TAZARED %0,05 JEL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TAZARED %0,05 Jel

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her 1 g Jel, 0,5 mg tazaroten (%0,05) içerir.

30 g jelde;

Bütil hidroksi toluen.. ,15mg

Bütil hidroksi anisol.. ,.15mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Jel

Renksiz ya da açık sarı renkli opak jeldir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

TAZARED, toplam vücut yüzeyinin % 20'sine kadar yayılmış olan stabil plak psöriyazisin topikal tedavisinde endikedir.

Ayrıca TAZARED, hafif ve orta derecedeki fasiyal akne vulgarisli hastaların topikal tedavisinde endikedir.

TAZARED’in, daha önce diğer retinoidlerle tedavi edilmiş veya oral antibiyotiklere dirençli hastalarda akne tedavisindeki etkinliği araştırılmamıştır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklietkililik ve tolere edilebilirlik düzeylerinin kişiden kişiye değişmesi mümkündür. bu nedenle tedaviye başlarken hastaların haftalık olarak doktorlarıyla görüşmesi tavsiye edilir.

Tolere edilebilmesi ve deri reaksiyonlarının değerlendirile­bilmesi için tedaviye TAZARED % 0.05 Jel ile başlanmalı, gerek görülürse % 0.1’e çıkılmalıdır.

Psöriyazis tedavisinde, günde bir kere akşamları ince bir jel tabakası uygulanmalıdır; ilacın yalnızca hasta dokulara uygulanmasına dikkat edilmelidir, sağlıklı deri ya da kıvrımlara jel uygulanmamalıdır. Uygulama toplam vücut yüzeyinin %20’sini geçmemelidir.

Hastanın derisinde daha fazla kuruma ve iritasyon görülürse, tolere edilebilirliği arttırmak amacıyla (farmasötik olarak etken içeriği olmayan) etkili ve yağlı bir emoliyan uygulanabilir. İrritasyon gibi sıkıntıları engellemek için, psöriyatik plağın etrafındaki sağlıklı deri çinko içeren ürünler ile kaplanabilir. Tedavi süresi genellikle 12 aya kadar olan klinik çalışmalar ile araştırılmıştır.

Akne tedavisinde, yüz nazikçe yıkandıktan sonra kurulanır ve günde bir kere akşamları ince bir jel tabakası halinde akne lezyonlarına uygulanır. Tedavi süresi genellikle 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalar ile araştırılmıştır.

Haricen hastalıklı deriye sürülerek kullanılır.

Özel bir kullanımı yoktur.

TAZARED’in 18 yaş altındaki psöriyazisli hastalarda ve 12 yaş altındaki akneli hastalarda güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmamıştır.

Akne tedavisi için tazaroten jel kullanımı 65 yaş ve üzerindeki hastalarda klinik olarak test edilmemiştir.

Plak psöriazis hastalığı için %0,05 ve %0,1 tazaroten jel ile yapılan klinik çalışmalardaki deneklerin 163’ü 65 yaş üstü hastadır. Tazaroten jelin 12 haftalık kullanımından sonra 65 yaş üzerindeki hastalarda 65 yaş ve altındaki hastalara kıyasla daha fazla yan etki ve daha düşük tedavi başarı oranları görülmüştür. Yaşlı ve genç hastaların yanıtlarının farklılığı konusunda güvenilir başka klinik deneyim yoktur. Ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılık gösterdiği göz ardı edilmemelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

– İlacın içeriğinde bulunan maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

– Gebelik (bkz. bölüm 4.6)

– Gebelik planı olan kadınlar

– Emziren kadınlarda

– Püstüler psöriyazis, eritrodermik psöriyazis, kıvrım yerlerine (intertriginöz), yüz ve saçlı deriye uygulanmamalıdır.

– Sıkıca kapatılan bandajların (oklüzif bandajlar) altında veya psöriazis tedavisi için harici kullanıma yönelik diğer ilaçlarla (kömür katranlı şampuanlar dahil) birlikte kullanılmamalıdır.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri tazared haricen kullanılır.

TAZARED’in yalnızca psöriyatik lezyonlara uygulanmasına dikkat edilmelidir, çünkü normal, ekzamatöz ya da inflame deriye ya da başka patolojilere sahip deriye uygulanması iritasyona neden olabilir.

Psöriazis ve akne tedavisinde toplam vücut yüzeyinin %20’sinden fazlasına uygulanmamalıdır.

Hastalar ilacı gözle, göz kapağı ile ve ağızla temas etmemeleri konusunda uyarılmalıdır. Hastalar, ilacın kazara gözle temasını önlemek amacıyla uygulamadan sonra ellerini yıkamaları konusunda uyarılmalıdır.

İlaç el derisindeki psöriyatik alanlara uygulanıyorsa, jelin yüz ve gözler ile temas etmemesi konusunda azamî dikkat gösterilmelidir.

Deride iritasyon oluşması durumunda, TAZARED tedavisine ara verilmelidir.

Hastalar, TAZARED tedavisi esnasında aşırı UV ışınına (güneş ışığı, solaryum, PUVA ya da UVB terapisi de dahil) maruz kalmaktan kaçınmalıdır. Hastalar Tazaroten kullanımı süresince en az 15 SPF’li güneş koruyucu kremler kullanmalı ve koruyucu giysiler kullanmalıdır. Güneş yanığı olan hastalar, tamamen iyileşene kadar Tazaroten kullanmamalıdır. Meslekleri gereği güneş ışığına fazla maruz kalan ya da gün ışığına aşırı duyarlı kişiler TAZARED tedavisi sırasında uyarılmalıdır. Tazaroten fotosensitizan ilaç (örn. tiazid, tetrasiklin, florokinolon, fenotiazin, sülfonamid) kullanan vakalarda dikkatli kullanılmalıdır.

TAZARED’in oklüzyon mevcutken ya da diğer antipsöriyatik ajanlar ile birlikte kullanımı konusunda terapötik çalışmalar yapılmamıştır. Emilimi engelleyecek durumları en aza indirmek için, topikal emoliyan ve kozmetikler TAZARED’den en az bir saat sonra uygulanmalıdır.

Rüzgar veya soğuk gibi uç noktadaki hava koşulları Tazaroten jel kullanan hastalar için daha rahatsız edici olabilir.

Bazı hastalar artan pruritus, yanma, cilt kızarıklığı ve soyulma yaşayabilir. Bu etkiler ortaya çıkarsa, cilt bütünlüğü düzelene kadar ilaç kullanımı durdurulmalı veya hastaların tolere edebileceği aralıklarla kullanılmalıdır.

TAZARED bütilhidroksianisol ve bütilhidroksitoluen içerir, bu nedenle lokal deri reaksiyonlarına (ör. kontakt dermatit) veya göz ve mukoz membranda irritasyona neden olabilir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrritasyona yol açan veya güçlü kurutucu etkisi olan farmasötik ve kozmetik preparatların eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Bu ürünlerin etkisi geçene kadar TAZARED kullanımından kaçınılmalıdır.

20 – 55 yaşları arasında 1 mg noretindron ve 35 Lig etinil estradiol içeren oral kontraseptif tablet kombinasyonu alan 27 sağlıklı kadın gönüllüde yapılan bir çalışmada, tazarotenin eşlik eden kullanımı tam döngüde noretindron ve etinil estradiolün farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Tazarotenin farmakokinetik özelliklere etkisi progestin içeren oral kontraseptiflerde (minihap) değerlendiril­memiştir.

Geriyatrik popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x

Oral yolla uygulanan retinoidler konjenital anormalliklerle ilişkilendiril­miştir. Kullanım talimatına uygun olarak kullanıldığında, topikal olarak uygulanan retinoidlerin, minimal dermal emilime bağlı olarak genellikle düşük sistemik maruziyet ile sonuçlandığı varsayılmaktadır. Bununla birlikte, artan sistemik maruziyete katkıda bulunan bireysel faktörler (örneğin; hasarlı cilt bariyeri, aşırı kullanım) olabilir.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar potansiyel risk konusunda uyarılmalı ve TAZARED kullanımı sırasında uygun doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Normal menstrüasyon döneminde başlanması gereken TAZARED tedavisine başlanmadan önceki 2 hafta içinde, insan koriyonik gonadotropin (hCG) için en az 50 mIU/ml duyarlılıkta bir gebelik testinin sonucu negatif olmalıdır.

TAZARED gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır.

TAZARED gebelikte veya gebelik planlayan kadınlarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3). Bu ilacın gebelik sırasında kullanılması veya bu ilacı kullanırken hastanın gebe kalması durumunda tedavi sonlandırılmalı ve fetüse ilişkin olası zararlar hastaya açıklanmalıdır.

Hayvanlarda dermal uygulama ardından malformasyonlar gözlenmemiştir ancak fetüslerde, sistemik uygulanan retinoidin etkilerine bağlı iskelet değişimleri görülmüştür. Oral uygulama ardından teratojenik etkiler gözlenmiştir.

Gebelik sırasında kullanımın güvenliliği belirlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda oral uygulama ardından teratojenik ve embriyotoksik etkiler gözlenmiştir. Fetüs gelişimi sırasında yapılan dermal uygulama çalışmalarında, iskelet değişimleri ile doğumda ve laktasyon dönemi sonunda düşük yavru ağırlığı gözlenmiştir.

Sıçanlara, gebeliğin 6 ile 17 günleri arasında tazaroten jel %0,05 formüla­syonunun 0,25 mg/kg/gün uygulanması azalmış fetal vücut ağırlıkları ve azalmış iskelet ossifikasyonu ile sonuçlanmıştır. Tavşanlara, gebeliğin 6 ile 18 günleri arasında tazaroten jel 0,25 mg/kg/gün lokal uygulanması spina bifida, hidrosefali ve kalp anomalileri gibi bilinen retinoid malformasyonlarının tek insidansı ile birlikte kaydedilmiştir.

Kontrollü bir farmakokinetik çalışmada, sıçanlarda ve tavşanlarda topikal 0,25 mg/kg/gün tazaroten jel formülasyon dozunda maksimum tazarotenik aside sistemik maruziyet sırasıyla, psöriatik bir hastanın tazaroten %0,1 krem 2mg/cm2 ile %15 vücut yüzey alanı tedavisinin 1,2 ve 13 katı ve akneli bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2mg/cm2 ile %15 vücut yüzey alanı tedavisinin 4 ve 44 katıdır.

Kontrollü bir farmakokinetik çalışmada, tazaroten deney hayvanlarına ağız yoluyla verildiğinde, sıçanlarda gelişimsel gecikmeler görülmüştür. Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etkiler ve implantasyon sonrası kayıplar gözlenmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda maksimum sistemik ilaç maruziyeti sırasıyla, psöriatik bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2 mg/cm2 ile %35 vücut yüzey alanı tedavisinin 1.1 ve 26 katı ve akneli bir hastanın tazaroten %0.1 krem 2 mg/cm2 ile %15 vücut yüzey alanı tedavisinin 3,5 ve 85 katıdır.

Dişi sıçanlara tazarotenin 2 mg/kg/gün oral olarak çiftleşmeden 15 gün önce ve gestasyonun 7. gününe kadar uygulanmasından sonra implantasyon bölgelerinde sayı azalması, azalmış yavrulama boyutu, canlı fetüs sayısında azalma ve fetal vücut ağırlığında azalma gibi retinoidlerin bir dizi klasik gelişimsel etkileri gözlenmiştir. Bu dozda retinoidle ilişkili

malformasyonlar düşük bir insidansla gözlenmiştir. Tazaroten %0,1 kremle tedavi edilen psöriatik hastada, vücut yüzey alanının %35’i üzerine 2 mg/cm2 olarak uygulanması ile görülen sistemik maruziyet 3.4 kat ve Tazaroten % 0,1 kremle tedavi gören akne

hastalarında, 2 mg/cm2 %15 vücut yüzey alanında maksimum sistemik maruziyetin 11 kat doz olduğu gözlendi.

Tazarotenin anne sütüne atılması ile ilgili veri mevcut değildir ancak hayvanlara ilişkin veriler, süte atılımın olası olduğunu göstermektedir. Bu nedenle TAZARED, emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Hayvanlarda yapılan testler, tazaroten veya aktif metabolitinin anne sütüne atıldığını ve plasenta bariyerinden geçtiğini göstermektedir.

Erkek ve dişi sıçanlarda topikal uygulama ardından fertilite üzerinde etki bildirilmemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TAZARED’in araç veya makine kullanma becerisi üzerine bilinen bir etkisi yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkilerin görülme sıklığı MedDRA sınıflandırmasına göre aşağıda liste halinde sunulmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İnsan dermal güvenlilik çalışmalarında, tazaroten jelde alerjik temas hassasiyeti, fototoksisiteye veya fotoalerjiye neden olmamıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Kaşıntı (pruritus), yanma hissi, eritem ve iritasyon.

Yaygın: Deri soyulması, spesifik olmayan deri döküntüsü, iritan kontakt dermatit, ciltte ağrı, psöriazisde kötüleşme, kaşıntılı, inflamasyonlu ve kuru deri.

Yan etkilerin oluşma sıklığının tazaroten konsantrasyonuyla ilgili olduğu ve kullanım süresine bağlı olduğu görülmektedir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Tazarotenin pazarlama sonrası klinik uygulamada kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar belirlenmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz olan bir popülasyon tarafından gönüllü olarak bildirildiği için sıklıklarının güvenilir bir şekilde tahmin edilmesi veya nedensel bir ilişki kurulması mümkün değildir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Kabarıklık, cilt renginde değişme (deri hiperpigmentasyonu ve hipopigmentasy­onu dahil)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Tazarotenin aşırı dermal kullanımı belirgin kızarıklık, soyulma ve lokal rahatsızlığa yol açabilir.

TAZARED oral kullanım için değildir. İlacın oral kullanımı durumunda, Vitamin A (hipervitaminoz A) veya diğer retinoidlerin alımı ile aynı belirti ve semptomlar (şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk, iritabilite ve pruritus) oluşabilir. Oral kullanım söz konusu olursa hastalar izlenmeli ve gerekirse uygun destekleyici ölçümler yapılmalıdır.

5.

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal Kullanılan Diğer Antipsoriyatikler

ATC kodu: D05AX05

Tazaroten hayvanda ve insanda hızlı estersizleştirme ile aktif formu olan soydaşı tazaroten karboksilik asidine (AGN 190299) dönüştürülmüş bir retinoid ön ilaçtır. AGN 190299 (“Tazarotenik asit”), retinoik asit reseptörü ailesinin her üç üyesine de bağlanır: RARa, RARŞ ve RARy. Ancak RARŞ ve RARy için bağıl olarak seçicilik gösterir ve gen ekspresyonunu değiştirebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Psöriaziste tazarotenin etki mekanizması belirlenmemiştir. Topikal tazaroten hücre proliferasyonu ve hiperplazi ile ilişkili olan fare epidermal ornitin dekarboksilaz (ODC) aktivitesinin indüksiyonunu bloke eder. Hücre kültürü ve in vitro cilt modellerinde, tazaroten psöriazis hastalarının epidermisinde yüksek düzeylerde bulunan bir inflamasyon işaretleyicisi olan MRP8 ekspresyonunu baskılar. İnsan keratinosit kültürlerinde, oluşumu psoriatik ölçeğin bir elemanı olan boynuzlaşmış zarf oluşumunu inhibe eder. Tazaroten ayrıca insan keratinositlerinde büyüme baskılayıcı olabilecek ve tedavi edilen plakta epidermal hiperproliferasyonu inhibe edebilecek bir genin ekspresyonunu tetikler. Bununla birlikte, bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Akne vulgariste tazarotenin etki mekanizması belirlenmemiştir. Bununla birlikte, tazarotenin terapötik etkisinin temeli anti-hiperproliferatif, farklılaştırmanın normalleştirilmesi ve anti-inflamatuar etkilerine bağlı olabilir. Tazaroten gergedan fare cildinde korneosit birikimini inhibe etmiş ve kültürlenmiş insan keratinositlerinde zarf oluşumunu çapraz bağlamıştır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Asetilenik retinoid sınıfına ait tazaroten bir ön ilaç olup, deri bölgesinde de-esterleşme yoluyla aktif serbest formu olan tazarotenik aside dönüştürülür.

Tazarotenik asit, tazarotenin retinoid aktiviteye sahip tek bilinen metabolitidir.

Bu aktif metabolit gen ekspresyonunu spesifik olarak düzenler, böylece in vitro ve in vivo çalışmalarda gösterildiği üzere hücre proliferasyonunu, hiperplaziyi ve çeşitli dokularda farklılaşmayı modüle eder.

5.2. farmakokinetik özellikler

a) Genel özellikler

Emilim:

Topikal uygulamayı takiben, tazaroten aktif metaboliti olan tazarotenik asidi oluşturmak üzere esteraz hidrolizine tabi tutulur.

Aşağıda açıklanan in vivo insan çalışmaları yaklaşık olarak 2 mg/cm2 uygulanan ve ciltte 10 –12 saat kadar bırakılan tazaroten jel kullanılarak yürütülmüştür. Pik plazma konsantrasyonu (Cmax) ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan (AUC) yalnızca aktif metabolite işaret eder.

14C-tazaroten jel kullanılarak iki adet tekli, topikal doz çalışması yürütülmüştür. Dışkıdaki radyoaktiviteden belirlendiği şekilde sistemik absorpsiyon altı psoriatik hastada uygulanan dozun (oklüzyonsuz) %1’inden daha az ve altı sağlıklı hastada uygulanan dozun (oklüzyon altında) yaklaşık %5’i olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde %0,05 jel ile %0,1 jelin kıyaslandığı bir radyoaktif işaretsiz tek doz çalışmasında Cmax ve AUC değerlerinin %0,1 jel için %40 daha fazla olduğu görülmüştür.

24 sağlıklı gönüllüde oklüzyonsuz olarak toplam vücut yüzeyinin %20’sine ölçülmüş %0,1 tazaroten jel dozları ile 7 günlük topikal uygulama sonrasında, tazarotenik asit için son dozdan 9 saat sonra meydana gelen Cmax 0,72 ± 0,58 ng/mL (ortalama ± SD) ve tazarotenik asit için AUC0–24sa 10,1 ± 7,2 ngsa/mL olmuştur. Sistemik absorpsiyon uygulanan dozun %0,91 ± 0,67’si olmuştur.

Beş psöriatik hastada gerçekleştirilen 14 günlük bir çalışmada, ölçülmüş tazaroten %0,1 jel dozları oklüzyonsuz olarak ilgili cilde hemşire personel tarafından günlük olarak uygulanmıştır (toplam vücut yüzey alanının %8 ile 18’i; ortalama ± SD: %13 ± 5). Son dozdan 6 saat sonra meydana gelen tazarotenik asit Cmax değeri 12,0 ± 7,6 ng/mL ve tazarotenik asit AUC0–24sa değeri 105 ± 55 ngsa/mL olmuştur. Sistemik absorpsiyon uygulanan dozun %14,8 ± 7,6'sı olmuştur. Bu sonuçların toplam vücut yüzeyinin %20’sini temsil etmek üzere ekstrapolasyonu tazarotenik asit için 18,9 ± 10,6 ng/mL Cmax ve 172 ± 88 ngsa/mL AUC0–24sa tahminlerini vermiştir.

Radyoaktif işaretli ilaç ve yeni eksize edilmiş insan veya insan kadavrası cildi kullanılarak gerçekleştirilen bir in vitro perkütanöz absorpsiyon çalışması, jelin topikal olarak uygulanmasından 24 saat sonra uygulanan dozun yaklaşık %4 ile 5’inin boynuzsu tabakada (tazaroten: tazarotenik asit = 5:1) ve %2 ile 4'ünün canlı epidermis-dermis katmanında (tazaroten: tazarotenik asit = 2:1) olduğunu göstermiştir.

Plazmada küçük ana bileşikler saptanabilmiştir. Tazarotenik asit plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanmıştır (%99’dan daha fazla).

Tazaroten ve tazarotenik asit idrar ve dışkı yollarıyla atılan sülfoksit, sülfon ve diğer polar metabolitlere metabolize olur.

Normal, akne veya psöriatik cilde tazaroten topikal uygulamasını takiben tazarotenik asidin yarılanma ömrü yaklaşık 18 saattir.

İki büyük taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada, 12 hafta boyunca günde bir kez uygulanan tazaroten %0,05 ve %0,1 jeller vücut yüzey alanını %20'ye kadar kaplayan stabil psöriazis plağının klinik işaretlerinin şiddetinin azaltılmasında taşıyıcıdan önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Çalışmalardan birinde hastalar tazaroten jel tedavisinin kesilmesini takiben ek olarak 12 hafta daha izlenmiştir. Bu iki çalışmada tedavi sonrasında ortalama referans değeri skorları ve referans değerinden değişiklikler (düşüşler) aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Psöriazis İçin İki Kontrollü Klinik Çalışmada Plak Kabarması, Kabuklanma ve Eritem

0=yok, 1=hafif, 2=orta, 3=şiddetli ve 4=çok şiddetli olacak şekilde 0–4 ölçekle puanlanmış plak kabarması, kabuklanma ve eritem. B*=Ortalama Referans Değeri Şiddeti: C-12*=12 hafta tedavi sonunda Referans Değerinden Ortalama Değişiklik: C-24*=24 haftada Referans Değerinden Ortalama Değişiklik (tedavinin sonundan 12 hafta sonra).

Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavinin sonunda referans değeri üzerindeki global iyileşme aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

%0,1 jel, %0,05 jele göre daha etkilidir, ancak %0,05 jel, %0,1 jele göre daha az lokal tahrişe sebep olabilir.

İki büyük taşıyıcı kontrollü çalışmada, hafif ile orta şiddetteki yüz bölgesi akne vulgaris tedavisinde günde bir kez uygulanan tazaroten %0,1 jel taşıyıcıya göre önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavi sonrasında lezyon sayılarında yüzde olarak düşüşler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavinin sonunda referans değeri üzerindeki global iyileşme aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlara 0,025, 0,050 ve 0,125 mg/kg/gün dozlarda oral uygulamayı takiben uzun süreli bir tazaroten çalışmasında karsinojenik risklerin artışına dair hiçbir gösterge görülmemiştir. Sıçanlardaki daha kısa süreli bir çalışmadaki farmakokinetik verilerine dayanılarak, en yüksek doz olan 0,125 mg/kg/gün dozun sıçanlarda 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen AUC0–24h değerinin 0,32 katına eşdeğer (vücut yüzey alanının %20'si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'i üzerine 2 mg/cm2 tazaroten jel ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum AUC0–24h değerinin 0,38 katına eşdeğer sistemik maruziyet (AUCde) vermesi beklenmiştir.

Foto ko-karsinojenite değerlendirmesinde, tüysüz farelerde 40 haftaya kadar jel formülasyondaki %0,001, %0,005 ve %0,01 konsantra­syonlarda tazarotende ultraviyole ışımaya aralıklı maruziyet ile kronik topikal dozlamayı takiben tümör başlangıcı medyan süresi düşmüş ve tümörlerin sayısı artmıştır.

Farelerde 88 hafta süren %0,1'e kadar jel formülasyonda tazaroten uzun süreli topikal uygulama çalışmasında 0,125, 0,25 ve 1 mg/kg/gün (şiddetli dermal tahriş nedeniyle erkeklerde 41 hafta sonrasında 0,5 mg/kg/gün) doz seviyelerinin taşıyıcı kontrol hayvanlarıyla kıyaslandığında görünür hiçbir karsinojenik etki ortaya çıkarmadığı görülmüştür; tedavi edilmemiş kontrol hayvanları tamamen değerlendiril­memiştir. En yüksek dozda sistemik maruziyet (AUC0,24sa) 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen AUC0–24h değerinin 2 katını (vücut yüzey alanının %20'sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'ine (hedeflenen) 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum AUC0–24h değerinin 2,5 katı olmuştur.

Tazarotenin Salmonella ve E.coli kullanılan Ames miktar tayininde mutajenik olmadığı bulunmuş ve tazaroten bir insan lenfosit miktar tayininde yapısal kromozomal sapmalar oluşturmamıştır. Tazaroten ayrıca CHO/HGPRT memeli hücresi ileri gen mutasyonu miktar tayininde de mutajenik olmamıştır ve in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik olmamıştır.

0,125 mg/kg/gün'e kadar tazaroten jel topikal dozlarıyla erkek hayvanlar çiftleşmeden 70 gün önce tedavi edildiğinde ve dişi hayvanlar çiftleşmeden 14 gün önce tedavi edilip gebelik ve emzirme süresince tedaviye devam edildiğinde sıçanlarda fertilitede hiçbir bozulma olmamıştır. Başka bir çalışmanın verilerine dayanılarak, sıçanlarda sistemik ilaç maruziyeti 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen AUC0–24h değerinin

0,31 katı (vücut yüzey alanının %20'si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'i üzerine 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum AUC0–24h değerinin 0,38 katına eşdeğer olacaktır.

2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastaların AUC0–24h değerinin 0,95 katı (vücut yüzey alanının %20'si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'i üzerine (hedeflenen) 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum AUC0–24h değerinin 1,2 katı AUCde değeri sağlayan 1 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarla çiftleşmeden 70 gün önce tedavi edilen erkek sıçanlarda çiftleşme performansı ve fertilitede hiçbir bozulma gözlemlenmemiştir.

2 mg/kg/gün'e kadar tazaroten oral dozlarıyla çiftleşmeden 15 gün önce ve gebeliğin 7. gününe kadar tedavi edilen dişi sıçanlarda çiftleşme performansı ya da fertilite parametrelerinde hiçbir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte 2 mg/kg/gün dozda kızışma aşamalarının sayısında önemli bir düşüş ve gelişimsel etkilerde artış olmuştur. Bu doz 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen değerin 1,7 katı (vücut yüzey alanının %20'sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'ine (hedeflenen) 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum AUC0–24h değerinin 2,1 katı AUC0–24h değeri sağlamıştır.

F2 sağkalım ve gelişim de dahil F1 hayvanlarının üreme yetenekleri 0,125 mg/kg/gün tolere edilen maksimum dozda gebeliğin 16. gününden emzirmenin 20. gününe kadar F0 dişi ebeveyn sıçanlara tazaroten jel topikal uygulamasından etkilenmemiştir. Başka bir çalışmanın verilerine dayanılarak, sıçanlarda sistemik ilaç maruziyeti 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenen AUC0–24h değerinin 0,31 katı (vücut yüzey alanının %20'si üzerine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'i üzerine 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarının maksimum AUC0–24h değerinin 0,38 katına eşdeğer olacaktır.

Sıçanlarda gebeliğin 6. gününden 17. gününe kadar 0,25 mg/kg/gün (1,5 mg/m2 /gün) topikal olarak uygulanan tazaroten %0,05 jel fetüsün vücut ağırlığında ve iskelet osifikasyonunda düşüşe neden olmuştur. Gebeliğin 6. gününden 18. gününe kadar 0,25 mg/kg/gün (2,75 mg/m2 toplam vücut yüzey alanı/gün) tazaroten jel ile topikal olarak doz verilen tavşanlarda açık omurga, hidrosefali ve kalp anomalileri de dahil bilinen retinoid malformasyonları tekil insidansları kaydedilmiştir. Sıçanlar ve tavşanlarda jel formülasyonda tazarotenin 0,25 mg/kg/gün topikal dozlarında tazarotenik aside sistemik günlük maruziyet (AUCde) 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalarda gözlenenin sırasıyla 0,62 ve

6 ,7 katı (vücut yüzey alanının %20'sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'ine (hedeflenen) 2 mg/cm2 tazaroten jel %0,1 ile tedavi edilen akne hastalarındaki maksimum AUC0–24h değerinin sırasıyla 0,78 ve 8,4 katı görülmüştür.

Diğer retinoidlerle olduğu gibi, tazaroten deney hayvanlarına oral yolla verildiğinde 2 mg/cm2 tazaroten jel % 0,1 ile tedavi edilen psoriatik hastalardakinin sıçanlar ve tavşanlar için sırasıyla 0,55 ve 13,2 katı (vücut yüzey alanının %20'sine topikal uygulama için tahmin edilmiş) ve vücut yüzey alanının %15'i (hedeflenen) üzerine 2 mg/cm2 tazaroten jel ile tedavi edilen akne hastalarındaki maksimum AUC0–24h değerinin sırasıyla 0,68 ve 16,4 katı AUCde değerlerinde sıçanlarda gelişmede gecikmeler görülmüştür ve sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etkiler ve implantasyon sonrası kayıp gözlenmiştir. Emziren sıçanların cildine tek doz topikal 14C-tazaroten uygulandıktan sonra sütte radyoaktivite tespit edilmiştir. İlaçla ilişkili maddelerin süt yoluyla yavrulara geçebileceğini düşündürmektedir. Bu ilacın insan sütüne geçip geçmeyeceği bilinmemektedir. Tazarotenin emziren kadınlara uygulanması halinde dikkatli olunmalıdır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Hidroklorik asit

Benzil alkol

Askorbik asit

Makrogol

Heksilen glikol

Karbomer

Trometamol

Poloksamer

Polisorbat

Bütil hidroksi toluen

Disodyum edetat

Bütil hidroksi anisol

Deiyonize su

6.2. geçimsizlikler

Tazaroten, oksitleyici ajanlara duyarlıdır ve bazlarla temas ettiğinde ester hidrolizi gerçekleşebilir.

6.3. raf ömrü

24 ay.

Kapak açıldıktan sonra 6 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirlertazared’i 25° c altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

TAZARED, 25°C altındaki oda sıcaklığında 6 ay saklanabilir.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Epoksi fenolik kaplı Alüminyum tüp ile ambalajlanmıştır. HDPE kapak kullanılmıştır.

Ambalaj büyüklüğü: 30 gram

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Drogsan İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Oğuzlar Mah. 1370. Sok 7/3

06520 Balgat-Çankaya/ANKARA

Tel : 0 312 287 74 10

Faks: 0 312 287 61 15

8. ruhsat numarasi

2019/649

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 05.12.2019

Ruhsat yenileme tarihi: –