanımının güvenilirliği kesin olarak kanıtlanmamıştır.
4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b.
Oral kontraseptifler ile eşzamanlı olarak TERAFİN tablet alan hastalarda bazı menstrüel düzensizlik vakaları bildirilmiştir; bununla birlikte bu bozuklukların insidansı, tek başına oral kontraseptif alan hastalardaki insidans aralığı içinde kalmıştır.
Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlar için özel önerileri destekleyecek veri mevcut değildir.
Terbinafın için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. TERAFİN gebelik sırasında kullanılmamalıdır.
Gebe kadında klinik deneyim sınırlı olduğundan, muhtemel yararlanma beklentisi, muhtemel riskleri geçmediği sürece TERAFİN gebelik sırasında kullanılmamalıdır.
Terbinafın sütle atılır, bu nedenle TERAFİN tablet tedavisi gören kadınlar emzirmemelidirler.
Üreme yeteneği / Fertilite
İnsan deneyiminden elde edilen bağlantılı bilgiler mevcut değildir. Sıçanlardaki fertilite çalışmaları, fertilite veya üreme performansında olumsuz bulgulara işaret etmemiştir.
4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TERAFİN tabletlerle tedavinin araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerine çalışmalar yapılmamıştır. İstenmeyen bir etki olarak baş dönmesi yaşayan hastalar araç ve makine kullanmaktan kaçınmalıdır.
4.8. i̇stenmeyen etkiler
Klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası dönemden elde edilen advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklığa göre sıralanmaktadır ve en sık reaksiyonlar ilk olarak listelenmektedir. Her bir sıklık gruplaması içinde advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisi aşağıdaki grupları temel almaktadır (CIOMS III): çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan(> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Yaygın olmayan: Anemi
Çok seyrek: Nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, lenfositopeni, pansitopeni.
Çok seyrek: Anafılaktoid reaksiyonlar (anjiyoödemi de içeren), kutanöz ve sistemik lupus eritematozus.
Yaygın: Depresyon
Yaygın olmayan: Anksiyete
Çok Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Aguzinin* dahil olduğu disguzi*, sersemlik
Yaygın olmayan: Parestezi, hipoestezi.
Yaygın: Görme bozuklukları.
Yaygın olmayan: Tinnitus
Çok yaygın: Gastrointestinal semptomlar (abdominal şişkinlik, iştah azalması, dispepsi, bulantı, hafif karın ağrısı, ishal).
Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit, sarılık, kolestaz, karaciğer enzimlerinde artış
Çok yaygın: Ürtiker, deri döküntüsü
Yaygın olmayan: Fotosensivite reaksiyonu
Çok seyrek: Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis, eritema multiforme, toksik cilt döküntüsü, eksfoliyatif dermatit, büllöz dermatit.
Deride ilerleyici kızarıklık ve döküntü olursa TERAFİN tedavisine devam edilmemelidir. Psoriasiform döküntüler veya psoriyaziste şiddetlenme.
Çok yaygın: Kas iskelet reaksiyonları (artralji, miyalji).
Yaygın olmayan: Yüksek ateş
Yaygın: Yorgunluk.
Yaygın olmayan: Kilo azalması
* İlacın kesilmesinden sonra birkaç hafta içinde ortadan kalkan, aguziyi içeren hipoguzi. Uzayan hipoguzinin görüldüğü münferit vakalar bildirilmiştir.
Disguziye sekonder olarak kilo kaybı görülmüştür.
Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, spontan vaka raporları ve literatür vakaları aracılığıyla TERAFİN ile pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz boyutta bir popülasyondan isteğe bağlı olarak bildirilmiş olduğundan, sıklığın güvenilir bir şekilde tahmin edilmesi mümkün değildir ve dolayısıyla bilinmiyor olarak kategorize edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA’daki sistem organ sınıflarına göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içinde ADRTer azalan ciddiyete göre sunulmaktadır.
Anafılaktik reaksiyon, serum hastalığı benzeri reaksiyon
Kalıcı anosmi dahil olmak üzere anosmi, hiposmi
Bulanık görme, görme keskinliğinde azalma
Hipoakuz, duyma bozukluğu
Vaskülit
Pankreatit
Eozinofıli ve sistemik semptomlarla birlikte deri döküntüsü
Rabdomiyoliz
Grip benzeri hastalık
Kan kreatinin fosfokinaz artışı
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( , gov.tr ; e-posta:: tel:O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. doz aşımı ve tedavisi
Bir kaç doz aşımı olgusu (5 g’a kadar) bildirilmiştir, baş ağrısı, bulantı, epigastrik ağrı ve baş dönmesi oluşmuştur. Doz aşımının önerilen tedavisi esas olarak aktif kömür uygulayarak ilacın eliminasyonu ve eğer gerekirse, semptomatik destekleyici tedaviden ibarettir.
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik antifungaller
ATC kodu: D01BA02
Terbinafın, allilamin olup, Trichophyton (örneğin T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (örneğin M. canis), Epidermophyton floccosum ve Candida cinsi maya (örneğin C. albicans) ve Pityrosporum gibi deri, saç ve tırnağın fungal patojenlerine karşı geniş bir etki spektrumuna sahiptir. Düşük konsantrasyonlarda dermatofıtlere, küf mantarlarına ve dimorfık mantarlara karşı füngusidal etki gösterir. Maya mantarlarına karşı etkinliği, mantarın türüne göre fungusidal veya füngustatik özelliktedir.
Terbinafın, mantarın sterol biyosentezini erken dönemde spesifik olarak engeller. Bu durum ergosterol yetmezliğine ve intrasellüler skualen birikimine yol açarak, mantar hücresinin ölümü ile sonuçlanır. Terbinafın, mantar hücre membranında skualen epoksidaz enzimi inhibisyonu yolu ile etki gösterir. Skualen epoksidaz enziminin sitokrom P450 sistemi ile bir bağlantısı yoktur.
İlaç oral olarak verildiğinde, terbinafin deri, saç ve tırnaklarda fungusidal aktivite oluşturacak düzeyde birikir.
Klinik çalışmalar
Oniko mikoz:
TERAFİN Tablet'in onikomikoz tedavisindeki etkililiği, ayak tırnağı ve/veya el tırnağı enfeksiyonları olan hastalarda yürütülen, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmiştir.
12 haftalık tedavinin ardından 36 haftalık takip sonrası değerlendirilen ayak tırnağı onikomikozu çalışmasında hastaların %70’inde eşzamanlı olarak negatif KOH ve negatif kültür görülmesi ile tanımlanan mikolojik iyileşme gözlenmiştir. Hastaların %59’unda tedavi etkili olmuştur (mikolojik iyileşmenin yanı sıra %0 tırnak tutulumu veya >5 mm yeni etkilenmemiş tırnak büyümesi); hastaların %38’inde mikolojik iyileşmeye ek olarak klinik iyileşme (%0 tırnak tutulumu) gözlenmiştir.
6 haftalık tedavinin ardından 18 haftalık takip sonrası değerlendirilen el tırnağı onikomikozu çalışmasından elde edilen sonuçlar, hastaların %79’unda mikolojik iyileşme görüldüğünü, hastaların %75'inde tedavinin etkili olduğunu ve %59'unda mikolojik ve klinik iyileşme sağlandığını göstermiştir.
Onikomikoz için tedavi başarısına kadar geçen ortalama süre, ayak tırnağı çalışmasında yaklaşık 10 ay ve el tırnağı çalışmasında 4 ay olarak belirlenmiştir. Ayak tırnağı çalışmasında, klinik iyileşme sağlandıktan en az altı ay ve TERAFİN tedavisi tamamlandıktan en az bir yıl sonra değerlendirilen hastalarda klinik nüks oranı yaklaşık %15 olarak belirlenmiştir.
Tinea capitis (Saç mantarı):
Üç karşılaştırmalı etkililik çalışmasında %97'den fazlası çocuk olan toplam 117 hastaya oral TERAFİN (günde bir defa 62.5 – 250 mg) verilmiştir. 4 hafta boyunca TERAFİN veya 8 hafta boyunca griseofülvin günde bir defa akşam öğünü sonrası uygulanmıştır. Negatif mikoloji testleri ve semptomlarda azalma şeklinde tanımlanan etkililik, 8. haftada ve takip muayenesinde (ilk iki çalışmada 12. haftada ve üçüncü çalışmada 24. haftada) değerlendirilmiştir. Üç çalışmada TERAFİN verilen hastaların sırasıyla %85, %88 ve %72'sinde takipte negatif mikoloji test sonuçları elde edilmiştir, griseofülvin için bu oranlar %73, %89 ve %69 bulunmuştur. Griseofülvin verilen hastaların %66, %74 ve %59'una kıyasla TERAFİN ile tedavi edilen hastaların %82, %78 ve %69'unda tedavi etkili (negatif mikoloji ve belirti ve bulguların hiç olmaması veya hafif şiddette olması) bulunmuştur. İlk çalışmadaki farkın TERAFİN lehine istatistiksel olarak anlamlı olduğu görülmüştür.
Trichophyton türüne bağlı Tinea capitis enfeksiyonu olan çocuklarda yürütülen 12 haftalık, randomize, çift kör, paralel gruplu çalışmada; 2 ve 4 haftalık TERAFİN tablet tedavisinin yeterli etkililiğe sahip olduğu gösterilmiştir. Microsporum türüne bağlı Tinea capitisi olan hastalarda (>4 yaş) yürütülen 16 haftalık, randomize, aktif kontrollü (açık etiketli griseofülvin), paralel gruplu ve çok merkezli bir çalışmada TERAFİN tablet 6, 8, 10, 12 hafta süreyle çift kör olarak günde bir kez vücut ağırlığına göre: <20 kg: 62.5 mg, 20 – 40 kg: 125 mg, >40 kg: 250 mg dozunda uygulanmıştır. Tedavi süresi grupları arasında tam iyileşme oranları açısından anlamlı bir fark görülmemiştir ve 6 haftalık tedavi iyi bir tolerabilite ve uyum düzeyiyle yüksek bir tam iyileşme oranı (% 62) sağlamıştır. Hem Trichophyton hem de Microsporum çalışmasında TERAFİN oldukça iyi tolere edilmiştir. Bu sonuçlar, TERAFİN’in griseofülvinle uygulanan standart tedaviye kıyasla Trichophyton türünün neden olduğu T. capitiste tedavi süresini 6–8 haftadan sadece 2–4 haftaya düşürdüğünü göstermektedir.
Tinea capitisli hastalarda gerçekleştirilen faz II klinik çalışmalarda, 588 çocuk için bildirilen advers olayların genellikle hafif şiddetli olduğu, nispeten seyrek görüldüğü ve çoğunlukla tedaviyle aralarında kesin olmayan bir ilişki olduğu belirlenmiştir. SGPT düzeylerinde artışa dair 11 ve tat kaybına dair 1 rapor alınmıştır. Diğer olaylar arasında hafif şiddetli gastrointestinal semptomlar veya deri semptomları ve interküran enfeksiyonlar olduğunu gösteren laboratuar bulguları yer almaktadır.
Oral tedavinin enfeksiyonun yeri, şiddeti ve boyutu nedeniyle genel olarak uygun kabul edildiği, deride görülen mantar enfeksiyonları (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) ve Candida türünün (örneğin Candida albicans) neden olduğu maya enfeksiyonları:
İkisi 4 haftalık plasebo kontrollü, biri 6 haftalık aktif kontrollü (griseofülvin 250 mg) üç çalışmada günde iki defa 125 mg TERAFİN Tinea corporis/crurisin tedavisinde plasebo ve griseofülvine kıyasla istatistiksel olarak daha üstün bir etkililik (negatif mikoloji testleri ve klinik semptomlarda azalma) göstermiştir.
Çift kör, plasebo kontrollü ve 4 haftalık bir çalışmada, günde iki defa TERAFİN 125 mg kutanöz kandidiyazisi olan hastalarda plaseboyla karşılaştırılmıştır. TERAFİN kolundaki hastaların %29'u ve plasebo kolundaki hastaların % 17'si tedavi sonunda mikolojik iyileşme sergilemiş ve TERAFİN ile tedavi edilen hastaların % 67'sinde takibin sonunda negatif mikolojik sonuçlar elde edilmiştir. Yukarıdaki yanıt oranları göz önünde bulundurulduğunda, 2 hafta TERAFİN tedavisi için minimum süre olmalıdır ve hastaların yaklaşık yarısında iyileşme için 3–4 haftalık tedaviye ihtiyaç duyulmaktadır.
Biri plasebo, diğeri aktif (günde 2 kez 250 mg griseofülvin) kontrollü iki çift kör çalışmada Tinea pedis tedavisinde günde iki defa TERAFİN 125 mg’ın etkililiği değerlendirilmiştir. TERAFİN alan hastaların %65’i takipte mikolojik iyileşme bildirirken, plaseboyla tedavi edilen hastaların hiçbiri tedaviye yanıt vermemiştir. Diğer çalışmada, TERAFİN’in 6 haftalık tedavi sonrasında takipte TERAFİN griseofülvinden daha etkili (sırasıyla % 45 ve %3 8) bulunmuştur. 10 ay sonraki gözlemde TERAFİN ve griseofülvin alanlarda sırasıyla %94 ve %30’hık iyileşme bildirilmiştir.
5.2. farmakokinetik özellikler
Emilim:
Oral uygulamayı takiben terbinafın iyi emilir (>%70) 250 mg terbinafın tekli oral doz uygulamadan sonraki 1.5 saat içinde 1.3 mikrogram/mLTik bir ortalama doruk plazma konsantrasyonuna yol açmıştır. Kararlı durumda (%70 kararlı duruma yaklaşık 28 gün içinde ulaşılmıştır) tekli doza kıyasla terbinafınin doruk konsantrasyonu ortalama %25 daha yüksektir ve plazma EAA 2.3 kat artış göstermiştir.
Terbinafınin biyoyararlanımı besinlerden orta düzeyde etkilenmektedir (EAA’da %20’den daha düşük bir artış); fakat bu düzey doz ayarlamalarını gerektirecek kadar yüksek değildir.
Dağılım:
Terbinafın plazma proteinlerine güçlü olarak bağlanır (% 99). Deriye hızla diffüze olup lipofılik stratum corneumda birikir. Terbinafın ayrıca yağ bezlerinden de salınır, böylelikle kıl foliküllerinde, saç ve yağdan zengin deri bölgelerinde yüksek konsantrasyonlar oluşturur. Ayrıca terbinafınin tedavinin ilk birkaç haftasından itibaren tırnak yatağına dağılma özelliği de vardır.
Biyotransformasyon:
Terbinafın, CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ve CYP2C19 başta olmak üzere en az 7 CYP izoenzimi tarafından hızla ve büyük oranda metabolize edilir.
Eliminasyon:
Plazma EAA’sındaki artıştan efektif yarı ömür ~30 saat olarak hesaplanmaktadır. Çoklu doz uygulaması ve bunu takiben uzatılmış kan örneklemesi, yaklaşık 16.5 günlük bir terminal yarı ömür ile birlikte bir trifazik eliminasyona işaret etmiştir.
Biyoyararlanım:
İlk geçiş metabolizmasının bir sonucu olarak terbinafınin TERAFİN tabletlerden mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir.
Geriyatrik:
Terbinafınin kararlı durum plazma konsantrasyonlarında yaş ile bağlantılı farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir.
Pediyatrik:
Çocuklarda kullanımının güvenilirliği kesin olarak kanıtlanmamıştır.
İki yaşın üzerindeki çocuklarda TERAFİN tabletin iyi tolere edildiği gözlenmiştir.
Böbrek – Karaciğer yetmezliği:
Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda terbinafınin yüksek kan düzeylerine çıkması ile sonuçlanan eliminasyon yavaşlaması olabilir.
Daha önceden karaciğer hastalığı bulunan veya böbrek fonksiyonları bozuk olan (kreatinin klerensi < 50 mL/dak ) hastalarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalar TERAFİN tabletlerin klerensinin yaklaşık % 50 oranında azalabildiğin! göstermiştir.
5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçan ve köpeklerde uzun süreli yapılan çalışmalarda (1 yıla kadar) günde 100 mg/kg a kadar oral dozlara kadar hiç bir belirgin toksik etkiye rastlanmamıştır. Yüksek oral dozlarda, karaciğer ve de büyük bir olasılıkla böbrekler potansiyel hedef organlar olarak tanımlanmıştır.
Farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında, günde 130 (erkek) ve 156 (dişi) mg/kg a kadar dozlarda bu uygulamalara bağlı olarak hiç bir neoplastik veya diğer anormal bulguya rastlanılmamıştır. Sıçanlarda yapılan 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında, en yüksek 69 mg/kg dozda erkelerde karaciğer tümörlerinde artış gözlenmiştir. Fare veya diğer çalışmalardaki fare, köpek veya maymunlarda karsinojenisite görülmediğinden bu peroksizom proliferasyonu ile ilişkili olabilen değişikliklerin türe spesifik olduğu gösterilmiştir.
Maymunlarda yapılan yüksek doz çalışmalarında, yüksek dozlarda (toksik olmayan etkili düzey 50 mg/kg) retinada refraktil bozukluklar gözlenmiştir. Oküler dokuda terbinafın metaboliti varlığına bağlı olan bu bozukluklar ilaç kesildikten sonra ortadan kalkmıştır.
Juvenil sıçanlarda yapılan 8 haftalık bir oral çalışmada 100 mg/kg/gün’e yakın bir dozun toksik olmayan etki düzeyi (no-toxic effect level: NTEL) olduğu görülmüş olup tek bulgu hafif artmış karaciğer ağırlığı olmuştur; olgunlaşma dönemindeki köpeklerde ise > 100 mg/kg/gün ile (çocuklardakinin yaklaşık 13× (erkek) ve 6× (dişi) katı EAA değerleri), bazı hayvanlardaki konvülsiyon atakları da dahil merkezi sinir sistemi (MSS) bozukluğu bulguları gözlenmiştir. Erişkin sıçan ya da maymunlara intravenöz terbinafın uygulamasıyla yüksek maruziyet sağlandığında da benzer bulgular gözlenmiştir.
Standart in vitro ve in vivo genotoksisite test serisinde mutajenik veya klastojenik potansiyel belirtisi görülmemiştir.
Sıçan ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda fertiliteye veya diğer üreme parametreleriyle ile ilişkili hiç bir advers etki gözlenmemiştir.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Susuz kolloidal silika
Hidroksipropil metil selüloz
Sodyum nişasta glikolat
Magnezyum stearat
6.2. geçimsizlikler
Bilinen bir geçimsizliği yoktur.
6.3. raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak muhafaza ediniz.
6.5. ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda, opak PVDC/PVC/A1 folyo blisterde
14 ve 28 adet tablet içeren blister ambalaj.
6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. ruhsat sahi̇bi̇
Farmalas İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Altınşehir Mahallesi Tavukçuyolu Caddesi
Beka Sokak. No:9
Ümraniye / İSTANBUL
Tel: 0216 540 05 94
Fax: 0216 526 13 14
8. ruhsat numarasi(lari)
227/72
9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇
İlk ruhsat tarihi: 20.12.2010
Ruhsat yenileme tarihi: