1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TAXOTERE 20 mg/ml infuzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Dosetaksel trihidrat 20 mg/ml

50/50 (h/h) oranında polisorbat 80/etanol (susuz)’a eşit olacak şekilde ;

Polisorbat 80 % 54 (a/h)

Etanol (susuz) % 39.5 (a/h)

Her bir flakon 0.5 mİ (395 mg) etanol (susuz) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfuzyon için konsantre çözelti

Konsantre açık sarı ila kahverengimsi- sarı çözelti

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

TAXOTERE, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak öpere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır, (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler ).

TAXOTERE trastuzumab ile kombinasyon halinde, öpere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2 (+) veya 3 (+) olan veya FISH/C1SH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.

TAXOTERE doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.

TAXOTERE daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir

TAXOTERE trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

TAXOTERE ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde TAXOTERE, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

TAXOTERE, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Över kanseri

TAXOTERE. epitelyal över kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

TAXOTERE platine sensitif veya platine refrakter nüks över kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri

TAXOTERE, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

TAXOTERE, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide Adenokarsinomu

TAXOTERE, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklimeme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her taxotere uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri). hematolojik toksisite riskini azaltmak için profılaktik g-csf (granulocyte colony-stimulating factor: granülosit koloni uyarıcı faktör) kullanılabilir.

Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

TAXOTERE üç hafta arayla bir saatlik inftizyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Öpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).

Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:

– Siklus 5 (AC’nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):

l.Gün : trastuzumab4 mg/kg (yüklemedozu)

2. Gün: dosetaksel 100 mg/m2

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

– Siklus 6–8:

1 Gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

– Siklus 1:

1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

– Siklus 2–6:

l.Gün: dosetaksel 75 mg/m2 arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen TAXOTERE dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infuzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dır. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infuzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin prospektüsüne bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infiizyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30–60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2'dir.

Över kanseri

Tavsiye edilen TAXOTERE dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2’dır. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 ’dir.

Bas ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infiizyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen TAXOTERE dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide Adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infiizyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infuzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı:

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofıl sayılarının dikkatle izlenmesi TAXOTERE tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. TAXOTERE nötrofıl sayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir.

TAXOTERE tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofıl <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda TAXOTERE dozu 100 mg/m2’den 75 mg/m2’ye veya 75 mg/m2den 60 mg/m2’ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi:

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC: T: TAXOTERE [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C: siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profılaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları TAXOTERE dozu 60 mg/nr'ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2’ye düşürülmelidir.

Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profılaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profılaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve TAXOTERE dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m2 den 75 mg/m2’ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m2 den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m den 75 mg/m ’ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m den 60 mg/m ’ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda:

Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2’ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, üretici firmanın reçete bilgilerine bakılmalıdır.

Kapesitabin ile kombinasyonda:

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m 'den 45 mg/m ’ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Nötrofıller > 1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler > 100.000 hücre/mm? düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde TAXOTERE ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait prospektüslere bakınız.

Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen ağır skuamöz hücreli baş boyun tümörü (SCCHN) klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6–15. gün) profılaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

TAXOTERE yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır, (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Tek ajan olarak. 100mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan

ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.

18 yaşın altındaki çocuklarda TAXOTERE'in nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. TAXOTERE’in meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nasofaringeal karsinoma dışındaki baş-boyun kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75’e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin prospektüsüne bakınız)

4.3.Kontrendikasyonlar

TAXOTERE veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda TAXOTERE kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofıl sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4.Ozel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun kanseri hastalan için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlannın şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) TAXOTERE tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat. 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofıl sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofıller > 1500 hücre/mm’ düzeyine çıkıncaya kadar hastalar TAXOTERE ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profılaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli 7 nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için. TCF ile tedavi edilen hastalar profılaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profılaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni. uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profılaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (Bakınız Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. TAXOTERE infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda TAXOTERE infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar TAXOTERE ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstrem itelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansivonu:

Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla ilgili durumlar:

Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu. interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fıbrozu ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendiril­melidir.

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sının’nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırımın 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek 8

olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olmalı ve KFTleri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada. ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5>xüLN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınınnın> 2.5×ULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1> ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir, (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde TAXOTERE almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağıntılı bağlantılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde TAXOTERE tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastalan belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Göz hastal ıklan:

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara, derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır. Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Diğer:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar

Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni. febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için TAC rejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar

4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitif yarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TAXOTERE kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir TAXOTERE ile tedavi edilen 333 hastadan 209’1 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir TAXOTERE ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TAXOTERE ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Bu tıbbi üründe hacmin % 50’si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 mlTik flakonda 0.395 g (0.5 mİ), etanol içerir. Bu miktar 10 mi bira veya 4 mİ şaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerini etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450–3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla TAXOTERE ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi olarak araştırılmamış olmakla birlikte, in vitro araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin. propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4’ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzim olan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılan farmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombine uygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi d'dir.

TAXOTERE gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fûtusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır.

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, TAXOTERE gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Dosetaksel lipofılik bir maddedir ama TAXOTERE‘in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. TAXOTERE’in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

Metastatik meme kanseri

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde TAXOTERE alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TAXOTERE alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz 11 bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TAXOTERE alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3–4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ile<l/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen)

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına TAXOTERE’in en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm3, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. TAXOTERE diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, TAXOTERE monoterapisi ile karşılaştırıl­dığında ciddi advers olay insidansında (%31‘e karşı %40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23’e karşı %34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti).

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infuzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonlan içeren bir döküntüyle karakterizedir.. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir, (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebiimek­tedir. Sıvı tutulması retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir, (bkz. 4.4.Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Sinir sistemi hastalıkları

Tek ajan olarak 100 mg/m2 TAXOTERE ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların %73’ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Tek ajan olarak 100 mg/m2 TAXOTERE ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Çok seyrek: araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların %73’ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAXOTERE ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0–42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir, (medyan kümülatif doz 818.9mg/ m2 ve 489.7 mg/ m2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

TAXOTERE + trastuzumab alan hastaların %2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız TAXOTERE verilen hastalardakalp yetmezliği görülmemiştir. TAXOTERE + trastuzumab kolunda hastaların %64’ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıl­dığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2Tik dozda tek başına TAXOTERE‘in. en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97'sinde , %76’sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17’ye karşı %23) febril nötropeni/nötro­penik sepsis insidansı da artmıştır.

TAXOTERE 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu

TAXOTERE 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında. TAXOTERE 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar:

Sinir sistemi hastalıkları

Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinİn sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar

TAX316 çalışmasında. TAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. TAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

TAX 316 çalışmasında, 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (%2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

TAX316 çalışmasında kemoterapinİn sonunda amenoresi olan 202 hastanın 12Tinde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında, TAC grubunda kemoterapinİn sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19?unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4‘ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfodemli olan 5 hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom.

TAX316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının Tinde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 TAC hastasının 2’sinde ve 736 FAC hastasının Tinde bildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan Tinde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil. doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması – TAC grubunda G-CSF profılaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profılaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)

Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO lann insidansı > 5;

kardiyak olayların insidansı > 1)

Kardiyak hastalıklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise%0.52 idi. Bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).

Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)

Kardiyak hastalıklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0.52 idi. Bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler) TCH alan koldaki KK.Y olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve %13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3’ünde (siklusların %10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profılaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve %3.4 ve profılaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve %12.9'dur (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Baş ve boyun kanserinde TAXOTERE 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

Pazarlama-sonrası deneyim

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infuzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fıbrosis ve solunum yetmezliği seyrek olarak bildirilmiştir ve ölümle sonuçlanabilir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıklar

Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20’sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır.

TAXOTERE + trastuzumab alan hastaların %2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız TAXOTERE verilen hastalardakalp yetmezliği görülmemiştir. TAXOTERE + trastuzumab kolunda hastaların %64’ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Çok yaygın: Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıl­dığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2Tik dozda tek başına TAXOTERE‘in. en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97'sinde , %76’sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17’ye karşı %23) febril nötropeni/nötro­penik sepsis insidansı da artmıştır.

TAXOTERE 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu

TAXOTERE 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında. TAXOTERE 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar:

Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinİn sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.

TAX316 çalışmasında. TAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. TAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

TAX 316 çalışmasında, 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (%2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

TAX316 çalışmasında kemoterapinİn sonunda amenoresi olan 202 hastanın 12Tinde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında, TAC grubunda kemoterapinİn sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19?unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4‘ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfodemli olan 5 hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

TAX316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının Tinde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 TAC hastasının 2’sinde ve 736 FAC hastasının Tinde bildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan Tinde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil. doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması – TAC grubunda G-CSF profılaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profılaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)

Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO lann insidansı > 5;

kardiyak olayların insidansı > 1)

Kardiyak hastalıklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise%0.52 idi. Bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).

Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0.52 idi. Bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler) TCH alan koldaki KK.Y olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve %13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3’ünde (siklusların %10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profılaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve %3.4 ve profılaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve %12.9'dur (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Baş ve boyun kanserinde TAXOTERE 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infuzyonu sırasında görülmektedir.

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fıbrosis ve solunum yetmezliği seyrek olarak bildirilmiştir ve ölümle sonuçlanabilir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. TAXOTERE aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ilaçlar

ATC Kodu: L01CD02

Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitro olarak gösterilmiş olan gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel’in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüIIerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel’in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel’in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetaksel’in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel olarak antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Meme kanseri

Adjuvan meme kanseri

Öpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, TAXOTERE’in öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları TAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805) ................

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler TAXOTERE‘in öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.

Doksorubisin ve sisklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde TAXOTERE uygulanması veya TAXOTERE ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşın ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH).ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif öpere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak TAXOTERE ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir.

Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırıl­mıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel. yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay. p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52’ye karşı %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya karşı 23 hafta, p=0.007).

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir ve 6 mg/m2, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33’e karşı %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya karşı 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p—0.01).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde TAXOTERE. HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına TAXOTERE (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60’ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. TAXOTERE + trastuzumab. daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.

Bir randomize. çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda TAXOTERE platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta, her 3 haftada bir 1 saatlik infuzyon olarak TAXOTERE (T) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 (Tcis) veya her 3 haftada bir TAXOTERE (T) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml dakika) veya 1, 8, 15, 22. günlerde 6–10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, VCis grubunda(n=404) %24.5 (Risk Oranı: %7.1 [%95 CI: 0.7; 13.5]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde TAXOTERE‘nin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendiril­miştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

TAXOTERE'in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak TAXOTERE i her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

TAXOTERE’in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin © (75 mg/m2. 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde TAXOTERE (T) (75 mg/m2,1. günde) ile tedavi edilmiştir.

Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201).

Baş ve boyun kanseri

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla. TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur, p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıl­dığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır).

Mortalite riskindeki azalma %28 dir, p = 0.0128.

TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF’ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF’ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı %30’dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım’dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004).

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Dosetakselin’in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20–115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendiril­miştir. Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4. p fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. pg/ml’dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransforma­syon:

C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştiril­miştir. Dosetaksel. tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden metabolize olmuştur).

Eliminasyon:

Cl4dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştiril­miştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçesle atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Popülasyon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının > 1.5 misli.bera­berinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı

Doksorubisin ile etkileşimi

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cmaks ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabinin metaboliti olan 5'-DFUR’un farmakokinetiği üzerinde h+ç herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. TAXOTERE infuzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi

Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel. sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi

Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

Prednizon ile etkileşimi

Prednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CH0-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80

Sitrik asit (Polisorbat 80’in pH ayarı için kullanılır)

Etanol (susuz)

6.2. geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, kısım 6.6.'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile dışmdakilerle karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

Açılmış flakon

Herbir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise kullanım için saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğu altındadır.

İnfuzyon poşetine alındığında

Mikrobiyolojik açıdan çözme/seyreltme işlemleri kontrollü ve aseptik koşullar altında yapılmalıdır.

Önerildiği şekilde infuzyon poşetine alındıktan sonra, 25°C’nin altında saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde kullanılmalıdır (1 saatlik IV infuzyon süresi dahil).

Ayrıca tavsiye edildiği şekilde hazırlanmış infuzyon çözeltisinin fiziksel ve kimyasal kullanım stabilitesinin PVC içermeyen infuzyon poşetleri içinde 2–8 °C’de 48 saat olduğu gösterilmiştir.

Dosetaksel infüzyonluk çözelti aşırı doymuş bir çözeltidir, dolayısıyla zaman içinde kristalize olabilir. Kristalleşme gözlenmesi durumunda çözelti artık kullanılmamalı ve hemen atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için. Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içinde, 1 mİ konsantre çözelti içeren 1 flakon

Flakon: 7 mL şeffaf, renksiz. Tip 1 cam flakon

Lastik tapa: Bromobütil kauçuk gri renkli tapa

Kapişon: Yeşil renkli, plastik flip-off kapak içeren alüminyum kapişon

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TAXOTERE antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, TAXOTERE çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.

TAXOTERE konsantre veya infuzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TAXOTERE konsantre veya infuzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulamanın hazırlanması:

Bu tek flakonluk formülasyonu (TAXOTERE 20 mg/ml İnfuzyon için konsantre çözelti, 1 flakon), 2 flakonluk (konsantre çözelti ve çözücü) başka bir dosetaksel preparatı ile birlikte KULLANMAYINIZ.

Tavotere 20 mg/ml İnfuzyon İçin Konsantre Çözelti kullanılmadan önce bir seyreltici ile ön seyreltme işlemi yapılmasında gerek yoktur ve infuzyon çözeltileri ile karıştırılmaya hazırdır.

Her bir flakon tek kullanımlıktır ve hemen kullanılmalıdır.

Eğer soğutucuda saklanıyor ise, gerekli sayıda TAXOTERE konsantre çözelti flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda sıcaklığında (25°C‘nin altında) bekletilir. Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla flakon gerekli olabilir. Kalibre edilmiş şırınga yardımı ile aseptik olarak gerekli miktarda TAXOTERE konsantre çözelti çekilir.

Taxotere 20 mg/ml İn füzyon için Konsantre Çözelti’de dosetaksel konsantrasyonu 20 mg/ml’dir.

Gerekli miktardaki konsantre çözelti tek bir enjeksiyon ile ; % 5 Glukoz çözeltisi veya % 0.9 Sodyum Klorür çözeltisi içeren 250 mL’lik infuzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir.

190 mg dosetakselden daha yüksek doz gerekiyor ise, 0.74 mg/ml konsantrasyonu aşılmayacak şekilde daha yüksek hacimli bir infuzyon aracı kullanılır.

İnfuzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.

TAXOTERE infuzyon çözeltisi bir saatlik infuzyon süresi de dahil olmak üzere oda sıcaklığında (25°C?nin altında) 6 saat içinde kullanılmalıdır.

Önerildiği şekilde infuzyon poşetine alındıktan sonra, 25°C’nin altında saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde kullanılmalıdır (1 saatlik IV infuzyon süresi dahil).

Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, TAXOTERE infuzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sanofi aventis İlaçları Ltd. Şti.

Büyükdere Caddesi No: 193

Levent

İSTANBUL

8. ruhsat numarasi(lari)

132/52

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ /ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi : 30.12.2011

Ruhsat yenileme tarihi :