TAMOXİFEN TABLET 10MG - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TAMOXIFEN 10 mg tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Etkin madde:

Tamoksifen sitrat (10 mg tamoksifene eşdeğer).....­........15,2 mg

Laktoz (sığır sütünden üretilir)....­......... 114,4 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız

3. farmasöti̇k formu

Film tablet

Beyaz, yuvarlak tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kleri̇

4.1 terapötik endikasyonu

TAMOXIFEN meme kanserinin tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliyetişkinler ve yaşlılar: günde iki kez bölünmüş dozlar halinde veya günde bir kez tek doz olarak, günlük 20-40 mg uygulanır.

Erken evre meme kanserinde hormonal tedavinin en az 5 yıl devam etmesi önerilmektedir.

Optimum TAMOXIFEN tedavi süresi hekimin tayinine bırakılır.

Uygulama şekli Oral olarak kullanılır.

Yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Etkisi ve güvenliliği kanıtlanmadığından çocuklarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1

Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Yaşlılarda doz değişikliği önerilmez.

4.3 kontrendikasyonlar

Gebelik: TAMOXIFEN gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Tamoksifen kullanan kadınlarda çok az sayıda düşük, fetus ölümleri ve doğum hataları bildirilmiş fakat bu vakalar ile ilaç kullanımı arasında nedensel bir ilişki kurulamamıştır (bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve Laktasyon).

TAMOXIFEN’e veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Anastrazol ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme kanseri tedavisi için TAMOXIFEN alan ve menopoza girmemiş olan hastaların bir kısmında menstruasyon baskılanır.

Tamoksifen tedavisi ile ilgili olarak hiperplazi, polipler, endometrial kanseri gibi endometrial değişimler ve uterus sarkomu (çoğunlukla malign mikst Müllerian tümörler) insidansında artış rapor edilmiştir. Bunun altında yatan mekanizma bilinmemektedir, fakat bu olay TAMOXIFEN’in estrojene benzer etkisi ile ilgili olabilir. TAMOXIFEN ile tedaviye devam edilen veya daha önce TAMOXIFEN tedavisi görmüş olan herhangi bir hastada anormal jinekolojik semptomlar, özellikle vajinal kanama veya mensturel düzensizlikler ve pelviste ağrı veya baskı gibi vajinal akıntı belirtileri rapor edilirse hasta hemen incelemeye alınmalıdır.

Hastaların söz konusu ilacın kullanımından önce ve tedavi boyunca periyodik olarak jinekolojik kontrollerden geçmeleri ve herhangi bir anormal vajinal kanama olması halinde bunu doktorlarına bildirmeleri önerilmektedir.

Meme kanserli hastalarla yapılan klinik deneylerde, tamoksifen ile tedaviyi takiben bazı hastalarda endometrium ve diğer meme haricindeki bir bölgede ikinci bir primer tümör oluşumu rapor edilmiştir. Bu gözlemlerle tamoksifen arasında herhangi bir sebepsel ilişki saptanmamış ve klinikteki önemi açığa kavuşmamıştır.

Normal dozun birkaç katı kullanıldığında TAMOXIFEN, uzun QT sendromuna / Torsades de Pointes gelişmesine neden olabilir. Konjenital uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes tanısı ya da şüphesi bulunan hastalarda kullanılmamalıdır.

Venöz tromboembolizm (VTE)

görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

ailevi tromboembolizm hikayesine dair bilgi edinilmelidir. Protrombotik risk olduğuna karar verilmesi durumunda, hastalar trombofilik faktörler açısından taranmalıdır. Test sonucu pozitif olan hastalar trombotik risk açısından uyarılmalıdır. Böyle hastalarda tamoksifen kullanımına ilişkin karar, hastanın tüm riskine dayalı olarak verilmelidir. Bazı hastalarda tamoksifenin profilaktik antikoagülan ile birlikte kullanımı değerlendirilebilir (bölüm 4.5 ile çapraz referans).

arttırmaktadır. Tamoksifen ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda risk yarar dengesi dikkatlice değerlendiril­melidir. Meme kanserli hastalarda, eş zamanlı kemoterapi de riski arttırmaktadır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri). VTE açısından birden çok risk faktörü taşıyan hastalarda uzun süreli antikoagülan profilaksisi düşünülebilir.

süreli hareketsizlikten (mümkünse) en az 6 hafta önce tamoksifen kullanımı durdurulmalıdır ve ancak hasta tam olarak mobil olduğunda tekrar başlanmalıdır. Meme kanserli hastalarda ancak tamoksifen tarafından indüklenen tromboz riski tedaviye ara verilmesine bağlı riskten açıkça daha fazlaysa tamoksifen tedavisi durdurulmalıdır. Tüm hastalara tromboz için uygun profilaktik önlemler alınmalı ve hastanede bulundukları dönem ile ayağa kalktıkları erken dönemde derecelendirilmiş baskı çoraplarını kapsayacak şekilde, mümkünse, antikoagülan tedavisi uygulanmalıdır.

uygun anti-tromboz önlemleri başlatılmalıdır. Tamoksifeni meme kanseri için kullanan hastalarda, tamoksifene tekrar başlanmasına yönelik karar hastanın tüm riskine bağlı olarak verilmelidir. Bazı meme kanserli hastalarda tamoksifen kullanımına profilaktik antikoagülan ile birlikte devam edilmesi gerekli olabilir.

irtibata geçmeleri konusunda bilgilendiril­melidir.

Geç dönem meme rekonstrüksiyon operasyonunda TAMOXIFEN mikrovaskuler flap komplikasyonları riskinin artmasına neden olabilir.

Yaşları 2 ile 10 arasında olan McCune Albright Sendromlu (MAS) 28 kızla yapılan ve günde 20 mg tamoksifen alan kontrolsüz 12 aylık klinik çalışmada, 6 aylık tedaviden sonra uterus hacmi artmış ve bir yıl sonra çalışma bitiminde ise ikiye katlanmıştır. Bu bulgular tamoksifenin farmakodinamik özellikleri ile uyumlu olduğundan, nedensel bir ilişki kurulamamıştır.

Bu ürün laktoz içerir. Kalıtsal olarak nadir galaktoz intolerans problemi olan Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

TAMOXIFEN kumarin tipi anti-koagülanlar ile beraber kullanıldığı zaman, anti-koagülan etkide belirgin bir artış meydana gelebilir. Böyle bir ilaç uygulaması başlatıldığında, hastanın dikkatle izlenmesi önerilir.

TAMOXIFEN sitotoksik ajanlar ile birlikte kullanıldığında tromboembolik olayların oluşma riski artar (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). VTE riskindeki artış nedeniyle, bu kombinasyonlar kullanıldığında trombüs profilaksisi, kemoterapi tedavisi boyunca düşünülmelidir.

Tamoksifenin anastrazol ile kombinasyon halinde adjuvan tedavi olarak kullanılması, tamoksifenin tek başına kullanılmasına kıyasla artmış bir etkililik göstermemiştir. Anastrazol ile birlikte kullanılmalarından sakınılmalıdır.

Tamoksifenin, aromataz inhibitörleri ile adjuvan tedavide birlikte kullanımı, tamoksifenin tek başına kullanılmasına kıyasla artmış etki göstermemiştir.

İnsanlarda tamoksifen metabolizması için bilinen yol CYP3A4 enzimleri ile kataliz sonucu demetilasyondur. Enzim indüksiyonu yapan bir ajan olan rifampisinin varlığında CYP3A4 ile farmakokinetik etkileşimin, tamoksifen plazma seviyelerinde azalmaya neden olduğu literatürde rapor edilmiştir. Bunun klinikteki önemi bilinmemektedir.

Literatürde CYP2D6 inhibitörleri ile farmakokinetik etkileşimin, ilacın daha aktif olan formlarından birinin (endoksifen) plazma seviyesinde %65–75 azalmaya neden olduğu rapor edilmiştir. Bazı çalışmalarda bazı SSRI antidepresanlarla (örn. paroksetin) birlikte kullanımın, tamoksifenin etkililiğinde azalmaya yol açtığı rapor edilmiştir. Tamoksifen etkisindeki azalma ihmal edilebilir düzeyde olmadığından, güçlü CYP2D6 inhibitörleri (örn. paroksetin, fluoksetin, kinidin, sinakalset veya bupropion) ile birlikte kullanımdan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.6 gebelik ve laktasyontamoxifen hamilelerde kontrendikedir.

Kadınlar TAMOXIFEN kullandıkları sürece gebe kalmamaları konusunda uyarılmalı ve eğer seksüel olarak aktiflerse gebeliğe karşı bariyer yöntemler veya hormonal olmayan diğer kontraseptif metodlar uygulamalıdırlar. Premenopozal kadınlar tedaviye başlamadan önce dikkatle incelenerek gebe olmadıkları kanıtlanmalıdır. Kadınlar TAMOXIFEN kullanırken veya tedavinin kesilmesinden sonraki iki ay içinde gebe kaldıkları takdirde fetus üzerindeki potansiyel riskleri konusunda uyarılmalıdır.

TAMOXIFEN gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Tamoksifen kullanan kadınlarda çok az sayıda düşük, fetüs ölümleri ve doğum kusurları bildirilmiş fakat bu vakalar ile ilaç kullanımı arasında nedensel bir ilişki kurulamamıştır.

TAMOXIFEN’in insan sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, laktasyon sırasında bu ilacın alınması önerilmez. Bebeğin emzirilmesinin bırakılması veya TAMOXIFEN tedavisinin bırakılması kararı, ilacın anne için önemine bağlıdır.

Bir dizi in-vivo ve in-vitro mutajenisite testi sonucu tamoksifenin mutajenik olmadığı bulunmuştur. Kemirgenlerde yapılan bazı in-vitro ve in-vivo genotoksisite testlerinde tamoksifen genotoksiktir. Uzun dönemli çalışmalarda tamoksifen alan farelerde gonadal tümörler ve sıçanlarda karaciğer tümörleri rapor edilmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi saptanmamıştır.

Sıçan, tavşan ve maymunların üremeleri üzerinde yapılan toksikoloji çalışmalarında herhangi bir teratojenik potansiyel görülmemiştir.

Tamoksifen, kemiricilerde fetüsün üreme sisteminin gelişimi üzerinde, estradiol, etinilestradiol, klomifen ve dietilstilbestrol (DES) tarafından oluşturulan değişikliklere benzer etki göstermiştir. Bu değişikliklerin klinik bağlantısı bilinmemekle birlikte, bazıları, özellikle vajinal adenozis, uterus içi DES kullanan ve 1/1000 oranında berrak hücreli vajinal ya da servikal karsinom gelişimi olasılığı bulunan genç kadınlardakine benzemekteydi. Tamoksifen kullanan hamile kadın sayısı çok azdı. Bu oral kullanımın, uterus içi tamoksifen kullanan genç kadınlarda vajinal adenozis ya da berrak hücreli vajinal veya servikal karsinoma yol açtığına dair ise herhangi bir vaka rapor edilmemiştir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TAMOXIFEN’in araç ve makine kullanma yeteneğini azalttığına dair herhangi bir kanıt yoktur.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Yan etkiler ilacın farmakolojik etkisinden dolayı olanlar, sıcak basması, vajinal kanama, vajinal akıntı, pruritus vulva ve tümörün alevlenmesi gibi veya daha genel yan etkiler; gastrointestinal intolerans, baş ağrısı, sersemlik, ve bazen görülen sıvı retansiyonu ile alopesi şeklinde sınıflandırıla­bilir.

Yan etkilerin şiddetli olduğu durumlarda, hastalığın kontrolünü kaybetmeksizin, dozajı (önerilen doz aralığı içinde) az miktarda azaltarak yan etkileri kontrol etmek mümkündür. Tamoksifen istenmeyen yan etkiler aşağıda özetlenmiştir.

Aşağıdaki sıklık tanımlamaları kullanılmaktadır:

Bilinmiyor eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor

Yaygın: Uterin miyom

Yaygın olmayan: Endometrial kanser

Seyrek: Uterin sarkoma (sıklıkla Malign mix ve Mullerian tümör), tümör alevlenmesi

Yaygın: Anemi, tromboembolik olaylar (derin ven trombozu, mikrovasküler tromboz ve pulmoner emboli dahil)

Yaygın olmayan: Tromsitopeni, lökopeni

Seyrek: Nötropeni, agranulositoz

Yaygın: Hipersensitivite reaksiyonları

Çok yaygın: Vücutta sıvı tutulumu

Yaygın olmayan: Hiperkalemi (kemik metastazı olan hastalarda)

Yaygın: İskemik serebrovasküler olaylar, başağrısı, sersemlik, duyularda değişiklik (parestezi ve disguzi)

Seyrek: Optik sinir iltihabı

Yaygın: Katarakt, retinopati

Yaygın olmayan: Görme bozuklukları

Seyrek: Kornea değişiklikleri, optik nöropati

Çok yaygın: Sıcak basması

Yaygın olmayan: İnterstisyel pnömoni

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Kusma, ishal, kabızlık

Yaygın olmayan: Pankreatitis

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde değişiklik, karaciğer yağlanması

Yaygın olmayan: Siroz

Seyrek: Hepatit, safra kanalı tıkanması, karaciğer yetmezliği, karaciğer hücre yaralanması, karaciğer hücre ölümü

Çok yaygın: Ciltte kızarıklık

Yaygın: Saç dökülmesi

Seyrek: Anjiyoödem, Steven Johnson sendromu, kutanöz vaskulit, bülöz pemfigoid,eritema multiform

Çok seyrek: Kütanöz lupus eritematozus

Yaygın: Bacak krampları, miyalji

Çok yaygın: Vajinal kanama, vajinal akıntı

Yaygın: Vajinal kaşıntı, endometriyum değişiklikleri (rahim duvarı kalınlaşması ve polip dahil)

Seyrek: Endometriyoz, kistik over şişmesi, vajinal polipler

Çok seyrek: Porphyria cutanea tarda

Yaygın: Trigliserit seviyesi yükselmesi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (; e-posta: ; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Teorik bazda, aşırı dozun yukarıda bahsedilen farmakolojik etkilerde artmaya neden olacağı beklenmektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan gözlemler çok aşırı dozun (önerilen günlük dozun 100–200 katı) estrojenik etkiler yaratabileceğini göstermiştir.

Tamoksifen standart dozun birkaç defa verilmesinin, EKG’de QT aralığının uzaması ile ilişkili olabileceği şeklinde raporlar literatürde yer almaktadır.

Aşırı dozun tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve semptomatik tedavi yapılır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ilaçlar; antiestrojenler

ATC kodu: L02BA01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

Tamoksifen estrojen antagonisti olarak kompleks bir spektrum gösteren ve değişik dokularda estrojen agonistine benzer etkileri olan non-steroidal, trifeniletilen yapısında bir ilaçtır. Meme kanserli hastalarda, tümör seviyesinde, tamoksifen primer olarak antiestrojen etki yaparak, estrojenin, estrojen reseptörüne bağlanmasını önler. Estrojen reseptörü pozitif veya reseptör durumu bilinmeyen meme kanseri olan kadınlarda 5 yıl süreyle adjuvan tedavi olarak tamoksifen kullanımının 1 veya 2 yıllık tedaviye göre önemli derecede büyük etki elde edilerek hastalığın nüks etmesini büyük ölçüde azalttığı ve 10 yıllık sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir. Bu faydalar çoğunlukla yaşa, menopozal duruma, tamoksifen dozuna ve ilave kemoterapiye bakmaksızın ortaya çıkmıştır. Klinikte, tamoksifenin postmenopozal kadınlarda total serum kolesterol ve düşük dansiteli lipoproteinlerin %10–20 azalmasına yol açtığı saptanmıştır. Buna ilaveten tamoksifenin postmenopozal kadınlarda kemik mineral dansitesinin idamesini sağladığı da rapor edilmiştir.

Heterojen gruptan yaşları 2 ile 10 arasında olan McCune Albright Sendromlu (MAS) 28 kızla kontrolsüz bir klinik çalışma yürütülmüştür. Çalışmada 12 ay boyunca günde 20 mg tamoksifen verilmiştir. Çalışma öncesinde vajinal kanaması olan hastaların %62’sinin (21 hastanın 13’ü) 6 ay boyunca hiç vajinal kanamalarının olmadığı rapor edilmiştir ve %33 hastada ise (21 hastada 7 hasta) 12 aylık çalışma süresince hiç vajinal kanama rapor edilmemiştir. Ortalama uterus hacmi 6 aylık tedavi sonunda artmış ve 1 yıllık tedavi süresi bitiminde ise ikiye katlanmıştır. Bu bulgular tamoksifenin farmakodinamik özellikleri ile uyumlu olduğundan, nedensel bir ilişki kurulamamıştır.

CYP2D6 polimorfizm durumu, tamoksifene klinik cevaptaki değişkenlik ile bağlantılı olabilir. Zayıf metabolizer durumu, azalmış cevap ile bağlantılı olabilir. CYP2D6 zayıf metabolizerleri tedavisindeki bulguların önemi tamamiyle aydınlatılamamıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

CYP2D6 genotipi

Mevcut klinik veriler, fonksiyonel olmayan CYP2D6 alelleri için homozigot olan hastalarda, meme kanseri tedavisindeki tamoksifen etkisinin daha az olacağını göstermektedir.

5.2 farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, Tamoksifen hızla absorbe olur ve 4–7 saat arasında maksimum serum konsantrasyonuna ulaşır. Günlük 40 mg doz ile 4 haftalık tedaviden sonra, kararlı durum konsantrasyonuna ulaşır (yaklaşık 300 nanogram/ml).

Dağılım:

İlaç yüksek oranda serum albüminine bağlanır (>%99).

Biyotransforma­syon:

Karaciğerde hidroksilasyon, demetilasyon ve konjugasyon yolu ile metabolize olması sonucu, ana molekül ile benzer farmakolojik profile sahip ve dolayısı ile terapötik etkiye katkıda bulunan birçok major metabolit oluşur.

Tamoksifen temel olarak CYP3A4 tarafından N-dezmetil-tamoksifene metabolize olmaktadır, ki bu da CYPD6 tarafından daha ileri olarak başka bir aktif metabolit olan endoksifene metabolize edilir. CYP2D6 enzim eksikliği olan hastalarda endoksifen konsantrasyonları, normal CYP2D6 aktivitesine sahip olan hastalara oranla yaklaşık olarak %75 daha düşüktür. Güçlü CYP2D6 inhibitörlerinin kullanılması, dolaşımdaki endoksifen seviyelerini benzer seviyelere kadar düşürmektedir.

Eliminasyon:

İtrah başlıca feçes yolu ile olur. İlacın kendisi için yaklaşık 7 günlük bir eliminasyon yarılanma ömrü hesaplanmış olup, dolaşımdaki başlıca metabolit olan N-dezmetiltamoksifen için bu değer yaklaşık 14 gündür.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaş

Yaşları 2 ile 10 yaş arasındaki McCune Albright Sendromlu (MAS) kızlarla 12 ay boyunca günde 20 mg tamoksifen verilerek yürütülen klinik çalışmada, yetişkinlerle karşılaştırıl­dığında, klirenste yaşla bağlantılı olarak düşüş ve EAA (genç hastalarda %50’ye kadar yükselen değerler) değerinde de artış bulunmuştur.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir dizi in-vivo ve in-vitro mutajenisite testleri sonucu tamoksifenin mutajenik olmadığı bulunmuştur. Kemiricilerde yapılan bazı in-vitro ve in-vivo genotoksisite testlerinde tamoksifen genotoksiktir. Uzun dönemli çalışmalarda tamoksifen alan farelerde gonadal tümörler ve sıçanlarda karaciğer tümörleri rapor edilmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi saptanmamıştır.

Sıçan, tavşan ve maymunların üremeleri üzerinde yapılan toksikoloji çalışmalarında herhangi bir teratojenik potansiyel görülmemiştir.

Tamoksifen, kemiricilerde fetüsün üreme sisteminin gelişimi üzerinde, estradiol, etinilestradiol, klomifen ve dietilstilbestrol (DES) tarafından oluşturulan değişikliklere benzer etki göstermiştir.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER

6.1 Yardımcı Maddeler

Laktoz (sığır sütünden üretilir)

Mısır nişastası

Prejelatinize mısır nişastası

Magnezyum stearat

Film kaplama:

Metilhidroksi­propilselüloz (E5)

Propilen glikol

Opaspray White M-1–711B (E171)

6.2 Geçimsizlik

Yeterli bilgi yoktur.

6.3 raf ömrü

36 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın yapısı ve içeriği

PVC/PVDC film kaplı beyaz PVC ve alüminyum folyo blister ambalajda 30 tablet şeklinde ambalajlanmıştır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstan­bul

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:

Ruhsat yenileme tarihi: