TADOCEL 80 MG/2 ML İ.V. İNFÜZYON İÇIN KONSANTRE ÇÖZELTI İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

TADOCEL 80 mg/2 ml İ.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Konsantre çözelti içeren flakonun her bir ml’si;

Dosetaksel 40.0 mg

Saf etanol 100.0 mg

Seyreltme çözeltisi içeren flakonun her bir ml’si;

Saf etanol 93.4 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’ e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfüzyon için Konsatre Çözelti, berrak görünümlü, yağlı, sarı renkli bir çözeltidir.

Çözücü, etanol ve saf su içeren berrak, renksiz bir çözeltidir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kleri̇

4.1 terapötik endikasyonlartadocel,

– Antrasiklin ve siklofosfamid ile eş zamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde,

– Doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde,

– Daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.

– Trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış aşırı eksprese HER-2 tümörlü metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde,

– TADOCEL ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

TADOCEL,

– Sisplatin ile kombinasyon halinde rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde,

– Daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

TADOCEL,

– Epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

– Platin sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

– TADOCEL, lokal olarak ilerlemiş, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

– TADOCEL, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

– TADOCEL, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklimeme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon her tadocel uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır. hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik g-csf (granülosit-koloni stimüle edici faktör) kullanılabilir.

Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun uygun kullanımı verildiğinde, önerilen ön tedavi kullanımı dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan 8 mg oral deksametazondur.

Meme kanseri : Opere edilebilir nod-pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 siklus olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2’den 1 saat sonra uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgilerine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri : Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30–60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2'dir.

Over kanseri : Tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir.

Baş ve boyun kanseri : Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde 75 mg/m2'dir. Hastalara (sisplatin uygulamasından önce ve sonra), antiemetikler ve uygun hidrasyonlarla premedikasyon yapılmalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik olarak G-CSF kullanılabilir.

Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

İnoperabl lokal ileri evre skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinin tedavisi için önerilen dosetaksel dozu, 1. gün, 1 saatlik 75 mg/m2’lik sisplatin dozunu takiben 1 saatlik infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2’dir. Bunu 5 gün boyunca devamlı infüzyon olarak uygulanan günde 750 mg/m2 dozunda 5-fluorourasil takip eder. Bu rejim, 4 kür için her 3 haftada bir uygulanır. Kemoterapiyi takiben hastalar radyoterapi almalıdır.

Lokal ileri evre skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli (teknik olarak anrezektabl, düşük olasılıklı cerrahi tedavi ve organın korunmasını amaçlayan) hastaların tedavisi için önerilen dosetaksel dozu, 1. gün 3 saatlik infüzyonda 30 dakika olarak uygulanan 100 mg/m2 sisplatini takiben 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2’dir. Bunu 1. günden 4. güne kadar devamlı infüzyon olarak uygulanan günde 1000 mg/m2 dozunda 5-fluorourasil takip eder. Bu rejim, 3 kür için her 3 haftada bir uygulanır. Kemoterapiyi takiben hastalar, kemoradyoterapi almalıdır.

Prostat kanseri : Tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2’dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu : Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır.

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi TADOCEL tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. TADOCEL nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir.

TADOCEL tedavisi sırasında febril nötropeni, bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3 olduğu ağır nötropeni, ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda TADOCEL dozu 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye veya 75 mg/m2 den 60 mg/m2'ye düşürülmelidir. Bu reaksiyonlar hastada 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi uygulanan ve komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) görülen hastalarda yapılan pivotal çalışmada, takip eden sikluslarda profilaktik G-CSF kullanımı (örneğin 4 ila 11. günler arası) önerilmiştir. Bu reaksiyonu yaşamaya devam eden hastalarda G-CSF kullanımı sürdürülmeli ve aldıkları TADOCEL dozu 60 mg/m2'ye düşürülmelidir.

Bununla birlikte, klinik uygulamada nötropeni daha erken dönemde ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle hastanın taşıdığı nötropeni riskine ve geçerli önerilere bağlı olarak G-CSF kullanımı göz önünde bulundurulmalıdır. Evre 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir.

Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgilerine bakınız.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2'den 45 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler > 100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir (Tedavi sırasında doz ayarına bakınız).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgilerine bakınız.

TADOCEL beraberinde bulunan çözücü kullanılarak, ön karışım çözeltisi şeklinde hazırlandıktan sonra, bölüm 6.6’da belirtilen çözeltiler ile seyreltilip infüzyon çözeltisi olarak intravenöz yoldan uygulanır.

TADOCEL’in böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığının üst sınırının 1,5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkali fosfataz düzeyi normalin üst aralığının 2,5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir. Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3,5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1,5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 2,5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Çocuklar ve adolesanlarda deneyim sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır.

Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabin başlangıç dozunun %75’e düşürülmesi önerilmektedir.

4.3 kontrendikasyonlar

Dosetaksel veya polisorbat 80 içeren diğer ilaçlara karsı aşırı duyarlılık reaksiyonları göstermiş olan hastalarda TADOCEL kontrendikedir.

TADOCEL nötrofil sayısı <1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır.

TADOCEL gebe ve emziren hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, TADOCEL ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle günlük 16 mg dozda (örn günde iki defa 8 mg) TADOCEL tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır. Prostat kanseri için premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg’dır.

Hematolojik etkiler: Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller >1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadar hastalar TADOCEL ile tedavi edilmemelidir.

TADOCEL tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (7 günden uzun süre <500 hücre/ mm3) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir.

Hipersensitivite reaksiyonları: Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. TADOCEL infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, TADOCEL tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda TADOCEL infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar TADOCEL ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları: Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir.

Sıvı tutulması: Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği: TADOCEL 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1,5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkali fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2,5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon testleri (KFT) yüksek sonuç veren hastalarda önerilen TADOCEL dozu 75 mg/m2 olup KFT’leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (Kullanım şekli ve dozuna bakınız). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği: Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi: Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir.

Kardiyak toksisite: Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL almakta olan hastalarda, özelikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetersizliği gözlenmiştir. Bu orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL tedavisi için aday olan hastalar temel kardiyak değerlendirme geçirmelidirler. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab ürün bilgilerine bakınız.

Diğer: Tedavinin bitiminden en az 3 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) görülen hastalar için G-CSF (granülosit-koloni stimüle edici faktör) kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir.

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken manifestasyonları olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir.

TADOCEL, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC) uygulanan kadınlarda akut miyeloid lösemi riski, antrasiklin/si­klofosfamid içeren diğer rejimler için gözlenen riske benzer düzeydedir.

4+ nodül bulunan hastalar

TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir.

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TADOCEL kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir TADOCEL ile tedavi edilen 333 hastadan 209’u 65 yaş veya üzerinde ve 68’inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >% 10 daha yüksek oranda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen 300 (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hastadan, 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: Letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

TADOCEL infüzyonluk çözelti konsantresinin her bir ml’si 100 mg saf etanol (alkol) içerir. Çözücü flakon hacmin %9.53’ü kadar saf etanol (alkol) içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dosetaksel’in diğer tıbbi ürünlerle olan etkileşimini değerlendirmek amacıyla klinik araştırmalar yapılmamıştır.

In vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının siklosporin, terfenadin, ketokanazol, eritromisin ve troleandomisin gibi sitokrom P450 CYP3A ile metabolize edilen, inhibe edilen veya indüklenen (ve bu nedenle yarışmalı olarak enzimi inhibe eden) ilaçlarla aynı anda uygulanması ile değişebileceği görülmüştür. Dolayısıyla aynı anda TADOCEL ve bu ilaçlar uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eş zamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi resmi olarak araştırılmamış olmakla birlikte, yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçlarla in vitro olarak araştırılmaları sonucu, dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4’ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Aynı anda CYP3A4 inhibitörü (örn. ritonavir gibi proteaz inhibitörleri, ketokonazol ya da itrakonazol gibi azol antifungaller) alan hastalarda dosetaksel dikkatli uygulanmalıdır. Ketokonazol ve dosetaksel alan hastalarda yapılan ilaç etkileşim çalşması, dosetaksel klerensinin ketokonazol ile yarıya düştüğünü göstermiştir; çünkü dosetaksel metabolizması, en büyük (tek) metabolizma yolu olan CYP3A4’e bağlıdır. Düşük dozlarda bile dosetaksel toleransı azalabilir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi d’dir.

Dosetakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TADOCEL, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi TADOCEL gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

TADOCEL gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fetusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

TADOCEL emzirme döneminde kontrendikedir.

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Ancak bu tıbbi üründeki alkol miktarı araba sürmenizi ve diğer makineleri kullanmanızı etkileyebilir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3– 4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); nadir (>1/10.000, <1/1000); çok nadir (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda, yan etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına TADOCEL’in en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonları nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm3) 7 gün sürdüğü) anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. TADOCEL diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde yan etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların > %10’unda bildirilen advers olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, TADOCEL monoterapisi ile karşılaştırıl­dığında ciddi advers olay insidansında (%40’ a kıyasla %31) ve Derece 4 advers olay insidansında (%34’e kıyasla %23) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (> %5) tedaviyle ilişkili yan etkiler sunulmaktadır (Kapesitabin kısa ürün bilgilerine bakınız).

Dosetaksel ile sıklıkla görülen yan etkiler:

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ilaç ateşi veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur.

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır. Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterize edilir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterize olmuştur. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir. Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile karakterize olmuştur. Dosetaksel ile çok nadir olarak erythema multiforme, Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür.

Uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar genellikle hafiftir ve hiperpigmentasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit veya ekstravazasyon ve venin şişmesinden oluşmaktadır.

Periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi sıvı tutulması tabloları bildirilmiştir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmek­tedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir.

Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem nadiren bildirilmiştir.

Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0–42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir (ortalama kümülatif doz 818.8 mg/m2 ve 489.7 mg/m2). Ancak çalışmanın daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

Çok yaygın: Enfeksiyonlar (G3/4: ölümle sonuçlanan sepsis ve pnömoni dahil)

Yaygın: G4 nötropeni ile ilişkili enfeksiyon (G3/4)

Çok yaygın: Nötropeni (G4), anemi (G3/4), febril nötropeni

Yaygın: Trombositopeni (G4)

Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama epizotları.

Çok yaygın: Hipersensitivite (G3/4)

Çok yaygın: Anoreksi

Çok yaygın: Nörosensoryel (G3), nöromotor (G3/4), tat alma duyusunda bozukluk.

Tek ajan olarak 100 mg/m2 TADOCEL ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3’ ünde bu hadiselerin reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Hadiseler 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Yaygın: Aritmi (G3/4), hipotansiyon, hipertansiyon, ka­nama

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Çok yaygın: Dispne (ağır)

Çok yaygın: Stomatit (G3/4), diyare (G3/4), bulantı (G3/4), kusma (G3/4)

Yaygın: Konstipasyon (ağır), abdominal ağrı (ağır), gastrointestinal kanama (ağır)

Yaygın olmayan: Özofajit (ağır)

Çok yaygın: Alopesi, cilt reaksiyonları (G3/4), tırnak bozuklukları (ağır)

Çok seyrek: Çalışmanın sonunda 1 vakada alopesi. Kutanöz reaksiyonların %73’ü 21 gün içinde düzelmiştir.

Çok yaygın: Miyalji (ağır)

Yaygın: Artralji

Çok yaygın: Sıvı tutulması (ağır), asteni (ağır), ağrı

Yaygın: İnfüzyon bölgesi reaksiyonu; kardiyak olmayan göğüs ağrısı (ağır)

Yaygın: Kanda bilirubin seviyesinde artış (G3/4), alkalin fosfatazda artış, AST artışı (G3/4),

ALT artışı (G3/4)

Çok yaygın: Enfeksiyonlar (G3/4)

Çok yaygın: Nötropeni (G4), anemi (G3/4), trombositopeni (G4)

Yaygın: Febril nötropeni

Yaygın: Hipersensitivite (ağır olgu yok)

Çok yaygın: Anoreksi

Çok yaygın: Nörosensoryel nöropati (G3/4)

Yaygın: Nöromotor nöropati (G3/4)

Yaygın: Aritmi (ağır olgu yok), hipotansiyon

Çok yaygın: Bulantı (G3/4), stomatit (G3/4), kusma (G3/4), diyare (G3/4)

Yaygın: Konstipasyon

Çok yaygın: Alopesi, cilt reaksiyonları (G3/4)

Yaygın: Tırnak bozuklukları (ağır)

Yaygın: Miyalji

Çok yaygın: Asteni (ağır), sıvı tutulması (ağır), ağrı

Yaygın: Kanda bilirubin seviyesinde artış (G3/4)

Çok yaygın: Enfeksiyonlar (G3/4)

Çok yaygın: Nötropeni (G4), anemi (G3/4), febril nötropeni, trombositopeni (G4)

Yaygın: Hipersensitivite (G3/4)

Yaygın: Anoreksi

Çok yaygın: Nörosensoryel nöropati (G3)

Yaygın: Nöromotor nöropati (G3/4)

Yaygın: Kalp yetmezliği, aritmi (ağır olgu yok)

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok yaygın: Bulantı (G3/4), stomatit (G3/4), diyare (G3/4), kusma (G3/4), konstipasyon

Çok yaygın: Alopesi, tırnak bozuklukları (ağır olmayan), cilt reaksiyonları (G3/4)

Yaygın: Miyalji

Çok yaygın: Asteni (ağır), sıvı tutulması (ağır), ağrı

Yaygın: İnfüzyon bölgesi reaksiyonu

Yaygın: Kanda bilirubin seviyesinde artış (G3/4), alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan: AST artışı (G3/4), ALT artışı (G3/4)

Çok yaygın: Enfeksiyonlar (G3/4)

Çok yaygın: Nötropeni (G4), anemi (G3/4), trombositopeni (G4)

Yaygın: Febril nötropeni

Çok yaygın: Hipersensitivite (G3/4)

Çok yaygın: Anoreksi

Çok yaygın: Nörosensoryel nöropati (G3), nöromotor nöropati (G3/4)

Yaygın: Aritmi (G3/4), hipotansiyon

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Çok yaygın: Bulantı (G3/4), kusma (G3/4), diyare (G3/4), stomatit (G3/4)

Yaygın: Konstipasyon.

Çok yaygın: Alopesi, tırnak bozuklukları (ağır), cilt reaksiyonları (G3/4)

Yaygın: Miyalji

Çok yaygın: Asteni (ağır), sıvı tutulması (ağır), ateş

Yaygın: İnfüzyon yeri reaksiyonu, ağrı

Yaygın: Kanda bilirubin seviyesinde artış (G3/4), ALT artışı (G3/4)

Yaygın olmayan: AST artışı (G3/4), alkalin fosfatazda artış

Çok yaygın: Nötropeni (G3/4), febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veya nötropenik sepsis.

Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıl­dığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %32’ye kıyasla %22) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2’lik dozda tek başına TADOCEL’in, nadir kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97’sinde, %76 derece 4, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz.

Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %23’e kıyasla %17) febril nötropeni/nötro­penik sepsis insidansı da artmıştır.

Çok yaygın: Anoreksi

Çok yaygın: İnsomnia

Çok yaygın: Parestezi, baş ağrısı, tat duyusunda bozukluk, hipoestezi

Çok yaygın: Lakrimasyonda artış, konjunktivit

Çok yaygın: Lemfoödem

Yaygın: Kalp yetmezliği

Çok yaygın: Epistaksis, boğaz ağrısı, nazofaranjit, dispne, öksürük, rinore

Çok yaygın: Bulantı, diyare, kusma, konstipasyon, stomatit, dispepsi, abdominal ağrı

Çok yaygın: Alopesi, eritem, kızarıklık, tırnak bozuklukları.

Çok yaygın: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı, kemik ağrısı

Çok yaygın: Asteni, periferal ödem, yüksek ateş, bitkinlik, mukoza enflamasyonu, ağrı, influenzabenzeri hastalık, göğüs ağrısı, üşüme.

Yaygın: Letarji

Çok yaygın: Tırnak toksisitesi

Çok yaygın: Kilo artışı

Yaygın: Oral kandida (G3/4)

Çok yaygın: Nötropeni (G3/4), anemi (G3/4)

Yaygın: Trombositopeni (G3/4).

Çok yaygın: Anoreksi (G3/4), iştah azalması

Yaygın: Dehidrasyon (G3/4)

Çok yaygın: Parestezi (G3/4), tat alma duyusunda bozukluk (G3/4)

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı (G3/4), periferal nöropati

Çok yaygın: Lakrimasyonda artış

Çok yaygın: Boğaz ağrısı (G3/4)

Yaygın: Dispne (G3/4), öksürük (G3/4), burun kanaması (G3/4)

Çok yaygın: Stomatit (G3/4), diyare (G3/4), bulantı (G3/4), kusma (G3/4), konstipasyon (G3/4), abdominal ağrı (G3/4), dispepsi

Yaygın: Üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu

Çok yaygın: El-ayak sendromu (G3/4), alopesi (G3/4), tırnak bozuklukları (G3/4)

Yaygın: Dermatit, eritamatöz kızarıklık (G3/4), tırnaklarda renk değişikliği, onkoliz (G3/4)

Çok yaygın: Miyalji, artralji

Yaygın: Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı.

Çok yaygın: Asteni, yüksek ateş, bitkinlik, periferal ödem

Yaygın: Letarji, ağrı

Yaygın: Kilo kaybı, kanda bilirubin seviyesinde artış (G3/4)

Çok yaygın: Enfeksiyon (G3/4)

Çok yaygın: Nötropeni (G3/4), anemi (G3/4)

Yaygın: Trombositopeni (G3/4), febril nötropeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın: Hipersensitivite (G3/4)

Çok yaygın: Anoreksi (G3/4)

Çok yaygın: Sensoryel nöropati (G3/4), tat alma duyusunda bozukluk (G3/4)

Yaygın: Motor nöropati (G3/4)

Yaygın: Lakrimasyonda artış (G3/4)

Yaygın: Kardiyak sol ventrikül fonksiyon yetmezliği (G3/4)

Yaygın: Dispne (G3/4), öksürük (G3/4), burun kanaması

Çok yaygın: Bulantı (G3/4), diyare (G3/4), stomatit/farenjit (G3/4), kusma (G3/4)

Çok yaygın: Alopesi, tırnak bozuklukları (ağır olmayan)

Yaygın: Eksfoliyatif kızarıklık (G3/4)

Yaygın: Artralji (G3/4), miyalji (G3/4)

Çok yaygın: Bitkinlik (G3/4), sıvı tutulması (ağır)

Çok yaygın: Enfeksiyon (G3/4), nötropenik enfeksiyon. Hiç septik ölüm olmamıştır.

Çok yaygın: Anemi (G3/4), nötropeni (G3/4), trombositopeni (G3/4), enfeksiyon (G3/4), febril nötropeni.

Çok yaygın: Hipersensitivite (G3/4)

Çok yaygın: Anoreksi (G3/4)

Çok yaygın: Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4), nörosensoryel nöropati (G3/4).

Yaygın: Nöromotor nöropati (G3/4), nörokortikal nöropati (G3/4), nöroserebellar nöropati (G3/4)

Yaygın olmayan: Senkop (G3/4)

Yaygın: Lakrimasyon bozukluğu (G3/4), konjunktivit (G3/4)

Çok yaygın: Vazodilatasyon (G3/4)

Yaygın: Aritmi (G3/4), konjestif kalp yetmezliği, hipotansiyon (G3/4)

Yaygın olmayan: Flebit (G3/4), lemfoödem (G3/4)

Konjestif kalp yetmezliği de (KKY) bildirilmiştir. Her tedavi kolunda bir hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

Yaygın: Öksürük (G3/4).

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrosis seyrek olarak bildirilmiştir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek radyasyon pnömonisi vakaları gözlenmiştir.

Çok yaygın: Bulantı (G3/4), stomatit (G3/4), kusma (G3/4), diyare (G3/4), konstipasyon (G3/4).

Yaygın: Abdominal ağrı (G3/4).

Yaygın olmayan: Kolit/enterit/kalın bağırsak perforasyonu.

Çok yaygın: Alopesi, deri toksisitesi (G3/4), tırnak bozuklukları (G3/4).

55 aylık medyan takip süresinde, kemoterapinin sonunda alopesisi olan 687 hastanın 22’sinde alopesinin devam ettiği gözlenmiştir.

Çok yaygın: Miyalji (G3/4), artralji (G3/4)

Çok yaygın: Amenore

Çok yaygın: Asteni (G3/4), ateş (G3/4), periferal ödem (G3/4)

Çok yaygın: Kilo artışı ya da kilo kaybı (G3/4)

Çok yaygın: Nötropenik enfeksiyon, enfeksiyon (G3/4)

Çok yaygın: Anemi (G3/4), nötropeni (G3/4), trombositopeni (G3/4), enfeksiyon (G3/4), febril nötropeni.

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla %17.2 ve %13.5’inde görülmüştür. G-CSF, TCF kolu için hastaların %19.3’ünde (siklusların %10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülmüştür; hastalar profilaktik G-CSF aldığında sırasıyla %12.1 ve %3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın %15.6 ve %12.9.

Çok yaygın: Hipersensitivite (G3/4)

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Çok yaygın: Anoreksi (G3/4)

Çok yaygın: Nörosensoryel nöropati (G3/4).

Yaygın: Baş dönmesi (G3/4), nöromotor nöropati (G3/4).

Dosetaksel uygulamasıyla nadir konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Yaygın: Lakrimasyonda artış (G3/4)

Yaygın: İşitme bozukluğu (G3/4)

Seyrek ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Yaygın: Aritmi (G3/4)

Çok seyrek miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Çok yaygın: Diyare (G3/4), bulantı (G3/4), kusma (G3/4), stomatit (G3/4).

Yaygın: Konstipasyon (G3/4), özofajit/disfa­ji/odinofaji (G3/4), gastrointestinal ağrı/kramp (G3/4).

Çok yaygın: Alopesi (G3/4).

Yaygın: Döküntü/kaşıntı (G3/4), tırnakta bozukluklar (G3/4), deri deskuamasyonu (G3/4).

Çok yaygın: Letarji (G3/4), ateş, sıvı tutulması (ağır/yaşamı tehdit eden)

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan nadir geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler.

Konjunktivitli veya konjunktivitsiz lakrimasyon durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları nadiren bildirilmiştir.

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidrasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Nadir ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Radyasyon hatırlama fenomeni nadiren bildirilmiştir.

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok nadir olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. TADOCEL aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, şiddetli nötropeni, periferik nörotoksisite, parestezi, kutanöz reaksiyonlar ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, mümkün olduğu kadar çabuk hastalara terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar

ATC kodu: L01C D 02

Dosetaksel yaşamsal mitotik ve interfaz hücresel fonksiyonlar için gerekli olan hücrelerdeki mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüllerde toplanmasını teşvik ederken aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Dosetakselin mikrotübüllere bağlanması bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetakselin çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir. Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizileri üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan dosetaksel 100 mg/m2 ile paklitaksel 75 mg/m2 karşılaştırıl­mıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranları %32’ye karşılık %25, p=0,10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalım (15.3’e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 yan etkiler tek ajan dosetaksel (%55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (%23.0).

Önceden tedavi edilmemiş metastatik hastalığı olan 429 hastayı kapsayan randomize büyük bir faz III çalışması, siklofosfamid 600 mg/m2), doksorubisin (60 mg/m2) kombinasyonuna (AT kolu) karşılık dosetaksel (75 mg/m2), doksorubisin (50 mg/m2) kombinasyonu (AC kolu) ile yapılmıştır. Her iki rejimde her 3 haftada bir 1 gün uygulanmıştır. Progresyon zamanı (TTP), AC koluna karşılık AT kolunda önemli derecede uzundur. Ortalama TTP, AT kolunda 37.3 hafta, ve AC kolunda 31.9 haftadır. Toplam yanıt oranı (ORR), AC koluna karşılık AT kolunda önemli derecede yüksektir. ORR, AC kolunda %46.5’e karşılık AT kolunda %59.3’dür.

Dosetaksel, traztuzumab kombinasyonu, daha önceden kemoterapi almamış ve HER2 tümörlü metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde çalışılmıştır. 186 hastaya rastgele trastuzumabla beraber ya da trastuzumabsız dosetaksel verilmiştir; hastaların %60’ı önceden antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, önceden adjuvan antrasiklin alan ya da almayan hastalarda etkilidir.

Bir faz III çalışmasında, önceden tedavi edilen hastalarda progresyon zamanı (7 haftaya karşılık 12.3 hafta) ve toplam sağ kalım, Best Supportive Care ile karşılaştırıl­dığında 75 mg/m2 dosetaksel dozu için önemli derecede uzundur. Ayrıca, 1 yıllık sağ kalım oranı, BSC’ye (%16) karşılık dosetaksel (%40) ile önemli derecede uzundur. BSC ile tedavi edilenlerle karşılaştırıl­dığında 75 mg/m2 dosetaksel dozu ile tedavi edilen hastalarda morfinik analjezikler, morfinik olmayan analjezikler, diğer hastalıklarla ilgili ilaçların kullanımı daha azdır. Toplam yanıt oranı, değerlendirilen hastalarda %6.8 ve ortalama yanıt süresi 26.1 haftadır.

Hormon refrakter metastatik prostat kanserli hastalarda dosetakselin prednison ya da prednisolon ile kombinasyonun etkinliği ve güvenliği, çok merkezli randomize faz III çalışması ile değerlendiril­miştir. KPS >60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına ayrılmıştır.

Tüm tedavi rejimlerinde, günde 2 defa 5 mg prednison ya da prednisolon ile kombinasyon uygulanmıştır.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıl­dığında daha uzun sağ kalım süresi göstermiştir. Dosetaksel haftalık kolu ile görülen sağ kalımdaki artış, mitoksantron kontrol kolu ile karşılaştırıl­dığında istatistiksel olarak önemli değildir.

Çok merkezli, açık-etiketli randomize bir çalışma, önceden metastatik hastalığı için kemoterapi almamış, gastroosofageal bağlantının adenokarsinomu dahil metastatik gastrik adenokarsinomlu hastaların tedavisinde dosetakselin etkinliği ve güvenliğinin değerlendirilmesi için yapılmıştır. KPS > 70 olan toplam 445 hasta, dosetaksel (T) (1 günde 75 mg/m2), sisplatin © (1 günde 75 mg/m2) ve 5-fluorourasil (F) (5 gün için günde 750 mg/m2) kombinasyonu ya da sisplatin (1 günde 100 mg/m2) ve 5-fluorourasil (5 gün için günde 1000 mg/m2) ile tedavi edilmiştir. Tedavi kürünün uzunluğu, TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 haftadır. Hasta başına uygulanan ortalama kür sayısı, TCF kolu için 6 (1–16 aralığı ile), CF kolu için 4’dür (1–12 aralığı ile).

Progresyon zamanı (TPP), primer olarak bitiş noktasıdır. Progresyonun azalma riski, %32.1 ve TCF kolu lehine önemli derecede uzun TPP ile ilişkilidir. Toplam sağ kalım, TCF lehine önemli derecede uzundur ve mortalite riskinde azalma %22.7’dir.

Skuamöz hücreli baş-boyun kanserli (SCCHN) hastalarda dosetakselin etkinliği ve güvenliği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize faz III çalışması ile değerlendiril­miştir. Bu çalışmada, WHO performas durumu 0 ya da 1 olan ve opere edilmemiş lokal ileri evre SCCHN’li 358 hasta, iki tedavi kolunun birine randomize edilmiştir. Dosetaksel (T) kolundaki hastalara 5 gün için devamlı infüzyon olarak günde 75 mg/m2 dosetaksel, takiben 75 mg/ m2 sisplatin (P) takiben 750 mg/ m2 5-fluorourasil (F) verilmiştir. Bu rejim, 4 kür boyunca her üç haftada bir uygulanmıştır. 2 kür sonra en az minimum yanıt (çift yönlü ölçülen tümör boyutunda > %25 azalma) görülmüştür. Kemoterapinin sonunda minimum 4 haftalık ara ve maksimum 7 haftalık ara ile ilerleme göstermeyen hastalara 7 haftalık orijinal rehbere göre radyoterapi verilmiştir. Kontrol kolundaki hastalara 5 gün için 100 mg/ m2 sisplatin (P) takiben 1000 mg/m2 5-fluorourasil (F) verilmiştir. Bu rejim, 4 kür boyunca her üç haftada bir uygulanmıştır. 2 kür sonra en az minimum yanıt (çift yönlü ölçülen tümör boyutunda > %25 azalma) görülmüştür. Kemoterapinin sonunda minimum 4 haftalık ara ve maksimum 7 haftalık ara ile ilerleme göstermeyen hastalara 7 haftalık orijinal rehbere göre radyoterapi (RT) verildi. Radyasyonla bölgesel tedavi, radyasyon tedavisinin geleneksel fraksiyonu ile ya da hızlandırılmış/hi­perfraksiyonlu rejimi ile uygulanmıştır. Hızlandırılmış rejim için toplam 70Gy ve hiperfraksiyonlu şema için 74Gy önerilmiştir.

Radyasyondan önce ya da sonra kemoterapiyi takiben cerrahi işleme müsaade edilmiştir. TPF kolundaki hastalar, her bir kürün 5. gününde başlanarak 10 gün boyunca günde iki defa oral olarak 500 mg siprofloksasin ile proflaktik antibiyotik almıştır. Bu çalışmanın primer sonunda, progresyonsuz-sağ kalım (PFS), PF kolu ile karşılaştırıl­dığında TPF kolunda önemli derecede uzundur (toplam ortalama takip süresi 33.7 ay’dır). Ayrıca ortalama toplam sağ kalım, PF kolu ile karşılaştırıl­dığında TPF kolunda önemli derecede uzundur (mortalite riski %28 azalmıştır).

5.2 farmakokinetik özelliklerdosetaksel beyaz ya da beyazımsı tozdur. metanolde çözünür, etanol, aseton ve kloroformda serbestçe çözünür, suda çözünmez.

Dağılım:

Dosetakselin farmakokinetiği kanser hastalarında 20–115 mg/m2 dozlarda faz I çalışmalarda değerlendiril­miştir.

Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır. 100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 Lig/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. ııg/ml ‘dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransforma­syon:

İn vitro etkileşim çalışmaları ile dosetakselin CYP3A4 enzim sistemi ile metabolize edildiği ve sitokrom P450 3A4 ile inhibe edilen, indüklenen ya da metabolize edilen ilaçlarla aynı zamanda uygulanması ile metabolitlerinin modifiye olabildiği ortaya çıkarılmıştır.

Eliminasyon:

14C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştiril­miştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Kombinasyon tedavilerinin etkisi

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmaks ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5’-DFUR’un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Yukarıda tanımlanan popülasyon farmakokinetik analizler, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği (AST ve/veya ALT normal üst limitin > 1.5 katı, alkalin fosfataz normal üst limitin > 2.5 katı) klinik kimyasal verilerle desteklenen hastalarda toplam vücut klerensinin, ortalama %27 azaldığını, sistemik etkileşimin (EAA) %38’lik artış ile sonuçlandığını göstermektedir.

Ancak bu ortalama önemli bir aralığı içermektedir ve böyle hastalarda doz ayarına gerek yoktur. Transaminaz ve alkalin fosfatazı anormal olan hastalar dosetaksel ile tedavi edilmemelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar çalışılmamıştır.

Yaşın etkisi

Popülasyon farmakokinetik analizleri, 535 hastada 100 mg/m2’lik dosetaksel dozunu takiben yapılmıştır. Bu analizlerden elde edilen farmakokinetik parametreler, faz I çalışmasından elde edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Sıvı retansiyonunun etkisi

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli üzerinde çalışılmamıştır.

Dosetakselin farelerdeki in vitro mikronükleus testinin CHO-K1 hücrelerindeki kromozom sapma testinin ve in vivo mikronükleus testinin mutajenik olduğu gösterilmiştir. Fakat dosetaksel, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajeniteye sebep olmamıştır. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesi ile uyumludur.

Kemirici havyan toksisitesi çalışmalarındaki testis üzerinde gözlenen yan etkiler, dosetakselin erkek fertilitesini azalttığını gösterir.

6. farmasöti̇k bi̇lgi̇ler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Susuz sitrik asit

Saf etanol

Polysorbat 80

Saf etanol

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

TADOCEL, bölüm 6.6’da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

Önerilen raf ömrü: 24 ay

Ön karışım çözeltisi: Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Ancak ön karışım çözeltisi 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında sulandırıldıktan sonra, 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında 4 saat, 2 °C- 8 °C arasında buzdolabında 8 saat stabildir.

Ön karışım çözeltisi tek kullanımlıktır.

İnfüzyon çözeltisi: İnfüzyon çözeltisi 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonları 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, dosetaksel içeren 1 adet tip I saydam cam flakon ve beraberinde çözücü içeren renksiz flakondan müteşekkil ambalajlardadır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TADOCEL antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi TADOCEL çözeltilerinin maniplasyonu ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi gerekmektedir. TADOCEL konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi deri ya da mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır.

Eğer soğutucuda saklanıyor ise gerekli sayıda TADOCEL enjeksiyonluk konsantre flakonu ile seyreltici flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında bekletilir.

Seyreltici flakonu içeriğinin tamamı flakon kısmen yan yatırılarak aseptik şartlarda bir şırıngaya çekilir ve TADOCEL enjeksiyonluk konsantre flakonuna aktarılarak ön karışım çözeltisi hazırlanır.

Her ön karışım çözeltisi flakonu konsantre ile seyrelticinin tamamen karışmasını sağlamak amacıyla yaklaşık 45 saniye elle döndürülerek karıştırılır. Çalkalanmamalıdır.

TADOCEL ön karışım çözeltisi 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 5 dakika bekletilir ve homojen ve berrak olup olmadığı kontrol edilir (formülasyondaki polisorbat 80 nedeniyle 5 dakikadan sonra bile köpük oluşabilir).

Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Ancak ön karışım çözeltisi 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında sulandırıldıktan sonra, 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 4 saat, 2°C – 8°C arasında buzdolabında 8 saat stabildir.

Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla ön karışım flakonu gerekli olabilir. Mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli doz esas alınarak, 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden ön karışım, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla gerekli sayıda ön karışım flakonundan çekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 14 ml dosetaksel ön karışım çözeltisi gerekli olacaktır.

200 mg dosetakselden daha yüksek bir doz gerekli olduğu takdirde, 0.74 mg/ml dosetaksel konsantrasyonunun aşılmaması için daha büyük hacimde bir infüzyon taşıyıcısı kullanılmalıdır.

Gerekli miktarda TADOCEL ön karışım çözeltisi 250 ml’lik %0.9 Sodyum klorür çözeltisi veya %5 Glikoz çözeltisi içeren infüzyon torbasına (PVC içermeyen) veya şişesine enjekte edilir.

İnfüzyon torbası (PVC içermeyen) veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.

Bütün parenteral mamullerde olduğu gibi, TADOCEL ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.

TADOCEL infüzyon çözeltisi 25°C’nin altındaki oda ısısında ve normal aydınlatma altında 1 saat süreli infüzyon olarak aseptik olarak uygulanmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi 25 °C’nin altında oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Adı : Actavis İlaçları A.Ş.

Adresi : Gültepe Mah. Harman Cad. Ali Kaya Sok. Polat İş Merkezi No:2 B Blok Kat:1–7–8 Levent-İSTANBUL

Tel : 0212 316 67 00

Faks : 0212 264 42 68

8. ruhsat numarasi

131 / 79

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi:11.07.2011

Ruhsat yenileme tarihi: