TADLIS 2.5MG EFERVESAN TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Tadalafıl 2.50 mg

Sodyum hidrojen karbonat 240.00 mg

Sorbitol (E420) 22.00 mg

Aspartam (E951) 7.50 mg

Asesülfam potasyum 5.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Efervesan tablet.

Turuncu benekli, yuvarlak, düz yüzeyli efervesan tabletler şeklindedir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Erkeklerde erektil disfonksiyonun tedavisinde kullanılır.

TADLİS’in etkili olabilmesi için cinsel uyarının olması gereklidir.

TADLÎS kadınlarda kullanım için endike değildir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliyetişkin erkeklerde kullanımı:

Önerilen doz cinsel aktiviteden önce 10 mg’dır. 10 mg’ın etkili olmadığı hastalarda doz 20 mg’a kadar arttırılabilir. Cinsel aktiviteden en az 30 dakika önce alınabilir. Sürekli olarak günlük kullanımı önerilmez.

TADLİS’i sıklıkla kullanan (örn. haftada en az 2 kez) hastalarda, hastanın seçimine ve doktorun kararma göre en düşük günlük doz düşünülebilir. Bu hastalarda önerilen doz günde bir defa 5 mg’dır ve yaklaşık olarak günün aynı saatinde alınmalıdır. Bu doz, hastanın tolerabilitesine göre günde bir defa 2.5 mg doza düşürülebilir. Maksimum günlük doz sıklığı günde bir defadır. Günlük sürekli kullanımı gerekiyorsa doz periyodik olarak değerlendiril­melidir.

TADLİS ağızdan alınır.

Besinlerle veya tek başına alınabilir.

Efervesan tablet bir bardak suda eritilerek içilmelidir.

Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.

Hafif- orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda maksimum önerilen doz 10 mg’dır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerens < 30 ml/dak. ve hemodiyaliz hastaları) tadalafil kullanımı önerilmemektedir.

Önerilen doz cinsel aktiviteden önce besinlerle birlikte veya tek başına 10 mg’dır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 mg’ın üzerindeki tadalafil kullanımıyla ilişkili kısıtlı veri mevcuttur. Bu hastalara TADLİS reçetelendirileceği zaman doktor tarafından dikkatli bir şekilde yarar/risk değerlendirilmesi yapılmalıdır. Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarla ilişkili kısıtlı veri mevcut olduğundan TADLİS reçetelendirileceği zaman doktor tarafından dikkatli bir şekilde yarar/risk değerlendirilmesi yapılmalıdır.

18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Yaşlı erkek hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diyabet hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 kontrendikasyonlar

– Son 90 gün içerisinde miyokard infarktüs geçirmiş hastalar,

– Stabil olmayan anginası olan ya da cinsel ilişki sırasında angina oluşan hastalarda,

– Son 6 ay içinde New York Heart Association sınıflandırmasına göre “Sınıf 2” ya da daha ileri düzeyde kalp yetmezliği olan hastalarda,

– Kontrol altına alınamayan aritmisi, hipotansiyonu (<90/50 mmHg) ya da kontrol altına alınamayan hipertansiyonu olan hastalarda,

– Son 6 ay içinde inme geçiren hastalarda.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Erektil disfonksiyonu teşhis etmek ve altında yatan potansiyel sebepleri tespit etmek için, farmakolojik tedavi düşünülmeden önce, hastanın medikal geçmişi incelenmeli ve fizik muayene yapılmalıdır.

Cinsel aktivite ile bağlantılı olarak belirli bir kardiyak risk söz konusu olduğundan, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedavi başlatılmadan önce hekimler, hastalarının kardiyovasküler durumlarını göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafıl, kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere sebep olabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (bkz. bölüm 5.1), nitratların hipotansif etkisini artırmaktadır (bkz. bölüm 4.3).

Miyokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil olmayan angina pektoris, ventriküler aritmi, inme, geçici iskemik ataklar, göğüs ağrısı, palpitasyonlar ve taşikardi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar, pazarlama sonrası ve klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir. Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir. Ancak, bu olayların doğrudan bu risk faktörlerine, TADLÎS’e, cinsel aktiviteye veya bunların ya da diğer faktörlerin kombinasyonuna bağlı olup olmadığını kesin olarak tespit etmek mümkün değildir.

TADLİS ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak görsel kusurlar ve NAION vakaları bildirilmiştir. Hastalara, ani görme bozukluğu durumunda TADLÎS kullanmayı bırakmaları ve derhal bir hekime danışmaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), TADLİS’in güvenliliği ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Eğer bu hastalara TADLİS reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

4 saat ya da daha fazla ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım almalıdırlar. Eğer priapizm derhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı iktidarsızlık ile sonuçlanabilir.

Penisinde anatomik deformasyon bulunan (angülasyon, kavemozal fıbroz ya da Peyronie hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek koşullara sahip olan (orak hücre anemisi, multipl miyelom ya da lösemi gibi) hastalarda, TADLÎS’in de dahil olduğu, erektil disfonksiyon tedavisine yönelik bileşikler dikkatle kullanılmalıdır.

Erektil disfonksiyon değerlendirmesi potansiyel altta yatan nedenlerin tespitini ve uygun tıbbi değerlendirme sonrası uygun tedavinin belirlenmesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi veya sinir koruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda TADLÎS’in etkili olup olmadığı bilinmemektedir.

Alfaı adrenerjik blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak TADLÎS verilmesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. bölüm 4.5). Tadalafıl ve doksazosin kombinasyonu önerilmemektedir.

Potent CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin) kullanan hastalara, ilaçlar birlikte kullanıldığında tadalafıl maruziyetinde artış (EAA) gözlendiğinden, TADLİS reçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Tadalafil sağlıklı bireylerde kanama zamanını uzatmıyorsa da, kanama bozukluğu olan ya da önemli etkin peptik ülserasyonu bulunan hastalardaki kullanımı risk-fayda değerlendirmesi sonucuna göre değerlendirilmeli ve dikkatle uygulanmalıdır.

Retinitis pigmentosa da dahil olmak üzere kalıtımsal dejeneratif retinal bozuklukları olan hastalar da bu klinik çalışmalara dahil edilmemiştir ve bu hastalarda ilacın kullanılması önerilmemektedir.

TADLÎS ve diğer erektil disfonksiyon tedavilerinin birlikte kullanımının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu tür kombinasyonlar önerilmemektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde, retinal ven oklüzyonu çok seyrek olarak bildirilmiştir. Tadalafil ve retinal ven oklüzyonu arasındaki nedensellik ilişkisi araştırılmamıştır. Doktorların, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riskinin daha yüksek olduğuna dikkat etmeleri gerekir.

Sodyum uyarısı:

Bu tıbbi ürün her bir efervesan tabletinde 2.85 mmol (65.7 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Aspartam uyarısı:

Fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

Sorbitol uyarısı:

Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Potasyum uyarısı:

Bu tıbbi ürün her bir efervesan tabletinde 1 mmol (39 mg)’dan daha az potasyum ihtiva eder, yani esasında “potasyum içermez”.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda belirtildiği üzere tadalafil ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.

Diğer maddelerin tadalafil üzerindeki etkileri

Tadalafil temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafil ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve Cmaks’ı %22 oranında artırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200 mg), Cmaks değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafilin plazma konsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonuç olarak, bölüm 4.8’de listelenen istenmeyen etkilerin insidansı artabilmektedir.

Tadalafilin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin görülme olasılığı vardır.

Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyiciler tadalafilin plazma konsantrasyonlarını düşürebilmektedir.

Tadalafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Klinik çalışmalarda, tadalafilin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara TADLİS uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil ve değişik zamanlarda 0.4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir TADLÎS dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son TADLÎS dozundan en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izleme ile uygulanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafilin, antihipertansif bileşiklerin hipotansif etkilerini artırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin), anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikler üzerinde çalışılmıştır. Tadalafılin (20 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde 10 mg) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafıl (20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncı kontrole ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyi kontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülenle benzer seviyede olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif ilaçları almakta olan hastalarda tadalafıl 20 mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmek­tedir ki (alfa-blokörler haricinde – aşağı bölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafıli antihipertansif ilaçlar ile ya da tek başına alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancak hastalara, antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası bir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafılin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, en az 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda ve özellikle yaşlılarda tadalafıl kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarak ayarlanmalıdır.

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafıl ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafıl konsantrasyon­larında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol ahmmdan 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40’hk alkol’den [votka] 180 mİ), fakat bazı gönüllülerde, posturel baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafil daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol alımındaki ile benzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafil (10 mg) ile artmamıştır.

Tadalafilin, etinilestradiolun oral biyoyararlammında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oral uygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafıl, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofilin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır. Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilaç birlikte kullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.

Tadalafilin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafilin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzere CYP450 izoformlarım inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

Tadalafil, S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Tadalafil, asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.

Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b'dir.

TADLİS kadınların kullanımı için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik sırasında tadalafil maruziyeti ile ilgili hiç bir klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki direkt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

TADLÎS kadınların kullanımı için endike değildir. Tadalafılin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk gözlenmemiştir. Günde 25 mg/kg ve daha fazla tadalafil dozunun 6–12 ay boyunca verildiği köpeklerde spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde değişiklikler olmuştur (bkz. bölüm 5.3).

Günlük olarak uygulanan 10 mg ve 20 mg tadalafil dozunun insanlarda spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülen çalışmalar sonucunda sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı düşüş bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.1).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkisini araştıran klinik çalışmalar yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda, tadalafil ve plasebonun oluşturduğu baş dönmesi hissi sıklığının benzer olmasına rağmen, hastalar araç veya iş makinesi kullanmadan önce TADLİS'in kendilerinde ne tip etkiler yarattığına dikkat etmelidirler.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Tadalafil ile yapılan klinik çalışmalarda en sık rapor edilen yan etkiler baş ağrısı ve dispepsidir. Bu yan etkiler geçici olup şiddeti hafif veya ortadır. Yan etki verileri 75 yaş üstü hastalarda sınırlıdır. Bildirilen yan etkiler plasebo kontrollü klinik çalışmalarda tadalafil ile tedavi edilen hastalarda ve pazarlama sonrası rapor edilen yan etkileri içermektedir.

TADLÎS kullanımına bağlı yan etkiler görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın olmayan: Hipersensitif reaksiyonlar

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi

Seyrek: İnme1 (kanama vakaları dahil), senkop, geçici iskemik ataklar1, migren3, nöbetler, geçici amnezi

Yaygın olmayan: Bulanık görme, gözlerde ağrı hissetme

Seyrek: Görüş alanının azalması, göz kapaklarının şişmesi, konjunktival hiperemi, non-arterik iskemik optik nöropati (NAION)3, retinal vasküler oklüzyon3

Seyrek: Ani işitme kaybı2

Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntı

Seyrek: Miyokardiyal enfarktüs, stabil olmayan angina pektoris3, ventriküler aritmi3

Yaygın: Al basması

Yaygın olmayan: Hipotansiyon (daha önceden antihipertansiyon ilacı alan hastalarda tadalafil kullanıldığında en sık rapor edilen yan etki), hipertansiyon

Yaygın: Burun tıkanıklığı

Seyrek: Epistaksis

Yaygın: Dispepsi

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, gastroözefageal reflü

Yaygın olmayan: Deri döküntüsü, terleme

Seyrek: Ürtiker, Stevens Johnson sendromu, eksfolyatif dermatit

Yaygın: Sırt ağrısı, miyalji

Seyrek: Uzamış ereksiyon, priapizm

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Seyrek: Yüz ödemi, ani kardiyak ölüm1,3

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (; e-posta: ; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı deneklere 500 mg'a kadar tek doz, hastalara 100 mg'a kadar günlük dozlar verilmiştir. Yan etkiler, düşük dozlarda görülenlere benzerdir. Doz aşımı durumunda gerekli standart destekleyici tedaviler yapılmalıdır. Hemodiyalizin tadalafıl atılımına etkisi önemsizdir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar

ATC Kodu: G04BE08

Etki mekanizması

Tadalafıl, siklik guanozin monofosfat (sGMP )-spesifık fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)’in güçlü, selektif ve geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. Cinsel uyarı lokal nitrik oksit salımmına neden olduğunda, PDE5’in tadalafıl tarafından inhibisyonu korpus kavemozumda sGMP seviyelerinin artmasına sebep olur. Bu, düz kas gevşemesine ve penise ait dokulara kan dolmasına, dolayısıyla da ereksiyona sebep olur. Tadalafıl, cinsel uyarı olmazsa etkili olmaz.

In vitro çalışmalar, tadalafılin PDE5’in selektif bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavemozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda, trombositlerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafılin PDE5 üzerindeki etkisi diğer fosfodiesterazlara göre daha güçlüdür. Tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, kalp, beyin, kan damarları, karaciğer, lökositler, iskelet kasları ve diğer organlarda bulunan PDEİ, PDE2, PDE4 ve PDE7 enzimlerinin üzerine olan etkisine kıyasla 10.000 kattan daha fazladır. Bu PDE3’den ziyade PDE5’e karşı olan seçicilik önemlidir çünkü PDE3, kalp kasılmasında görev alan bir enzimdir. Ayrıca, tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve ışık transdüksiyonundan sorumlu olan PDE6 üzerine olan etkisinden yaklaşık 700 kat daha güçlüdür. Tadalafılin PDE5’e olan etkisi, PDE8, 9, 10’a olan etkisine oranla 9.000 kat daha fazla, PDEll’e göre ise 14 kat daha fazladır. PDE8’den PDEll’e kadarki inhibisyonun fizyolojik etkileri ve dokulardaki dağılımı bilinmemektedir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik:

1.054 hasta ile yürütülen 3 klinik çalışmada tadalafıle verilen yanıt belirlenmiştir. Plaseboyla kıyaslandığında, tadalafıl alımından sonraki 36 saat içinde erektil fonksiyonda ve başarılı cinsel birleşmenin olmasında istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme sağladığı gibi, alınmasından 16 dakika sonra hastanın cinsel birleşme için gerekli ereksiyona ulaşmasını ve bu ereksiyonu koruduğu gözlenmiştir.

Tadalafıl uygulanan sağlıklı deneklerin yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçları plasebo alan deneklerle kıyaslandığında önemli bir değişiklik olmamıştır (Ortalama maksimum azalma sırasıyla 1.6/ 0.8 mmHg). Aynı şekilde ayakta ölçülen kan basıncı (ortalama maksimum azalma sırasıyla (0.2/ 4.6 mmHg) ve kalp hızında da önemli bir değişiklik olmamıştır. îlaç etkileşimi çalışmalarında tadalafıl ile bazı oral antihipertansif ilaçlar çalışıldığında, tadalafılin bu oral antihipertansi­flerin etkilerini klinik olarak anlamlı şekilde güçlendirmediği görülmüştür.

Tadalafılin görme üzerine etkilerinin incelendiği bir çalışmada “Famsworth Munsell lOOhue” testi uygulandığında mavi/yeşil renk ayrımında bir bozukluk saptanmamıştır. Bu bulgu, tadalafılin PDEö’ya afınitesinin PDE5’e olan afınitesinden düşük olmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca, elektroretinogram, intraoküler basınç, pupillometre ve görüş keskinliği üzerinde de hiçbir etki saptanmamıştır. Tüm klinik çalışmalarda renk görme değişiklikleri seyrek olarak bildirilmiştir (<% 0.1).

Üç klinik çalışmada tadalafılin günde bir defa alman 2.5, 5 ve 10 mg dozlarının etkinliği farklı etnik kökenden gelen, yaş aralığı 21–82, erektil disfonksiyon seviyeleri farklı (hafif, orta, şiddetli), ve etiyolojisi olan 853 hastada değerlendiril­miştir. İki birincil etkinlik çalışmasında, her hastanın ortalama başarısı sırasıyla 5 mg’da %57 ve %67, 2.5 mg’da %50, plasebo grubunda ise %31 ve %37’dir. Erektil disfonksiyonu olan diyabet hastalarındaki başarı oranı 5 mg ve 2.5 mg dozda sırasıyla %41 ve %46, plaseboda ise bu oran %28’dir.

16 klinik çalışmada tadalafılin 2 ila 100 mg aralığındaki dozlarının etkinliği farklı etnik kökenden gelen, yaş aralığı 21–86, erektil disfonksiyon seviyeleri farklı (hafif, orta, şiddetli), ve etiyolojisi olan 3250 hastada değerlendiril­miştir. Çalışmaya katılan hastaların çoğunda en az 1 yıl boyunca erektil disfonksiyon olduğu rapor edilmiştir. Genel popülasyonun birincil etkinlik çalışmasında plasebo grubundaki hastaların % 35’inde başarı rapor edilirken, tadalafil grubunda hastaların %81’in de başarı rapor edilmiştir. Çeşitli seviyelerde (hafif, orta, şiddetli) erektil disfonkisyonu olan hastalarda tadalafil ile iyileşme (hafif, orta, şiddetli erektil disfonksiyonu olan hastalardaki başarı oranı tadalafil grubunda sırasıyla %86, %83 ve %72, plasebo alan grupta ise sırasıyla %45, %42 ve %19) rapor edilmiştir. Birincil etkinlik çalışmalarında, ilişkideki başarı oranı tadalafil alan hastalarda (%75) plaseboya kıyasla (%35) daha yüksek bulunmuştur.

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Tadalafil oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Tadalafilin emilim hız ve oranı alınan yiyeceklerle ilişkili değildir, dolayısıyla TADLÎS aç ya da tok kamına alınabilir. îlaç alım zamanının (sabah ya da akşam alınmasının) emilim hızı veya oranı üzerine anlamlı bir klinik etkisi yoktur.

Dağılım :

Tadalafilin ortalama dağılım hacmi 63 L’dir, bu da dokulara dağıldığını gösterir. Terapötik konsantrasyonlarda plazmadaki tadalafilin % 94’ü proteinlere bağlıdır. Böbrek fonksiyonunun bozulması proteinlere bağlanmasını etkilemez.

Sağlıklı kişilere uygulanan dozun % 0.0005’inden azı semende görülmüştür.

Biyotransforma­syon:

Tadalafil esas olarak sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metabolize edilir, dolaşıma katılan ana metaboliti metilkatekol glukuroniddir. Bu metabolitin PDE5 üzerine etkisi tadalafılden 13.000 kat daha azdır. Dolayısıyla, metabolitin tespit edilen bu konsantrasyon­larında klinik olarak aktif olması beklenmez.

Eliminasyon :

Sağlıklı kişilerdeki ortalama oral klerens 2.5 L/sa ve ortalama yarılanma ömrü 17.5 saattir. Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık % 61 ’i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık % 36’sı) atılır.

Doğrıısallık/Doğru­sal olmayan durum:

Sağlıklı bireylerde tadalafil zaman ve doza bağlı olarak mg doğrusal farmakokinetik özellik gösterir. 2.5 – 20 mg doz aralığında, dozla orantılı olarak EAA artar. Günde tek doz uygulamasından sonraki 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Sağlıklı bireylerin ve erektil disfonksiyonu olan hastaların farmakokinetiği benzerdir.

Erektil disfonksiyona sahip hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farmakokinetik, erektil disfonksiyona sahip olmayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir.

Yaşlılar :

Sağlıklı yaşh deneklerde (65 yaş ve üstü) tadalafılin oral klerensi, 19–45 yaş arasındaki sağlıklı deneklere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafılin kandaki değerlerinde (EAA) %25’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Tek-doz tadalafil (5–20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son-aşama böbrek hastalığı olan diyalize giren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katma çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalarında Cmaks değerleri, sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla olmuştur. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg’hk doz uygulandığındaki ile benzerdir. Bu hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla (Child Pugh Sınıf C) ilgili kısıtlı klinik veri mevcuttur. Eğer TADLİS reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 mg tadalafil dozundan daha yüksek dozlarda uygulanmasıyla ilgili yeterli veri mevcut değildir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tadalafılin günde bir kez kullanımıyla ilgili yeterli veri mevut değildir. Eğer TADLİS reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır

Diyabetli hastalar :

Diyabetli hastalarda tadalafilin kandaki değerleri (EAA) sağlıklı deneklerdekilerden yaklaşık olarak %19 daha düşük çıkmıştır. Ancak bu fark, doz ayarlaması yapmayı gerektirmemektedir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Günde 1000 mg/kg’a kadar olan tadalafil dozlarında ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fototoksisiteye dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal geliştirme çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozunda görülen EAA’nın yaklaşık 18 katı kadardır.

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6–12 ay boyunca, günde 25 mg/kg (tek bir 20 mg’hk doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3.7–18.6 aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarında spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.1).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidr

Sodyum hidrojen karbonat

Maltodekstrin

Sorbitol (E420)

Aspartam (E951)

Asesülfam potasyum

Böğürtlen aroması

Betakaroten %1 CWS

Simetikon

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5 Ambalaj niteliği ve içeriği

28 efervesan tablet Alü/ Alü blister’de ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Nuvomed İlaç San. Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler / İSTANBUL

Tel : 0850 201 23 23

Faks : 0212 482 24 78

e-mail :

8. ruhsat numarasi(lari)

240/20

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 09.02.2012

Ruhsat yenileme tarihi: –