TELZİR 700MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TELZİR 700 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Fosamprenavir

Her bir film kaplı tablet, yaklaşık 600 mg amprenavire eşdeğer 700 mg fosamprenavir (853,21 mg fosamprenavir kalsiyum olarak) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Kapsül şeklinde, pembe renkte, bikonveks ve bir yüzünde “GXLL7” baskısı olan film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Düşük doz ritonavir ile kombinasyon halinde TELZİR, diğer antiretroviral ajanlarla birlikte kullanılmak üzere, İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü Tip 1 (HIV-1) ile enfekte erişkinlerin, adolesanların ve 6 yaş ve üzeri çocukların tedavisinde endikedir.

Önceden orta derecede antiretroviral tedavi deneyimi olan hastalarda, düşük doz ritonavir ile kombinasyon halindeki TELZİR’in lopinavir/ritonavir kadar etkili olduğu gösterilmemiştir. Çocuklarda veya adölesanlarda karşılaştırmalı çalışmalar gerçekleştiril­memiştir.

Yoğun tedavi deneyimi olan hastalarda TELZİR’in düşük doz ritonavir ile kombinasyon halinde kullanımı yeterli düzeyde çalışılmamıştır.

Önceden proteaz inhibitörü (PI) deneyimi olan hastalarda TELZİR seçiminde viral direnç testi ve tedavi öyküsü esas alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

TELZİR, sadece düşük doz ritonavir ile birlikte amprenavirin farmakokinetik güçlendiricisi olarak ve diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verilmelidir. Dolayısıyla, TELZİR ile tedaviye başlanmadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgisine başvurulmalıdır.

Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Fosamprenavir, amprenavirin ön ilacıdır ve amprenavir içeren diğer tıbbi ürünlerle bir arada uygulanmamalıdır.

Önerilen doz rejimine tam olarak uymanın önemi tüm hastalara vurgulanmalıdır.

Ritonavir ile birlikte TELZİR’in aşağıda ayrıntılı bir biçimde tarif edilen önerilen dozları aşıldığı takdirde dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yetişkinler:

Önerilen doz, günde 2 kez 700 mg TELZİR ile günde 2 kez 100 mg ritonavir şeklindedir.

Uygulama şekli:

TELZİR, oral yolla uygulanır.

TELZİR, yiyeceklerle birlikte veya tek başına kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru: 5–6) olan erişkinlerde önerilen doz, günde iki kez 700 mg fosamprenavir ve günde bir kez 100 mg ritonavir şeklindedir.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru: 7–9) olan erişkinlerde önerilen doz, günde iki kez 450 mg TELZİR ve günde bir kez 100 mg ritonavir şeklindedir. Bu doz ayarlaması bir klinik çalışma ile değerlendiril­memiştir ve verilerden hesaplanarak elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Tablet formülasyonu kullanarak bu fosamprenavir dozunun sağlanması mümkün değildir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru: 10–15) olan erişkinlerde TELZİR kullanılırken dikkatli olunmalı ve günde iki kez 300 mg fosamprenavir ve günde bir kez 100 mg ritonavir şeklindeki düşük doz verilmelidir.

Hastalar arası değişkenliğin artması nedeniyle, karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde doz ayarlaması yapılsa bile, amprenavir ve/veya ritonavir plazma konsantrasyonları, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalar ile karşılaştırıl­dığında, bazı hastalarda beklenenden daha yüksek veya düşük olabilmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, güvenlilik ve virolojik yanıtın yakından takibi gereklidir.

Karaciğer yetmezliği olan çocuklarda ve adolesanlarda yapılmış olan bir klinik çalışma mevcut olmadığı için bu yaş gruplarında önerilen bir doz bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşından büyük çocuklarda:

En az 39 kg olmaları ve tableti bütün halinde yutabilmeleri halinde, çocuklarda ve adolesanlarda günde iki kez TELZİR 700 mg ve günde iki kez ritonavir 100 mg dozları kullanılabilir.

6 yaşından küçük çocuklarda:

Farmakokinetik, güvenlilik ve antiviral yanıt hakkındaki verilerin yetersiz olması nedeniyle, 6 yaşın altındaki çocuklarda ritonavir ile birlikte TELZİR kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üzeri):

Ritonavir ile kombinasyon halindeki fosamprenavirin farmakokinetiği 65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, bu hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

4.3. kontrendikasyonlar

Fosamprenavir, amprenavir veya ritonavir ya da bu tıbbi ürünlerin yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

TELZİR; sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) substratları olan, dar terapötik aralığa sahip tıbbi ürünler (örneğin; alfuzosin, astemizol, amiodaron, bepridil, dihidroergotamin, ergotamin, terfenadin, sisaprid, pimozid, ketiapin, kinidin, oral midazolam (parenteral uygulanan midazolam uyarıları için bkz. Bölüm 4.5), oral triazolam, pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisi için kullanılan sildenafil (erektil disfonksiyon tedavisinde sildenafil kullanımı için bkz.

Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5)) ile birlikte kullanılmamalıdır.

Bir antipsikotik tıbbi ürün olan lurasidon ve fosamprenavir/ri­tonavirin (FPV/RTV) birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Paritaprevir ve fosamprenavir/ri­tonavirin (FPV/RTV) birlikte kullanımı, paritaprevir maruziyetinin beklenen artışı ve bu artışın büyüklüğünü değerlendiren klinik veri eksikliğinden dolayı, kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

TELZİR’in simvastatin veya lovastatin ile bir arada kullanımı, lovastatin ve simvastatin plazma konsantrasyon­larında rabdomiyoliz dahil miyopati riskinin artmasına neden olabilen artış nedeniyle, kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Ritonavirle kombinasyon halinde TELZİR, CYP2D6 metabolizmasına yüksek derecede bağımlı olan dar terapötik aralığa sahip (örneğin, flekainid ve propafenon) tıbbi ürünler ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Düşük doz ritonavirle kombinasyon halinde TELZİR rifampisinle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

TELZİR, plazma konsantrasyonunun düşmesi ve amprenavirin klinik etkisinin azalması riski nedeniyle, sarı kantaron (St John’s bitkisi) içeren bitkisel ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavi ile virüsün etkili bir şekilde baskılanmasının cinsel yol ile bulaşma riskini önemli oranda azalttığı kanıtlanmış olsa da kalıntı bir risk olasılığı göz ardı edilemez. Ulusal kılavuzlar doğrultusunda uygun önlemlerin alınmaya devam edilmesi gerekmektedir.

Hastaların, TELZİR tedavisinin ya da mevcut tüm diğer antiretroviral tedavilerin HIV enfeksiyonunu tedavi etmediği ve hala fırsatçı enfeksiyonlar ya da HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonlarının gelişebileceği konusunda uyarılmaları gerekmektedir.

Fosamprenavir, bir sülfonamid kısmı içermektedir. Sülfonamid sınıfına mensup tıbbi ürünler ile fosamprenavir arasında çapraz duyarlılık potansiyeli olup olmadığı bilinmemektedir. TELZİR’in pivotal çalışmalarında, ritonavir ile birlikte fosamprenavir kullanan ve sülfonamid alerjisi öyküsü olan hastalarda, sülfonamid alerjisi olmayan hastalarla karşılaştırıl­dığında, döküntü riskinde artışa yönelik bir kanıt bulunmamıştır. Yine de TELZİR, sülfonamid alerjisi öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Günde iki kere 700 mg TELZİR ile günde iki kere 100 mg’dan daha fazla ritonavir dozlarının birlikte uygulanması klinik olarak değerlendiril­memiştir. Ritonavirin daha yüksek dozlarının kullanımı kombinasyonun güvenlilik profilini değiştirebilir ve bu şekilde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Karaciğer bozukluğu:

TELZİR ve ritonavir; hafif dereceli, orta dereceli ya da şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli ve düşük dozlarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Kombinasyon antiretroviral tedavisi gören kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve ölümcül olabilen hepatik advers reaksiyonlar bakımından artmış risk altındadır. Eş zamanlı olarak hepatit B veya C için antiviral tedavi söz konusuysa, ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakılmalıdır.

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere, önceden mevcut karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu anomalileri daha sıktır ve bu hastalar standart uygulama doğrultusunda izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığının kötüleştiği yönünde bir bulgu söz konusu olursa tedaviye ara verilmesi veya tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

Tıbbi ürünler – etkileşimler:

TELZİR’in, halofantrin veya sistemik lidokain ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan PDE5 inhibitörleri:

TELZİR’in, PDE5 inhibitörleri (örneğin; sildenafil, tadalafil, vardenafil) ile eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5). TELZİR’in düşük doz ritonavir ve bu tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı, bu ürünlerin konsantrasyonlarını önemli oranda yükseltebilir ve hipotansiyon, görme değişiklikleri ve priapizm gibi PDE5 inhibitörleri ile ilişkili advers olaylara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan sildenafil ile birlikte TELZİR ve düşük doz ritonavir kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

TELZİR ve ritonavir ile birlikte uygulandığında rifabutin dozajında en az %75’lik bir azaltım önerilir. Dozun daha da azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Fosamprenavir, ritonavir ve oral kontraseptifler birlikte uygulandığında hepatik transaminaz yükselmesi riskinde artış ve hormonal seviyelerde değişiklik olabileceğinden, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların hormonal olmayan alternatif doğum kontrol yöntemlerini kullanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Östrojen ve/veya progesteronun hormon replasman tedavisi olarak kullanıldığı durumlarda, östrojen ve progesteronun fosamprenavir ve ritonavirin ile birlikte uygulanması ile ilgili veri yoktur. Bu tedavilerin fosamprenavir ve ritonavirle birlikte uygulanmasının etkililiği ve güvenliliği tespit edilmemiştir.

Antikonvülsanlar (karbamazepin, fenobarbital) dikkatli kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürünler ile birlikte kullanıldığında TELZİR, amprenavir plazma konsantrasyonundaki düşüş nedeni ile, daha az etkili olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

TELZİR ile birlikte eş zamanlı olarak kullanıldıklarında, immunosüpresan tıbbi ürünlerin (siklosporin, takrolimus, rapamisin) terapötik konsantrasyon­larının takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5)

TELZİR ile birlikte eş zamanlı olarak kullanıldıklarında, trisiklik antidepresan ilaçların (örneğin, desipramin ve nortriptilin) terapötik konsantrasyon­larının takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5)

Varfarin veya diğer oral antikoagülanlar TELZİR ile birlikte uygulandıklarında, INR’nin (Uluslararası Normalize Edilmiş Oran) daha yoğun takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

TELZİR’in, ritonavir ve flutikazon propiyonat veya CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer glukokortikoidlerle birlikte kullanımı, tedavinin olası yararı Cushing sendromu ve adrenal supresyon da dahil olmak üzere sistemik kortikosteroid etkilerinin riskinden fazla değilse, önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Fosamprenavir/ri­tonavirin, CYP3A ile metabolize edilen diğer antineoplastik ajanlar (örneğin; dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastin ve everolimus) ile birlikte kullanımı bu tıbbi ürünlerin konsantrasyonlarını ve dolayısıyla genellikle bu ürünlerle ilişkili advers olayların oluşma riskini yükseltebilir. Ayrıntılı bilgi için bu ilaçların ürün bilgilerine bakınız (bkz. Bölüm 4.5).

Hepatit C virüsüne (HCV) doğrudan etkili antiviraller:

CYP3A4 yoluyla metabolize edilen ya da CYP3A4'in indükleyicisi/in­hibitörü olan hepatit C virüsüne doğrudan etkili antiviral ilaçlar (DAA) fosamprenavir/ri­tonavir ile birlikte uygulandığında, CYP3A4 enzim etkinliğinin inhibisyonu ya da indüksiyonu nedeniyle, ilaçların plazma konsantrasyon­larında değişme beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5).

Döküntü/Deri reaksiyonları:

Hafif ya da orta dereceli döküntüsü olan hastaların çoğu TELZİR kullanmaya devam edebilir. Uygun antihistaminikler (örneğin, setirizin dihidroklorür) kaşıntıyı azaltabilir ve döküntünün geçme sürecini hızlandırabilir. Stevens-Johnson sendromu da dahil olmak üzere, ciddi ve yaşamı tehdit edici deri reaksiyonları klinik geliştirme programında yer alan kişilerin %1'inden azında bildirilmiştir. Ciddi döküntü durumunda ya da sistemik ya da mukozal semptomların eşlik ettiği orta yoğunlukta döküntü durumunda TELZİR kullanımı kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Hemofilik hastalar:

Proteaz inhibitörleriyle tedavi edilen A ve B tipi hemofili hastalarında, spontan cilt hematomları ve hemartrozları da dahil olmak üzere, artmış kanamalar hakkında raporlar bulunmaktadır. Bazı hastalarda faktör VIII uygulanmasına gerek duyulmuştur. Bildirilen vakaların yarısından çoğunda proteaz inhibitörleriyle tedaviye devam edilmiş ya da tedavi kesilmişse tekrar başlanmıştır. Etki mekanizması aydınlatılmamış olsa da bir sebep-sonuç ilişkisi olduğu düşünülmüştür. Bu nedenle, hemofili hastalarının kanama artışı olasılığı konusunda bilgilendirilmeleri gerekmektedir.

Kilo ve metabolizma ile ilgili parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kandaki lipid ile glukoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalığın kontrolü ve yaşam şekli ile bağlantılı olabilir. Kilo artışının herhangi bir özel tedavi ile ilişkili olduğuna dair güçlü bir kanıt olmamasına rağmen, bazı durumlarda tedavinin lipidler üzerinde etkisi olduğu kanıtlanmıştır. Kan yağları ve glukozun izlenmesi mevcut HIV tedavi kılavuzlarında tanımlandığı şekilde yapılır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Vücut yağında artış:

TELZİR de dahil olmak üzere, proteaz inhibitörleri kullanan hastalarda vücut yağında artış görülmüştür. Bu olayların mekanizması ve uzun dönem sonuçları henüz bilinmemektedir. Bir nedensel ilişkisi henüz belirlenmemiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

Şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşıı yangı (enflamasyon) reaksiyonları meydana gelebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomlarda kötüleşmeye neden olabilir. Tipik olarak böyle reaksiyonlar, KART’nin ilk birkaç haftasında veya ayında gözlenmiştir. Cytomegalovirus retinitis, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis carinii pnömonisi konu ile ilgili örneklerdir. Herhangi bir enflamasyon belirtisi gecikmeden değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır. İmmün reaktivasyon durumumda otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı gibi) ortaya çıktığı da bildirilmiştir, ancak olayın başlangıcına kadar geçen süre farklılık göstermektedir ve tedavinin başlatılmasını takiben aylar sonra görülebilir.

Osteonekroz:

Etiyolojinin çok faktörlü olduğu düşünülmekle birlikte (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün sistem baskılanması, yüksek vücut kitle indeksi gibi), özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (KART) uzun süreli maruziyetin söz konusu olduğu hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Eklem ağrıları, eklem tutulması ya da hareket güçlüğü deneyimlemeleri durumunda hastalara hastaneye başvurmaları önerilmelidir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fosamprenavir ve ritonavir birlikte verildiğinde, ritonavir daha güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olduğundan, ritonavirin metabolik ilaç etkileşim profili baskın çıkabilir. Bu nedenle, ritonavir ve TELZİR tedavisine başlanmadan önce, ritonavirin tam reçetelendirme bilgisine başvurulmalıdır. Ritonavir ayrıca CYP2D6’yı da inhibe eder, fakat bu etki, CYP3A4’ye kıyasla, daha küçük boyuttadır. Ritonavir; CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ve glukronosil transferazı indükler.

Ek olarak, gerek fosamprenavirin aktif metaboliti amprenavir gerekse ritonavir primer olarak karaciğerde CYP3A4 tarafından metabolize olur. Dolayısıyla, bu metabolik yolağı paylaşan ya da CYP3A4 aktivitesini modifiye eden tıbbi ürünler amprenavir ve ritonavir farmakokinetiğinde değişikliğe yol açabilir. Benzer bir şekilde, fosamprenavirin ritonavir ile birlikte uygulanması, bu metabolik yolu paylaşan diğer ilaçların farmakokinetiğinde değişikliğe neden olabilir.

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle yapılmıştır.

Aksi belirtilmediği sürece, aşağıda ayrıntıları verilen çalışmalar önerilen fosamprenavir/ri­tonavir dozajı (günde iki kez 700/100 mg) ile gerçekleştiril­miştir ve etkileşim, ilaçların 10 ila 21 gün süreyle uygulandığı durumlarda kararlı durumda değerlendiril­miştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Fosamprenavir, ritonavir ve oral kontraseptifler birlikte uygulandığında hepatik transaminaz yükselmesi riskinde artış ve hormonal seviyelerde değişiklik olabileceğinden, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların hormonal olmayan alternatif doğum kontrol yöntemlerini kullanması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Fosamprenavir kullanmakta olan kadınlar uygun bir kontrasepsiyon (hormonal olmayan) uygulayarak gebelikten korunmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fötal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TELZİR, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Genel kural olarak, HIV enfeksiyonu olan gebe kadınlarda antiretroviral ajanların kullanımına ve sonuç olarak HIV enfeksiyonunun yenidoğana dikey geçiş riskini azaltmaya karar verirken, hayvan çalışmalarından elde edilen veriler (bkz. Bölüm 5.3) ve gebe kadınlar üzerindeki klinik deneyim göz önüne alınmalıdır.

Gebe kadınlarda fosamprenavir kullanımına dair sınırlı klinik veri (300’den daha az sayıda gebelik verisi) bulunmaktadır. İnsanlarda amprenavirin plasentadan geçişi gösterilmiştir.

Hayvan çalışmalarında, TELZİR ile tedavi edilen hastalarda terapötik dozlardan daha düşük amprenavir sistemik maruziyetinde (EAA) gelişim toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Üreme toksisitesi çalışmalarındaki düşük maruziyet göz önünde bulundurulduğunda, TELZİR’in potansiyel gelişim toksisitesi tam olarak değerlendiril­memiştir.

TELZİR, gebelik sırasında ancak potansiyel faydalar fetüse yönelik olası riskten fazla ise kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçan sütünde amprenavir ile ilişkili maddeler bulunmuştur, fakat amprenavirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Doğum öncesinde ve sonrasında amprenavir ve fosamprenavire maruz kalan sıçan yavruları gelişimsel toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

HIV bulaşını önlemek amacıyla, HIV enfeksiyonlu anneler bebeklerini hiçbir koşul altında emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fosamprenavirin, insanlarda fertilite üzerine etkisini gösteren veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda, fosamprenavir ile fertilite veya üreme yeteneği üzerinde majör etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TELZİR ve ritonavir kombinasyon tedavisinin araç ve makine kullanma üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir çalışma gerçekleştiril­memiştir. Hastaların araç ve makine kullanma becerisi değerlendirilirken TELZİR’in advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyon profili, önceden hiç antiretroviral kullanmamış yetişkin hastalar (APV30002, ESS100732) ve daha önce proteaz inhibitörü kullanmış yetişkin hastalar (günde iki kez doz uygulaması, APV30003) üzerinde yapılan çalışmaların tümünde benzer olmuştur. Bu bulgu, bu üç çalışmada fosamprenavir/ri­tonavire maruz kalan toplam 864 hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır.

Fosamprenavir/ri­tonavir kombinasyonu ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar (tedavi edilen yetişkin gönüllülerin >%5'inde) gastrointestinal reaksiyonlar (bulantı, ishal, karın ağrısı ve kusma) ve baş ağrısıdır. Fosamprenavir/ri­tonavir kombinasyonu ile ilişkili advers reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddette ve erken başlangıçlı olup, nadiren tedaviyi kısıtlayıcı nitelik göstermiştir. Ciddi deri döküntüleri ve hepatik transaminaz düzeylerinde yükselmeler gibi daha ciddi advers reaksiyonlar da bildirilmiştir (bkz. Seçili advers reaksiyonların tanımı paragrafı).

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Advers olaylar MedDRA sistemi organ sınıfına ve mutlak sıklığa göre sıralanmıştır. Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1.000 ila <1/100), seyrek >1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonların sıklık kategorileri klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası verilere dayanmaktadır.

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkilerin büyük çoğunluğu erişkinlerle yapılan üç büyük çaplı klinik çalışmadan elde edilmiştir. Bu çalışmalarda advers reaksiyonlar en az orta şidette (Derece 2 veya üstü) ve hastaların en az %1’inde görülmüştür. Araştırmacılar, bu etkilerin çalışmalarda kullanılan tıbbi ürünlerden kaynaklanabile­ceğini bildirmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, oral parestezi, sersemlik hali

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diyare

Yaygın: Bulantı, kusma, abdominal ağrı, yumuşak dışkı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü (Aşağıdaki “Döküntü/kutanöz reaksiyonlar” başlığına bakınız.)

Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Seyrek: Stevens Johnson sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek taşı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk, halsizlik

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan kolesterol düzeyinde artış

Yaygın: Kan trigliseritleri düzeyinde artış, alanin aminotransferaz düzeyinde artış,

aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, lipaz düzeyinde artış

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Döküntü/kutanöz reaksiyonlar :

Tedavi sırasında kaşıntılı veya kaşıntısız eritematöz ya da makülopapular kutanöz erupsiyonlar görülebilir. Deri döküntüsü genellikle fosamprenavir/ri­tonavir kombinasyonu tedavisinin kesilmesine gerek kalmadan kendiliğinden düzelir.

Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere, şiddetli veya yaşamı tehdit edici döküntüler seyrektir. Şiddetli deri döküntüsü veya sistemik veya mukozal belirtilerin eşlik ettiği hafif ila orta şiddetli deri döküntüsü durumlarında, fosamprenavir+ri­tonavir tedavisine kesin olarak son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik biyokimya anomalileri :

Fosamprenavir+ri­tonavir kombinasyon tedavisi ile potansiyel olarak ilişkili olan ve hastaların >%1’inde bildirilen klinik biyokimya anomalileri (Derece 3 veya 4) şunları içermiştir: artmış ALT (yaygın), artmış AST (yaygın), artmış serum lipaz (yaygın) ve artmış trigliseritler (yaygın).

Vücut yağında artış:

TELZİR de dahil olmak üzere, proteaz inhibitörleri kullanan hastalarda vücut yağında artış görülmüştür. Bu olayların mekanizması ve uzun dönem sonuçları henüz bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kandaki lipid ile glukoz seviyelerinde artış meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Rabdomiyoliz:

Proteaz inhibitörleri ile, daha spesifik olarak nükleozit analogları ile ilişkili olarak; CPK artışı, miyalji, miyozit ve seyrek olarak rabdomiyoliz bildirilmiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (KART) başlatıldığı zamanda şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. İmmün reaktivasyon durumumda otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı gibi) ortaya çıktığı da bildirilmiştir, ancak olayın başlangıcına kadar geçen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlatılmasını takiben aylar sonra görülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz :

Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya uzun süreli KART maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik/Diğer popülasyonlar

Çocuklar ve adolesanlar:

Çocuklar ve adolesanlardaki advers reaksiyon profili, 2 ila 18 yaşındaki 158 HIV-1 enfekte gönüllünün geçmişte nükleozit ters transkriptaz inhibitör tedavisi ile birlikte fosamprenavir+ri­tonavir kombinasyonu ile tedavi edildiği iki çalışmanın (APV29005 Hafta 24 verileri ve APV20003 Hafta 168 verileri [nihai veriler]) birleştirilmiş güvenlilik verilerine dayanmaktadır (her bir grup için uygulanan doz rejimleri ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm 5.1). Hastaların %79’unda maruziyet, 48 haftalık maruziyetten fazla olmuştur.

Genel olarak, bu 158 çocuk ve adölesanda gözlenen güvenlilik profili yetişkin popülasyonda gözlenen ile benzer bulunmuştur. Kusma, pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkla görülmüştür. Gönüllülerin günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir aldıkları APV29005 çalışması (%33) ile karşılaştırıl­dığında, günde bir kez fosamprenavir/ri­tonavir aldıkları APV20003 çalışmasında (%57) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar daha yaygın olmuştur.

Yaşları 4 hafta ile <2 yaş arasında değişen 54 gönüllünün geçmişte nükleozit ters transkriptaz inhibitör tedavisi ile birlikte günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir ve 5 gönüllünün ritonavir ile veya tek başına sadece tek fosamprenavir dozlarını aldığı APV29005 veya APV20002’in 48 haftalık verilerinin analizinde herhangi bir yeni güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Hemofilik hastalar:

Antiretroviral proteaz inhibitörleri alan hemofilik hastalarda spontan kanamada artış bildirimleri olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

TELZİR için bilinen bir antidot mevcut değildir. Amprenavirin periton diyalizi ya da hemoliz yoluyla uzaklaştırılıp uzaklaştırıla­mayacağı bilinmemektedir. Doz aşımı olması halinde hasta toksisite belirtisi yönünden takip edilmeli ve gerekirse standart destek tedavisi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörleri

ATC kodu: J05A E07

Etki mekanizması:

Fosamprenavir ile gözlemlenen in vitro antiviral aktivitenin nedeni eser miktarda amprenavir varlığıdır. Amprenavir, HIV-1 proteazın yarışmalı inhibitörüdür. Amprenavir, HIV-1 proteazın aktif bölgesine bağlanarak viral gag ve gag-pol poliprotein prekürsörlerinin işlenmesini önler. Bu durum, immatür enfeksiyöz olmayan viral partiküllerin oluşması ile sonuçlanır.

Günde iki kez 700 mg fosamprenavir ile günde iki kez 100 mg ritonavir kullanımıyla elde edilen plazma amprenavir konsantrasyonları sonucunda, protein ayarlı ortalama Cmin/IC50 ve Cmin/IC50 oranları sırasıyla 21,7 (1,19–240 aralığı) ve 3,12 (0,26–30,0 aralığı) olmuştur (antiretroviral deneyimi olan hastaların olduğu APV30003 çalışması verileri).

İn vitro antiviral aktivite:

Akut ve kronik olarak enfekte olmuş lenfoblastik hücre hatlarında (MT-4, CEM-CCRF, H9) ve periferik kan lenfositlerinde amprenavirinin in vitro antiviral aktivitesi HIV-1 IIIB'ye karşı değerlendiril­miştir. Amprenavirin %50 inhibisyon konsantrasyonu (EC50) akut olarak enfekte hücrelerde 0,012 ile 0,08 mikroM arasında değişirken, kronik olarak enfekte hücrelerde 0,41 mikroM’dir (1 mikroM = 0,50 mcg/ml). İnsanlarda, amprenavirin in vitro anti-HIV-1 aktivitesi ile HIV-1 replikasyonunun inhibisyonu arasındaki ilişki tanımlanmamıştır.

Direnç

İn vivo

a) Daha önce ART veya PI kullanmamış hastalar

Amprenavir/fo­samprenavir geliştirme programlarında, ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmaksızın uygulama yapılan çeşitli tedaviler değerlendiril­miştir. Bu tedavilerin tümüne ait virolojik başarısızlık numunelerinin analizi sonucunda dört ana direnç yolağı tanımlanmıştır: V32I+I47V, I50V, I54L/M ve I84V. Gözlemlenen ve dirence katkıda bulunabilecek ek mutasyonlar şunlar olmuştur: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ve I93L.

Daha önce ART kullanmamış erişkin hastalar halen onaylı bulunan fosamprenavir/ri­tonavir dozları ile tedavi edildiklerinde, diğer ritonavir ile desteklenmiş PI rejimlerinde olduğu gibi, tanımlanan mutasyonlar seyrek olarak gözlenmiştir. ESS100732 çalışmasında, daha önce ART kullanmamış ve günde iki kez fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg kullanan 434 hastanın 16’sında 48. haftaya kadar virolojik başarısızlık saptanmış ve 14 izolat genotiplenmiştir. 14 izolatın üçünde proteaz direnci mutasyonları saptanmıştır. 3 izolatın her birinde bir direnç mutasyonu gözlenmiştir. Bunlar sırasıyla K20K/R, I54I/L ve I93I/L şeklindedir.

Daha önce PI kullanmamış ve fosamprenavir/ri­tonavir ile tedavi edilen 81 pediyatrik hastanın 15’i APV29005 çalışmasında 48. haftaya kadar ve APV20003 çalışmasında 108. haftaya kadar protokoldeki virolojik başarısızlık tanımına uygun bulunmuştur. 2 hastadan izole edilen virüste tedaviyle gelişen majör veya APV ile ilişkili proteaz mutasyonları gözlenmiştir. Direnç paternleri erişkinlerde gözlenenlere benzer bulunmuştur.

b) Daha önce PI kullanmış hastalar

Amprenavir

Daha önce PI kullanmış erişkin hastalarda yapılan çalışmalarda (PRO30017; alt çalışma A ve B’de sırasıyla 80 ve 37 hasta için günde iki kez amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg), virolojik başarısızlık saptanan hastalarda şu mutasyonlar ortaya çıkmıştır: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ve I93L/M.

Fosamprenavir

Daha önce PI kullanmış erişkin hastalarda yapılan çalışmalarda (APV30003 ve buna ait uzatma çalışması APV30005; günde iki kez fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, n=107), 96. haftaya kadar virolojik başarısızlık saptanan hastalarda şu mutasyonlar ortaya çıkmıştır: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V ve L90M.

Pediyatrik çalışmalarda (APV20003 ve APV29005) daha önce PI kullanmış 77 hasta fosamprenavir/ri­tonavir esaslı rejimler ile tedavi edilmiş ve 43 hasta, APV29005 çalışmasında 48. haftaya kadar ve APV20003 çalışmasında 108. haftaya kadar olmak üzere, çalışmada tanımlanmış olan virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamıştır. APV29005 çalışmasında 1 hastadan ve APV20003 çalışmasında 6 hastadan izole edilen virüste tedaviyle gelişen majör proteaz veya APV ile ilişkili mutasyonlar gözlenmiştir. Mutasyon profilleri, daha önce PI kullanmış ve fosamprenavir/ri­tonavir ile tedavi edilen erişkinler için tanımlananlara benzer bulunmuştur.

Genotipik/feno­tipik dirence göre antiviral aktivite

PI’ye dirençli izolatların saptandığı olgularda amprenavir/ri­tonavir veya fosamprenavir/ri­tonavir aktivitesini tahmin etmek için genotipik yorumlama sistemleri kullanılabilir. Fosamprenavir/ri­tonavir ile ilgili güncel (Temmuz 2006) ANRS AC-11 algoritmasında direnç, V32I+I47A/V veya I50V mutasyonlarının veya L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ve L90M mutasyonlarından en az dördünün varlığı olarak tanımlanmaktadır ve ritonavir ile birlikte fosamprenavire fenotipik direncin artması ile ve virolojik yanıt olasılığının azalması (direnç) ile ilişkilidir. Belirli mutasyonların veya mutasyon paternlerinin anlamlılığına ilişkin sonuçlar ek veriler elde edildikçe değişebilir ve direnç testi bulguları için mutlaka güncel yorumlama sistemlerine başvurulması tavsiye edilmektedir.

PI’ye dirençli izolatların saptandığı hastalarda amprenavir/ri­tonavir veya fosamprenavir/ri­tonavir aktivitesini tahmin etmek için, klinik olarak valide edilmiş genotipik veriler ile bağlantılı olarak fenotipik yorumlama sistemleri kullanılabilir. Direnç testi diagnostik şirketleri, FPV/RTV için klinik fenotipik kesme noktaları tanımlamıştır ve bunlar direnç testi bulgularının yorumlanmasında kullanılabilir.

Klinik deneyim

Ritonavir ile desteklenmiş fosamprenavir ile edinilen klinik deneyim esas olarak biri daha önce antiretroviral kullanmamış hastalarda yapılan (ESS100732 çalışması), biri ise daha önce antiretroviral kullanmış hastalarda yapılan (APV30003 çalışması) iki açık etiketli çalışmaya dayanmaktadır. Bu çalışmaların ikisinde de fosamprenavir/ri­tonavir tedavisi lopinavir/ritonavir tedavisi ile karşılaştırıl­mıştır.

Daha önce antiretroviral kullanmamış erişkin hastalar

Daha önce antiretroviral kullanmamış hastalarda yapılan randomize açık etiketli bir çalışmada (ESS100732 – KLEAN), günde bir kez alınan abakavir/lamivudin (600 mg/300 mg) sabit dozlu kombinasyon tableti içeren ve günde iki kez uygulanan bir rejimde düşük dozda ritonavir (100 mg) ile birlikte uygulanan fosamprenavir (700 mg), 48 hafta boyunca, abakavir/lamivudin (günde bir kez 600 mg/300 mg) ile kombinasyon halinde günde iki kez verilen lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) ile karşılaştırılabilir düzeyde etkililik göstermiştir.

Ritonavir ile birlikte uygulanan fosamprenavir ile lopinavir/ritonavir arasında eşit etkililik (non-inferiority ), 48. haftada plazma HIV-1 RNA düzeyleri <400 kopya/ml’ye ulaşan hastaların oranlarına (birincil sonlanım noktası) dayanılarak kanıtlanmıştır. ITT(E) popülasyonda virolojik yanıtın kaybına kadar geçen zaman (TLOVR) analizinde, <400 kopya/ml’ye ulaşılan hastaların oranı ritonavir ile birlikte uygulanan fosamprenavir grubunda %73 (315/434), lopinavir/ritonavir alan hastalarda ise %71 (317/444) olmuş, farkın %95 güven aralığı [-%4,84; %7;05] olarak bulunmuştur.

Alt gruplara göre etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda tanımlanmaktadır.

Tablo 1 Daha önce ART kullanmamış hastalar üzerinde yapılan ESS100732 çalışmasında 48. haftadaki etkililik sonucu

48 haftalık tedavi periyodu tamamlandıktan sonra Avrupa’da ve Kanada’da bulunan merkezlerdeki gönüllüler, tedavi rejimlerinin ilk baştaki randomizasyona göre devam ettirildiği, 144. haftaya kadar süren bir uzatma çalışmasına katılmak üzere uygun bulunmuştur. KLEAN çalışmasının orijinal popülasyonunun yalnızca %22’si uzatma çalışmasına alınmıştır.

Etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda tanımlanmaktadır.

Tablo 2 Daha önce ART kullanmamış hastalar üzerinde yapılan ESS100732 uzatma çalışmasında 96. ve 144. haftalardaki etkililik sonucu

Daha önce antiretroviral kullanmış erişkin hastalar

Daha önce proteaz inhibitörü kullanmış ve virolojik başarısızlık saptanmış (<2 PI) hastalarda yapılan randomize açık etiketli bir çalışmada (APV30003), fosamprenavir ve ritonavir kombinasyonu (günde iki kez 700/100 mg veya günde bir kez 1400/200 mg), plazma HIV-1 RNA için 48 hafta boyunca eğri altındaki ortalama alan, başlangıç (AAUCMB) ile ölçülen viral supresyon (birincil sonlanım noktası) açısından, lopinavir/ritonavir tedavisi ile eşit etkililik (non-inferiority ) göstermemiştir. Aşağıda detaylı olarak verildiği şekilde, bulgular lopinavir/ritonavir kolu lehinedir.

Bu çalışmadaki tüm hastalar, daha önce uygulanan bir proteaz inhibitörü rejimi ile tedavinin başarısız olduğu hastalardır (plazma HIV-1 RNA düzeyinin en az 12 ardışık hafta boyunca uygulanan tedaviye karşın 1000 kopya/ml’nin altına düşmemesi veya HIV-1 RNA’nın ilk başta suprese olması ve bunun ardından >1000 kopya/ml’ye rebound görülmesi olarak tanımlanmaktadır). Bununla birlikte, hastaların yalnızca %65’inin çalışmaya giriş sırasında PI esaslı bir rejim almakta oldukları saptanmıştır.

Çalışmaya alınan popülasyon esas olarak daha önce orta düzeyde antiretroviral kullanımı olan hastalardan oluşmuştur. Daha önce NRTI’lere maruz kalınan medyan süre, günde iki kez ritonavir ile birlikte fosamprenavir alan hastalarda (%79’u daha önce >3 NRTI kullanmıştır) 257 hafta, lopinavir/ritonavir alan hastalarda ise (%64’ü daha önce >3 NRTI kullanmıştır) 210 hafta olarak bulunmuştur. Daha önce proteaz inhibitörlerine maruz kalınan medyan süre, günde iki kez ritonavir ile birlikte fosamprenavir alan hastalarda (%49’u daha önce >2 PI kullanmıştır) 149 hafta, lopinavir/ritonavir alan hastalarda ise (%40’ı daha önce >2 PI kullanmıştır) 130 hafta olarak bulunmuştur.

ITT (E) popülasyonda (gözlenen analiz) 48. haftadaki ortalama AAUCMB değerleri (log10 kopya/ml) (birincil sonlanım noktası) ve alt gruplara göre diğer etkililik sonuçları aşağıdaki tablolarda tanımlanmaktadır:

Tablo 3 APV30003 çalışması ITT(E) popülasyonunda 48. haftadaki etkililik sonuçları

(daha önce ART kullanmış hastalar)

Açıklama: 1 OBT’de GSS: Optimize Edilmiş Mevcut Tedavide Genotipik Duyarlılık Skoru. GSS, ANRS 2007 kılavuzları kullanılarak türetilmiştir. 2RD=F: Rebound veya sonlandırma eşittir başarısızlık analizi (TLOVR’ye eşdeğerdir). FPV/RTV BID – Günde iki kez ritonavir ile birlikte fosamprenavir, LPV/RTV BID – Günde iki kez Lopinavir/ritonavir

Tablo 4 48. haftada OBT’de genotipik duyarlılık skoruna ve başlangıçtaki FPV/RTV’ye dirence göre AAUCMB

Yukarıdaki tabloda gösterildiği üzere, ANRS skoruna göre başlangıçtaki virüsün FPV/RTV’ye direnç ile birlikte saptandığı hastaların sayısı yalnızca 16’dır. Az sayıdaki bu hastalarda elde edilen ve GSS alt gruplarına göre ek analize tabi tutulan bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

Daha önce yoğun tedavi görmüş hastalarda fosamprenavirin ritonavir ile birlikte kullanılmasının tavsiye edilebilmesi için yeterli veri mevcut değildir.

Altı yaş ve üstü çocuk ve adolesan hastalar

Fosamprenavir tablet ve oral süspansiyonun ritonavir ile birlikte NRTI’ler ile kombinasyon halinde kullanımı, daha önce proteaz inhibitörü kullanmamış ve kullanmış çocuk ve adolesan hastalarda değerlendiril­miştir. Bu yaş grubunda sağlanan yarar esas olarak APV29005 çalışmasına dayanmaktadır (bu çalışma, daha önce HIV 1 proteaz inhibitörü kullanmış ve kullanmamış 2 ile 18 yaş arası hastalara günde iki kez ritonavir ile birlikte uygulanan fosamprenavirin farmakokinetik profillerini, güvenliliğini ve antiviral aktivitesini değerlendiren açık etiketli 48 haftalık bir çalışmadır). 48 haftalık tedavi boyunca elde edilen bulgular aşağıda verilmektedir.

APV29005 çalışmasına, 6 ile 11 yaş arası 30 hasta (bu hastaların büyük çoğunluğu günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir 18/3 mg/kg veya erişkin tablet rejimi ile tedavi edilmiştir) ve 12 ile 18 yaş arası 40 hasta (bu hastaların büyük çoğunluğu erişkin tablet rejimi ile tedavi edilmiştir) alınmıştır.

Tablo 5 APV29005 çalışması ITT(E) popülasyonunda başlangıç karakteristikleri ve 48. haftadaki etkililik sonuçları

Bu veriler, APV20003 destekleyici çalışması ile doğrulanmıştır; ancak APV29005 çalışmasında kullanılandan farklı bir dozaj rejimi kullanılmıştır.

5.2. farmakokinetik özellikleroral uygulamayı takiben fosamprenavir, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce hızlıca ve neredeyse tamamen amprenavir ve organik olmayan fosfata hidrolize edilmektedir. fosamprenavirin amprenavire dönüştürülme işleminin öncelikli olarak bağırsak epitelinde gerçekleştiği düşünülmektedir.

Fosamprenavir ve ritonavirin birlikte uygulanmasını takiben amprenavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin bireylerde ve HIV-enfeksiyonlu hastalarda değerlendirilmiş ve bu iki grup arasında önemli bir farka rastlanmamıştır.

Fosamprenavir tablet ve oral süspansiyon formülasyonları, aç karnına kullanıldığında, birbirine eşdeğer amprenavir EAA değerleri sağlamıştır. Tablet formülasyonundaki ile karşılaştırıl­dığında, fosamprenavir oral süspansiyon formülasyonunda plazma amprenavir Cmaks değeri %14 daha yüksek olmuştur.

Emilim:

Tek doz fosamprenavir uygulamasından sonra amprenavir pik plazma konsantrasyonları uygulamadan yaklaşık 2 saat sonra gözlenir. Fosamprenavir EAA değerleri genellikle amprenavir için gözlenenlerin %1’inden azdır. Fosamprenavirin insandaki mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Eşdeğer fosamprenavir ve amprenavir dozlarının çoklu doz oral uygulamasından sonra benzer amprenavir EAA değerleri gözlenmiştir. Diğer yandan, fosamprenavir ile Cmaks değerleri yaklaşık %30 daha düşük ve Cmin değerleri yaklaşık %28 daha yüksek olmuştur.

Fosamprenavir tek başına uygulandığında elde edilen değerler ile karşılaştırıl­dığında, ritonavirin fosamprenavir ile birlikte uygulanması plazma amprenavir EAA değerini yaklaşık 2 kat ve plazma Ct,ss değerini 4 ila 6 kat artırmaktadır.

700 mg fosamprenavirin günde iki kez ritonavir 100 mg ile çoklu doz oral uygulamasından sonra amprenavir, doz uygulamasından yaklaşık 1,5 (0,75–5,0) saat sonra geometrik ortalaması (%95 GA) 6,08 (5,38–6,86) olan bir kararlı durum pik plazma amprenavir konsantrasyonu (Tmaks) ile hızla emilmiştir. Ortalama kararlı durum plazma amprenavir çukur konsantrasyonu (Cmin) 2,12 (1,77–2,54) Lig/ml ve EAA0-tau değeri 39,6 (34,5–45,3) h*p.g/ml bulunmuştur.

Aç karnına alınmasıyla karşılaştırıl­dığında, tokluk durumunda (standart yüksek yağlı yemek: 967 kcal, 67 gram yağ, 33 gram protein, 58 gram karbonhidrat) fosamprenavir tablet formülasyonunun kullanılması plazma amprenavir farmakokinetiğini (Cmaks, tmaks veya EAAo-) değiştirmemiştir. TELZİR tablet, yemeklerden bağımsız kullanılabilir.

Amprenavirin greyfurt suyuyla birlikte alınması plazma amprenavir farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı değişiklikler ile ilişkilendiril­memiştir.

Dağılım:

Fosamprenavir uygulamasını takiben amprenavirin görünür dağılım hacmi yaklaşık 430 litredir (70 kg vücut ağırlığı varsayımıyla 6 l/kg) ve bu da amprenavirin sistemik dolaşımın ötesinde dokulara serbest bir şekilde nüfuz etmesiyle büyük bir dağılım hacmi olduğunu göstermektedir. TELZİR ritonavirle birlikte uygulandığında, büyük bir olasılıkla amprenavir biyoyararlanımında­ki artışa bağlı olarak, bu hacim yaklaşık %40 oranında azalmaktadır.

İn vitro çalışmalarda amprenavir yaklaşık %90 oranında proteine bağlanmaktadır. Amprenavir, alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanmakla birlikte AAG için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. Antiretroviral tedavi sırasında AAG konsantrasyon­larının düştüğü gösterilmiştir. Bu değişiklik, plazmadaki total aktif madde konsantrasyonunu düşürecektir, ancak aktif kısım olan bağlanmamış amprenavirin miktarının değişmesi olası değildir.

Amprenavirin, insanda BOS’a penetrasyonu göz ardı edilebilir düzeydedir. Amprenavirin meniyi penetre ettiği izlenimi mevcut olmakla birlikte menideki konsantrasyonlar plazma konsantrasyon­larından düşüktür.

Biyotransforma­syon:

Fosamprenavir, ağızdan alımını takiben bağırsak epitelinden emilirken hızlı bir şekilde ve neredeyse tamamen amprenavir ve organik olmayan fosfata hidrolize olmaktadır. Amprenavir, ağırlıklı olarak karaciğer tarafından metabolize edilmekte ve %1’den küçük bir bölümü değişmeden idrar yoluyla atılmaktadır. Öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450 3A4 enzimi üzerindendir. Amprenavir metabolizması, CYP3A4’ün baskılanması üzerinden ritonavir tarafından inhibe edilmekte ve bunun neticesinde amprenavirin plazma konsantrasyonları artmaktadır. Amprenavir, CYP3A4 enziminin bir inhibitörüdür, ancak yaptığı CYP3A4 inhibisyonu ritonavirin yaptığına kıyasla daha zayıftır. Bu nedenle, CYP3A4 indükleyicileri, inhibitörleri ya da substratları olan ilaçların TELZİR ve ritonavirle birlikte uygulandıklarında dikkatli bir şekilde kullanılmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Fosamprenavirin uygulanmasını takiben amprenavirin yarılanma ömrü 7,7 saattir. Amprenavirin plazma yarılanma ömrü, ritonavirle birlikte uygulandığında 15–23 saate yükselmektedir. Amprenavirin öncelikli eliminasyon yolu karaciğer metabolizması üzerindendir ve %1’den az bir kısmı değişmeden idrar yoluyla atılmaktadır ve dışkıda tespit edilememektedir. Metabolitler, uygulanan amprenavir dozunun idrarda yaklaşık %14’ünü ve dışkıda yaklaşık %75’ini teşkil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özelikler

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda fosamprenavirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışmada, 12–18 yaş arası sekiz gönüllü günde iki kez 700 mg (günde iki kez ritonavir 100 mg ile birlikte) şeklindeki standart fosamprenavir yetişkin tablet dozunu almıştır. Günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir 700/100 mg alan önceki yetişkin popülasyonu ile karşılaştırıl­dığında, 12–18 yaş arası gönüllülerde %20 daha düşük plazma APV EAA(0–24), %23 daha düşük Cmaks ve %20 daha düşük Cmin değerleri bulunmuştur. Günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir 700/100 mg alan geçmiş yetişkin popülasyonu ile karşılaştırıl­dığında, günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir 18/3 mg/kg ile tedavi edilen 6–11 yaş arası çocuklarda (n=9) %26 daha yüksek EAA(0–24) ve benzer Cmaks ve Cmin değerleri tespit edilmiştir.

APV20002 çalışması; yaşları 4 hafta ile <2 yıl arasında değişen pediyatrik hastalarda ritonavir ile birlikte veya tek başına uygulanan fosamprenavirin farmakokinetiğini, güvenliliğini, tolerabilitesini ve antiviral aktivitesini değerlendirmek için tasarlanmış 48 haftalık, Faz II, açık etiketli bir çalışmadır. Günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir 700/100 mg alan önceki yetişkin popülasyonu ile karşılaştırıl­dığında, günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir 45/7 mg/kg ile tedavi edilen 6 ila <24 aylık beş hastadan oluşan bir alt grupta, mg/kg bazında fosamprenavir ve ritonavir dozlarındaki yaklaşık 5 katlık artışa rağmen pediyatrik hastalarda, plazma amprenavir EAA(O-t) değerinin yaklaşık %48 daha düşük, Cmaks değerinin %26 daha düşük Ct değerinin %29 daha düşük olduğunu göstermiştir. Çok küçük çocuklar (<2 yaş çocuklar) için doz uygulaması önerilerinde bulunulamamaktadır ve Ritonavir+TELZİR kombinasyonu bu hasta popülasyonunda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik hastalar:

Ritonavirle kombinasyon halinde fosamprenavirin farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki hastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek bozukluğu:

Böbrek bozukluğu olan hastalar özel olarak araştırılmamıştır. Amprenavirin terapötik dozunun %1’inden azı değişmemiş olarak idrarla atılır. Ritonavirin böbrekten eliminasyonu da ihmal edilebilir düzeydedir. Bu nedenle, böbrek bozukluğunun amprenavir ve ritonavir eliminasyonu üzerindeki etkisinin asgari düzeyde olması beklenir.

Karaciğer bozukluğu:

Fosamprenavir insanlarda amprenavire dönüştürülmektedir. Amprenavir ve ritonavirin temel eliminasyon yolu karaciğer metabolizmasıdır.

Plazma amprenavir farmakokinetiği 14 günlük bir tekrar eden doz çalışmasında hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ve fosamprenavir ve ritonavir kombinasyonu kullanan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda karaciğer fonksiyonları normal olan benzer özelliklere sahip kontrol grubundaki gönüllüler karşısında değerlendiril­miştir.

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 5–6) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklinde azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez fosamprenavir 700 mg şeklindeki dozaj rejimi, standart günde iki kez fosamprenavir/ri­tonavir 700 mg/100 mg rejimi alan normal karaciğer fonksiyonları olan hastalar ile karşılaştırıl­dığında, biraz daha yüksek plazma amprenavir Cmaks (%17), biraz daha yüksek plazma amprenavir EAA(0–12) (%22), benzer plazma total amprenavir C12 değerleri ve yaklaşık %117 daha yüksek serbest amprenavir C12 değerleri sağlamıştır.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 7–9) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklindeki azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez 450 mg şeklinde azaltılmış fosamprenavir dozunun, günde iki kez fosamprenavir ve ritonavir 700 mg/100 mg kombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normal gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, benzer plazma amprenavir Cmaks ve EAA(0–12) değerleri fakat yaklaşık %35 daha düşük plazma total amprenavir C12 değerleri ve yaklaşık %88 daha yüksek plazma serbest amprenavir C12 değerleri sağlayacağı öngörülmektedir. Öngörülen maruziyetler, orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalara günde bir kez ritonavir 100 mg ile birlikte günde iki kez fosamprenavir 300 mg uygulanmasının ardından gözlenen verilerden hesaplanarak elde edilen sonuçlara dayanmaktadır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 10–13) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklindeki azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez 300 mg şeklinde azaltılmış fosamprenavir dozu, günde iki kez fosamprenavir+ri­tonavir 700 mg/100 mg kombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normal gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında %19 daha düşük plazma amprenavir Cmaks, %23 daha düşük EAA(0–12) ve %38 daha düşük C12 değerleri fakat benzer serbest plazma amprenavir C12 değerleri sağlamıştır. Ritonavir doz uygulaması sıklığı azaltılmış olmasına rağmen şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde iki kez fosamprenavir ve ritonavir 700 mg/100 mg kombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normal gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, %64 daha yüksek ritonavir Cmaks, %40 daha yüksek ritonavir EAA(0–24) ve %38 daha yüksek ritonavir C12 değerleri tespit edilmiştir.

Fosamprenavir ve ritonavir kombinasyonu hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda genellikle iyi tolere edilmiştir ve bu rejimlerin advers olay ve klinik laboratuar profilleri, karaciğer fonksiyonu normal HIV-1 enfekte gönüllüler ile gerçekleştirilen önceki çalışmalardakiler ile benzer olmuştur.

Gebelik:

Amprenavir (APV) farmakokinetikleri, günde iki defa 700/100 mg FPV/RTV alan ikinci tremester (n=6) ve üçüncü trimester (n=9) gebelerle doğum sonrası kadınlarda incelenmiştir. Gebelik sırasında APV maruziyeti %25–35 daha düşük olmuştur; APV geometrik ortalama (%95 GA) ve Ctau değerleri ikinci trimester, üçüncü trimester ve doğum sonrası için sırasıyla 1,31 (0,97, 1,77), 1,34 (0,95, 1,89) ve 2,03 (1,46, 2,83) mikrogram/ml olmuştur ve FPV/RTV içeren dozları alan gebe olmayan hastalardaki değerlerin aralığındadır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, amprenavir toksisitesi ile benzer olmuş ve önerilen dozda ritonavir ile kombinasyon halinde fosamprenavir tedavisinden sonraki insan maruziyetinin altındaki amprenavir plazma maruziyetinde görülmüştür.

Yetişkin sıçan ve köpeklerdeki tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, fosamprenavir ile gastrointestinal bozuklar (salivasyon, kusma ve yumuşak ila sıvı dışkı) ve hepatik değişiklikler (karaciğer ağırlığında artış, serum karaciğer enzim aktivitelerinde artış ve hepatosit nekrozu dahil mikroskobik değişiklikler) yönünde bulgular gözlenmiştir. Genç hayvanlar tedavi edildiğinde, yetişkin hayvanlara kıyasla, toksisitede artış olmamıştır, fakat veriler daha dik bir doz yanıtına işaret etmiştir.

Fosamprenavir ile sıçanlar üzerinde yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında erkek fertilitesi etkilenmemiştir. Dişilerde, yüksek dozlarda, muhtemelen overdeki korpus luteum sayısında ve uterus implantasyon bölgelerinde azalma nedeniyle, gebe rahim ağırlıklarında azalma olmuştur (%0 ila %16). Gebe sıçanlar ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim üzerine majör etkiler görülmemiştir, ancak düşük sayısı artmıştır. Tavşanlarda yüksek doz düzeyinde sistemik maruziyet, maksimum klinik dozda insan maruziyetinin sadece 0,3 katıdır ve dolayısıyla fosamprenavirin gelişim toksisitesi tam olarak saptanmamıştır. Doğum öncesinde ve sonrasında fosamprenavire maruz kalan sıçanlarda yavrular fiziksel ve fonksiyonel gelişim bozukluğu ve büyümede azalma göstermiştir. Yavru sağkalımında düşüş olmuştur. Ek olarak, yavrular olgunluğa ulaştıktan sonra çiftleştirildi­klerinde, doğum başına implantasyon bölgeleri sayısında azalma ve gestasyon süresinde uzama görülmüştür.

İn vitro ve in vivo test serisinde fosamprenavirin mutajenik veya genotoksik olmadığı belirlenmiştir. Fare ve sıçanlar üzerinde fosamprenavir ile gerçekleştirilen uzun süreli karsinojenisite çalışmalarında, günde iki kez 700 mg of fosamprenavir ve 100 mg ritonavir uygulanan insanlardaki maruziyet düzeylerinin 0,1 ila 0,3 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde farelerde hepatoselüler adenomlarda ve hepatoselüler karsinomlarda artış ve günde iki kez 700 mg of fosamprenavir ve 100 mg ritonavir verilen insanlardaki maruziyetin 0,3 ila 0,6 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda hepatoselüler adenomlarda ve tiroit foliküler hücre adenomlarında artış gözlenmiştir. Kemirgenlerdeki hepatoselüler bulguların insanlar için ilgisi belirsizdir. Buna karşın, klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası kullanımında bu bulguların klinik açıdan önem arz ettiği yönünde herhangi bir bulgu yoktur. Sıçanlarda fosamprenavir ile yürütülen tekrarlı doz çalışmalarında, sıçanları tiroit neoplazmalara yatkınlaştıran hepatik enzim indüksiyonu ile uyumlu etkiler elde edilmiştir. Tiroit tümörüne neden olma potansiyelinin türe özgü olduğu kabul edilmektedir. Bu bulguların klinik ilgisi bilinmemektedir. Sadece sıçanlarda, insanlardakinin 0,5 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde erkeklerde interstisyel hücre hiperplazisinde artış ve insanlardakinin 1,1 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde dişilerde uterin endometrial adenokarsinomada artış olmuştur. Endometrial bulguların insidansı benzer özelliklere sahip kontrollere göre biraz daha yüksek olmakla birlikte dişi sıçanlar için arka plan aralığında kalmıştır. Bu uterin endometrial adenokarsinomaların insanlar için ilgisi belirsizdir. Diğer yandan, klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası kullanımında bu bulguların klinik açıdan önem arz ettiği yönünde herhangi bir bulgu yoktur.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalize selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Povidon K30

Magnezyum stearat

Kolloidal silikon dioksit

Tablet film kaplama:

Opadry Pink 03K14881. Bileşimi şu şekildedir:

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. raf ömrü

36 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

60 × 700 miligram film kaplı tablet, çocuk emniyet kapağı olan, Yüksek Dansiteli Polietilen (HDPE) şişelerde bulunur.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolu Yonetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No. 173 1. Levent Plaza B Blok

34394 1. Levent/İstanbul

Telefon: 0212 339 44 00

Faks: 0212 339 45 00

8. ruhsat numarasi

11.05.2006 – 120/03

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 11.05.2006

Ruhsat yenileme tarihi: 08.06.2015