SUMİLOS 2G ORAL SÜSPANSİYON HAZIRLAMAK İÇİN GRANÜL İÇEREN SAŞE - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi̇

SUMlLOS 2 g oral süspansiyon hazırlamak için granül içeren saşe

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her tek dozluk paket 2 g stronsiyum ranelat içerir.

Aspartam :30 mg

Mannitol :1750 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Granül içeren saşe

Beyazımsı krem renkli granül toz, sulandırıldıktan sonra opak beyazımsı süspansiyon.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Diğer osteoporoz ilaçlarını kontrendikasyon veya intolerans nedeniyle kullanamayan yüksek kırık riski bulunan

– post-menopozal kadın hastalarda ve

– yetişkin erkek hastalarda

ciddi osteoporoz tedavisinde endikedir.

Stronsiyum ranelat, menopoz sonrası evrede bulunan kadın hastalarda vertebral ve kalça kırıklarına dair riski azaltmaktadır (Bkz. bölüm 5.1).

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, osteoporoz tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır. SUMİLOS’un reçetelendirme kararında, her hastanın genel risklerine ilişkin değerlendirme temel alınmalıdır.

Önerilen günlük doz, günde bir kez oral alınan 2 g'lık tek dozluk pakettir.

Tedavi edilen hastalığın yapısı gereği, stronsiyum ranelatın uzun süreli kullanımı amaçlanmıştır.

Stronsiyum ranelatın emilimi gıda, süt ve türevi ürünlerin tüketiminden etkilendiğinden SUMİLOS öğünler arasında kullanılmalıdır. Ancak yavaş emilimi dikkate alındığında. SUMÎLOS yatmadan önce ve tercihen akşam yemeğinden en az iki saat sonra kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Tek dozluk paketteki granüller, 30 mL su içeren bardak içinde (yaklaşık standart bir bardağın üçte biri kadar) süspansiyon haline getirilerek kullanılmalıdır. Her ne kadar çalışmalarda stronsiyum ranelatın hazırlandıktan sonra süspansiyon içinde 24 saat stabil kaldığı gözlemlenmiş olsa da, süspansiyon hazırlandıktan hemen sonra içilmelidir.

Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalar, eğer gıda ile yeterli karşılanmıyorsa, D vitamini ve kalsiyum katkısı almalıdırlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

SUMİLOS ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi 30 ml/dak'nın altında) önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hafıf-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30–70 ml/dak) doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek voktur. (Bkz. bölüm 5.2).

SUMİLOS'un çocuklar ve 18 yaş altındaki gençlerde etkinliliği ve güvenliliği üzerinde yeterli veri bulunmamaktadır.

SUMİLOS'un etkinliliği ve güvenliliği osteoporozu olan yetişkin erkeklerde ve post-menopozal kadınlarda (100 yaşına kadar) geniş bir yaş aralığında kanıtlanmıştır. Yaşa ilişkin olarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. kontrendikasyonlar

Aktif madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık. (Bkz. Bölüm 6.1) Derin ven trombozu ve pulmoner embolizm dahil şu anda ya da daha önceden venöz tromboembolik (VTE) olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda. Geçici ya da kalıcı olarak immobilize hastalarda örn. ameliyat sonrası iyileşme ya da uzatılmış yatak istirahati gibi. Şu anda veya geçmişte iskemİk kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı yaşayan veya bu hastalıkların teşhis edildiği kişiler. Kontrol edilemeyen hipertansiyon,

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bilinen kalp ve dolaşım problemi olanlarda, kontrolsüz hipertansiyon veya anjinası olan hastalarda ya da tedavi sırasında bu problemlerle karşılaşan hastalarda kullanılmamalı ve kullanan hastalarda tedaviye son verilmelidir (bakınız bölüm 4.3).

Kardiyak istemik olaylar

Menopoz sonrası osteoporotik hastalarda yapılan toplu randomize plasebo-kontrollü çalışmalarda SUMİLOS ile tedavi edilen hastalarda miyokard infarktüsü plaseboya göre anlamlı derecede artmıştır (bakınız bölüm 4.8).

Tedaviye başlanmadan önce ve düzenli aralıklarla hastalar kardiyovasküler risk açısından değerlendiril­melidir.

Kardiyovasküler olaylar açısından anlamlı risk faktörlerine sahip olan hastalar (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara) dikkatli bir incelemeden sonra stronsiyum ranelat ile tedavi edilmelidir (bakınız bölüm 4.3 ve 4.8).

Kardiyovasküler gelişim riski olan hastalar tedavi başlamadan önce değerlendirilmeli ve tedavi süresince genel olarak her 6 ile 12 ay düzenli olarak izlenmelidir.

Eğer hastada iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı, serebrovasküler hastalık gelişirse veya hipertansiyon kontrol altına alınamazsa tedaviye son verilmelidir (bknz bölüm 4.3).

Venöz tromboembolizm:

Faz III plasebo kontrollü çalışmalarda, stronsiyum ranelat tedavisi pulmoner embolizmi de içeren, venöz tromboembolik (VTE) vakalarının yıllık görülme sıklığında artış ile ilişkilendiril­miştir (Bkz. bölüm 4.8). Bu bulgunun nedeni bilinmemektedir. SUMİLOS, venöz tromboembolik olaylara ilişkin geçmiş öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3) ve VTE riski olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

VTE riski olan 80 yaşın üzerindeki hastalar tedavi edilirken, SUMİLOS ile sürekli tedavi gerekip gerekmediği tekrar değerlendiril­melidir. İmmobilizasyona yol açan bir hastalık veya durum oluşması halinde SUMİLOS mümkün olan en kısa sürede kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3) ve uygun önleyici tedbirler alınmalıdır. Ortaya çıkan durum kaybolmadan ve hasta tam anlamıyla hareketli hale gelmeden, tedavi tekrar başlatılmamalıdır. VTE oluşması durumunda SUMİLOS tedavisi sonlandırılmahdır.

Böbrek yetmezliği:

Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen ve ileri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kemik güvenliği verisinin yetersiz olması nedeniyle, SUMİLOS kreatinin klirensi 30 ml/dak’ın altında olan hastalara önerilmemektedir (Bkz. bölüm 5.2). İyi medical uygulamalar (GMP) gereğince, kronik böbrek rahatsızlığı olan hastalarda renal fonksiyonların periyodik takibi önerilmektedir. İleri derece böbrek yetmezliği gelişen hastalarda SUMİLOS ile tedaviye devam edilmesi, kişisel bazda düşünülmelidir.

Deri reaksiyonları:

SUMİLOS kullanımıyla, yaşamı tehdit edici kütanöz reaksiyonlar (Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofıli ile sistematik semptomların olduğu ilaç döküntüsü (DRESS)) bildirilmiştir.

Hastalara belirti ve semptomlar konusunda öneride bulunulmalı ve hastalar, deri reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. SJS veya TEN oluşumu açısından risk, tedavinin ilk haftasında ve DRESS için genellikle 3–6 haftada en yüksektir.

SJS veya TEN (örn. sıklıkla su toplaması veya mukozal lezyonlar ile birlikte progresif deri döküntüsü) ya da DRESS (örn. döküntü, ateş, eozinofıli ve sistemik semptomlar [örn. adenopati, hepatit, interstisiyel nefropati, interstisiyel akciğer hastalığı] veya belirtileri) mevcutsa, SUMİLOS tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

SJS, TEN veya DRESS’in kontrol altına alınmasında en iyi sonuçlar, erken tanıyla ve şüphelenilen ilacın derhal sonlandırıİmasıyla elde edilir. Bu vakalarda erken tanı ve şüpheli ilacın kesilmesi iyi prognoz sağlamaktadır. Çoğu vakada, SUMÎLOS’un kesilmesi ve gerektiğinde kortikosteroid tedavisine başlamasından sonra DRESS için klinik tablo düzelir. İyileşme yavaş olabilir ve bazı vakalarda, kortikosteroid tedavisi sonlandırıldıktan sonra sendromun yinelediği bildirilmiştir.

SUMİLOS kullanımıyla SJS, TEN veya DRESS gelişen hastalarda SUMİLOS tedavisi herhangi bir zamanda tekrar başlatılmamalıdır.

Asya kökenli hastalarda seyrek olmasına rağmen ciltte döküntü, SJS ve TEN gibi hipersensitivite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir.

Laboratuvar testleri:

Stronsiyum, kan ve idrar kalsiyum konsantrasyon­larının tayininde kullanılan kolorimetrik metodlar ile etkileşmektedir. Bu durumda doğru kan ve idrar kalsiyum seviyelerini belirlemek için tıbben plazma atomik emisyon spektrometri veya atomik emilim spektometri metodları kullanılmalıdır.

Yardımcı maddeler:

SUMÎLOS fenilalanin için bir kaynak olan aspartam içerdiğinden, fenilketonürisi olan hastalara zararlı olabilir.

Mannitol : Dozu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gıda, süt ve türevi ürünleri ve kalsiyum içeren ilaçlar stronsiyum ranelatın biyo yarar tanımını yaklaşık %60–70 azaltabilmektedir. Bu nedenle SUMİLOS bu ürünleri tükettikten en az iki saat sonra kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Divalent katyonik yapıdaki stronsiyum renalat oral tetrasiklinler (örn. doksisiklin) ve kinolon antibiyotikler (örn.siproflok­sasin) ile gastrointestinal seviyede kompleks oluşturduğu ve emilimi azalttığı için, bu ilaçlarla aynı anda alınmamalıdır. Tedbir olarak, oral tetrasiklinler veya kinolon antibiyotikleri ile tedavi sırasında SUMİLOS tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

İn vivo klinik çalışmalar, stronsiyum ranelat ile beraber veya iki saat önce alınan alüminyum ve magnezyum hidroksitlerinin, stronsiyum ranelat emiliminde az miktarda azalmaya (%20–25 EAA azalması) sebep olduğunu göstermektedir. Ancak antasid SUMİLOS'tan 2 saat sonra alındığında emilim neredeyse etkilenmemektedir. Dolayısıyla, antasidlerin SUMİLOS'tan en az iki saat sonra alınması önerilmektedir. Ancak, SUMİLOS'un önerilen kullanımının yatmadan önce olması sebebiyle, bu dozaj rejimi pratik olmadığından, ilaçların birlikte kullanımı kabul edilmektedir.

Oral yoldan alman D vitamini katkısı ile herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir.

Klinik araştırmalarda, genellikle SUMİLOS ile aynı anda reçete edilen medikal ürünlerle, hedef kitlede herhangi bir klinik etkileşim veya buna ilişkin olarak kan stronsiyum seviyelerinde artış gözlenmemiştir. Bu ürünler: NSAli'ler (asetilsalisilik asit dahil), anilidler (örn. parasetamol), H2 blokörleri ve proton pompası İnhibitörleri, diüretikler, digoksin ve kardiyak glikozidler, organik nitratlar ve kardiyak hastalıklar için kullanılan diğer vazodilatörler, kalsiyum kanal blokörleri, beta blokörler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, selektif beta-2 adrenoseptör agonistleri, oral antikoagülanlar, platelet agregasyon inhibitörleri, statinler, fıbrat ve benzodiazepin türevleridir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon: Veri bulunmamaktadır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

SUMİLOS sadece postmenopozal kadınlarda kullanım için önerilmektedir.

Stronsiyum ranelatın gebelikte kullanımı ile ilgili herhangi klinik veri bulunmamaktadır. Yüksek dozlarda hayvan çalışmalarında gebe sıçan ve tavşanların yavrularında geri dönüşebilir kemik etkisi görünmüştür (bölüm 5.3’e Bkz.). SUMİLOS gebelik döneminde kazara kullanılıyorsa kullanımı kesilmelidir.

Stronsiyum süte salgılanır. Stronsiyum ranelat emziren kadınlara verilmemelidir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi gözlenmemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Stronsiyum ranelatın araç ve makine kullanma yetisine etkisi önemsenmeyecek kadar az ya da hiç yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profil özeti:

SUMİLOS ile yaklaşık 8.000 katılımcıyı içeren klinik çalışmalar yapılmıştır. SUMİLOS’un uzun dönem güvenilirliği, faz III çalışmalar ile 60 ay süreyle SUMİLOS (n=3.352) veya plasebo (n=3.317) kullanılarak postmenopozal osteoporozu olan kadınlarda değerlendiril­miştir. Çalışmaya alman hasta grubunda ortalama yaş 75 ve hastaların %23'ü 80 ile 100 yaş arasındadır.

Tedavi başlangıcında, 80 yaşın altı veya üzerinde fark olmaksızın tedavi gruplarında görülen advers etkilerin türü ve sıklığı arasında hiçbir fark görülmemiştir.

Stronsiyum ranelat ile genel advers etki oranı plasebo grubundan farksızdır ve rastlanan advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir. En sık görülen advers etki bulantı ve ishal olup genellikle tedavinin başında başlayıp, tedavinin ilerleyen safhalarında iki grup arasında fark gözlemlenmemiştir. Tedavinin durdurulma sebebi genellikle bulantıdır (Plasebo grubunda%1,3 ve stronsiyumranelat grubunda %2,2 oranındadır).

Faz III çalışmaları sırasında 5 yıl süresince gözlenen yıllık venöz tromboembolizm vakaları (VTE), stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya karşı 1,4 mutlak riskle (C1 %95, [1,0:2,0]) yaklaşık %0,7 dir (Bkz. Bölüm 4.4).

Menopoz sonrası osteoporotik hastalarda yapılan toplu randomize plasebo-kontrollü çalışmalarda SUMİLOS ile tedavi edilen hastalarda miyokard infarktüsü plaseboya göre anlamlı derecede artmıştır (%1,1 karşısında %1,7) ve göreceli risk 1,6 (%95 GA = [1,07; 2,38]) olarak saptanmıştır.

Advers reaksiyonların tabloİaştırılmış listesi:

Klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrasında stronsiyum ranelat ile aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir.

Faz III klinik çalışmalarda stronsiyum ranelat tedavisiyle ilişkilendiri­lebilecek advers olaylar, istenmeyen etkiler olarak listelenmiştir (sıklık plaseboya karşı değerlendiril­miştir): Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100; <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>l/10000;<l/1000); çok seyrek (<l/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın olmayan:

Lenfadenopati (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık)

Seyrek:

Kemik iliği yetmezliği"

Eozinofıli (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık)

Yaygın:

Hiperkolesterolemi

Yaygın:

İnsomnia

Yaygın olmayan: Konfuzyon durumu

Yaygın:

Başağrısı

Bilinçte rahatsızlıklar

Hafıza kaybı

Baş dönmesi

Parastezi

Yaygın olmayan:

Nöbet

Yaygın:

Vertigo

Yaygın:

Miyokard infarktüsü

Yaygın:

Venöz tromboembolizm (VTE)

Yaygın:

Bronşiyal hiperreaktivite

Yaygın:

Bulantı

İshal ve gevşek dışkı

Kusma

Karın ağrısı

Gastrointestinal ağrı

Gastroözofajeal reflü

Dispepsi

Kabızlık

Flatulans

Yaygın olmayan:

Oral mukozal iritasyon (stomatit ve/veya ağızda ülserasyon)

Ağız kuruluğu

Yaygın:

Hepatit

Yaygın olmayan:

Serum transaminazlarmda artış (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık)

Çok yaygın:

Ciltte duyarlılık reaksiyonları (döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem)

Yaygın:

Ekzema

Seyrek:

Yaygın olmayan:

Dermatit

Alopesi

Seyrek:

Eozinofıli ile sistemik semptomların olduğu ilaç döküntüsü (DRESS/ (bakınız bölüm

4.4)

Çok seyrek:

Ciddi kütanoz advers reaksiyonlar (SCAR): Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz* (bakınız bölüm 4.4)

Çok yaygın:

Kas-iskelet sistemi ağrıları (kas spazmı, miyalji, kemik ağrısı, artralji ve ekstremiteler­de ağrı)

Yaygın:

Periferİk ödem

Yaygın olmayan:

Pireksi (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık)

Kırgınlık

Yaygın:

Kreatinin fosfokinaz (CK) aktivitesinde artış3

$ Klinik çalışmalardaki ilaç ve plasebo grubunda benzer görülme sıklığı.

“Asya ülkelerinde seyrek olarak ile rapor edilmiştir.

^Klinik çalışmalarda gözlemlenmeyen advers reaksiyonlar, %95 güven aralığının üst sınırı olan 3/X’den daha yüksek değildir. X tüm ilgili klinik çalışmalardan toplanmış olan, toplam örneklem büyüklüğünü temsil etmektedir.

aKas-iskelet bozuklukları bölümünde normal dağılımın üst limitinin 3 katından fazla. Pek çok vakada, bu değerler tedavide bir değişiklik yapılmaksızın normale dönmüştür.

Bazı advers reaksiyonların tanımı

Venöz tromboembolism

Faz 3 çalışmalarında 5 yıl boyunca gözlenmiş olan venöz tromboembolizm olaylarının yıllık insidansı stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla 1,4 relatif risk ile yaklaşık % 0,7’ dir (%95 CI = [1,0 ; 2,0]). (Bkz. Bölüm 4.4).

Miyokard infarktüsü

Postmenapozal osteoporotik hastalarda yapılmış plasebo-kontrollü çalışmaların havuz verilerine göre, stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre 1,6 relatif risk ile miyokard infarktüsünde anlamlı bir artış gözlemlenmiştir (Plasebo grubunda %1,1’e karşılık, stronsiyum ranelat grubunda % 1,7), (%95 CI = [1,07 ; 2,38]).

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (, e-posta: tü; tel:0800 314 00 08 faks:0312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Klinik araştırmalarda, sağlıklı postmenopozal kadınlarda 25 gün boyunca tekrarlanan günde 4 g'lık stronsiyum ranelat uygulaması sonucunda, ilacın iyi tolere edildiği gözlemlenmiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde ise tek doz olarak uygulanan 11 g stronsiyum ranelat sonucunda herhangi bir semptom görülmemiştir.

Tedavi:

Klinik çalışmalarda uygulanan diğer doz aşımları sonucunda (maksimum 147 gün boyunca günde 4 g'a kadar) tıbben herhangi bir olay gözlemlenmemiştir.

Süt veya antasitler aktif maddenin emilimini azaltmakta yardımcı olabilir. Doz aşımı durumunda absorbe olmamış ilaç kusma yolu ile atılabilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıkları tedavisi için ilaçlar-Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlar.

ATC kodu: M05BX03

Etki mekanizması:

In vitro, stronsiyum ranelat:

Bunlar da, kemik döngüsünün kemik yapımı yönünde yeniden dengelenmesini sağlamaktadır.

Stronsiyum ranelatm aktivitesi çeşitli klinik olmayan deneylerde incelenmiştir. Özellikle, sağlam sıçanlarda, stronsiyum ranelat trabeküler kemik kütlesini, trabeküla sayısını ve kalınlığını artırmaktadır; bunlar da kemik gücünde iyileşmeye neden 9/15

olmaktadır.

Tedavi edilen insan ve hayvanların kemik dokularında, stronsiyum genel olarak kristal yüzeye absorbe olup, yeni oluşan kemiğin apatit kristalindeki kalsiyumun yerini önemsiz miktarda alır. Stronsiyum ranelat kristal özelliklerini değiştirmez. Faz 111 çalışmalarında günde 2 g stronsiyum ranelat ile 60 aylık tedavi sonrasında elde edilen iliyak krest kemiği biyopsilerinde, kemik kalitesi veya mineralizasyonunda azalma etkileri görülmemiştir.

Kalsiyumla karşılaştırıl­dığında, kemikte stronsiyum dağılımı (Bkz. Bölüm 5.2.) ve stronsiyumun artmış X-ışını emiliminin kombine etkisi, dual-foton X-ışını absorpsiyometri (DXA) ile yapılan kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünde artışa yol açmaktadır. Eldeki veri, bu faktörlerin SUMİLOS 2g/gün ile 3 yıl tedavi sonrasında ölçülen KMY değişiminin %50'sine karşılık gelmektedir. Bu konu, SUMİLOS ile tedavi süresince, KMY ölçümlerinin yorumlanması sırasında dikkate alınmalıdır. SUMİLOS tedavisinin kırılmaya karşı etkinliğini gösteren faz III çalışmalarında, ölçülen ortalama KMY artışı, lumbar kemikte yıllık yaklaşık %4 ve femur boynunda yıllık yaklaşık %2'dir; çalışmaya göre 3 yıllık tedavi sonunda lumbar kemikte %13–15, femoral boynunda ise %5–6 artış gözlenmiştir.

Faz 111 çalışmalarda, plaseboyla karşılaştırıl­dığında tedavinin üçüncü ayından itibaren 3 yıla kadar, kemik yapımının biyokimyasal markerleri (kemiğe özgü alkalin fosfataz ve tip I prokolajen'in C-terminal propeptidi) artmış ve kemik rezorbsiyonunun­kiler (serum C- telopeptid ve üriner N-telopeptid çapraz bağlantılar) azalmıştır.

Stronsiyum ranelatın farmakolojik etkilerinin yanısıra, kalsiyum ve paratiroid hormon (PTH) serum konsantrasyon­larında çok az azalma, kan fosfor konsantrasyonları ve toplam alkalin fosfataz aktivitesinde artış gözlemlenmiştir, ancak bunların klinik sonuçları gözlemlenmemiştir.

Klinik etkinlik:

Osteoporoz, normal genç popülasyonun ortalama değerinden 2,5 SD ve daha az belkemiği veya kalça KMY'si olarak tanımlanmaktadır. Postmenopozal osteoporozla ilişkilendirilen risk faktörleri arasında, düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, erken menopoz, sigara kullanımı hikayesi ve ailede orteoporoz hikayesi sayılmaktadır. Osteoporozun klinik sonucu kırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak artmaktadır.

Postmenopozal osteoporozun tedavisi:

SUMİLOS ile kırığa karşı çalışma programı plasebo kontrollü, iki Faz III çalışmasından oluşmaktadır: SOTI çalışmasına, osteoporoz teşhisi konan (düşük lumbar KMY ve yaygın vertebra kırıkları) ve ortalama 70 yaş grubundaki 1.649 postmenopozal kadın dahil edilmiştir. TROPOS çalışması, osteoporoz teşhisi konan (alt femoral boyun KMY ve yarısından fazlasında yaygın kırık) ve ortalama 77 yaş grubundaki 5.091 postmenopozal kadını içermektedir. SOTI ve TROPOS çalışmaları beraber, 80 yaşının üzerindeki 1.556 hastayı içermektedir (çalışmadaki popülasyonun %23,1'i). Hastalar, günlük tedavilerine ek olarak (2 g/gün stronsiyum ranelat veya plasebo), her iki çalışma boyunca kalsiyum ve D vitamini katkısı almışlardır.

SOTI çalışmasında, 3 yıllık tedavi sonucunda, SUMÎLOS yaygın vertebra kırıklarının göreceli riskini %41 oranında azaltmıştır (Tablo 1). Bu etki birinci yıldan itibaren anlamlı orandadır. Benzer faydalar, temelde birden fazla kırığı olan kadmlarda da gözlenmiştir. Klinik vertebral kırıklarla ilgili olarak (sırt ağrısıyla bağlantılı kırıklar ve/veya vücut yüksekliğinde en az 1 cm. kısalma olarak tanımlanmaktadır) göreceli risk %38 oranında azalmıştır.

SUMÎLOS, boyda en az 1 cm kısalma olan hastaların sayısında plaseboya oranla azalma sağlamıştır. Hem QUALIOST özel ölçümünün tüm skorları (fiziksel ve zihinsel), hem de SF-36 genel ölçümünün Genel Sağlık algılama skoru, SUMÎLOS’un plaseboyla karşılaştırıl­dığında faydalı olduğunu göstermektedir.

SUMÎLOS’un yeni vertebral kırık riskini azaltmadaki etkinliği, temelde frajilite fraktürü olmayan osteoporozlu hastaları içeren TROPOS çalışması ile doğrulanmıştır.

Tablo 1: Vertebral kırıkları olan hastalardaki vakalar ve göreceli risk azalması

SOTI ve TROPOS çalışmalarının katılan 80 yaşm üzerindeki hastaların ortak analizinde, SUMÎLOS 3 seneyi aşan tedavi süresince, yeni vertebral kırıkların göreceli oluşma riskini %32 azaltmıştır (vaka oranı plasebo ile %26,5 iken, stronsiyum ranelat ile %19,1). SOTI ve TROPOS çalışmalarının ortak analizinden lumbar kemik ve/veya femur boynu KYM osteopenik aralıkta olan, yaygın kırığı olmayan ancak ek olarak kırık için en az bir risk faktörü taşıyan hastaların (N=176) çalışma sonrası analizinde, SUMÎLOS 3 yıl süresince ilk vertebral kırık riskini %72 azaltmıştır (vertebral kırık vaka oranı plasebo ile %12,0 iken stronsiyum ranelat ile %3,6).

TROPOS çalışmasından ayrıca, yüksek kırık riski taşıyan ve belirli bir medikal durumu olan [femoral boyun KMY T-değeri < –3 SD (NHANES III kullanılarak üreticinin –2,4'e karşılık gelen aralıkta) ve yaş >74] bir hasta alt grubunda (n=l.997, yani TROPOS çalışma popülasyonunun %40'ı), çalışma sonrası analizde, 3 yıllık tedavi sonrasında stronsiyum ranelatın plasebo grubuyla karşılaştırıl­dığında kalça kırığı riskini %36 oranında azalttığı gözlemlenmiştir (tablo 2).

Tablo 2: Kalça kırıkları olan hastalardaki vakalar ve KYM ← 2.4 SD (NHANES III) ve yaş > 74 olan hastalarda göreceli risk azalması

Erkeklerde osteoporoz tedavisi:

SUMİLOS’un erkeklerde osteoporoz tedavisindeki etkililiği 2 yıllık, çift-kör, plasebo kontrolü yüksek kırık riski bulunan (yaş ortalaması 72.7; ortalama lumbar KMY T-skoru –2.6; %28 yaygın vertabral kırık) 243 hasta (ITT popülasyon, 161 hastaya stronsiyum ranelat verilmiştir) üzerinde yapılan çalışma ile kanıtlanmıştır. Çalışmanın genel analizleri 1. yılın sonunda yapılmıştır.

Tüm hastalara günlük kalsiyum (1000 mg) ve D vitamini (800 IU) takviyesi verilmiştir. SUMILOS tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay gibi kısa bir zamanda plaseboya kıyasla KMY’nda istatiksel olarak anlamlı artışlar görülmüştür.

12 ayın sonunda ana etkililik kriteri olan ortalama lumbar omurga KMY’nda postmenopozal kadınlar üzerinde yapılan pivotal kırık karşıtı Faz III çalışmalarında görülen ile benzer istatiksel olarak anlamlı bir artış (%5,32; p<0.001) görülmüştür.

12 ayın sonunda femur boynu KMY ve toplam kalça KMY’nda istatistiksel olarak anlamlı artışlar (p<0.001) görülmüştür.

5.2. farmakokinetik özellikler

Stronsiyum ranelat 2 stabil stronsiyum atomu ve 1 ranelik asit molekülünden oluşmakta ve organik kısım, moleküler ağırlık, farmakokinetik ve molekülün kabul edilebilirliği açısından en iyi uyuşmayı sağlamaktadır. Stronsiyum ve ranelik asidin farmakokinetiği, sağlıklı genç erkeklerde ve sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirilmiş, aynı zamanda yaşlı kadınları da içeren postmenopozal osteoporozlu kadınlarda da uzun dönem etkileri gözlemlenmiştir.

Yüksek polaritesi sebebiyle ranelik asidin emilim, dağılım ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Ranelik asidin birikimi yoktur, hayvan ve insanlarda metabolizmasıyla ilgili bir kanıt görülmemiştir. Emilen ranelik asit değişmeden böbrekler yoluyla elimine olmaktadır.

Emilim:

2 g stronsiyum ranelat oral alımından sonra, stronsiyumun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir (aralık % 19–27). En yüksek plazma konsantrasyonlarına 2g’lık tek doz alımından 3–5 saat sonra ulaşılmaktadır. Stronsiyum ranelatın kalsiyum veya gıda ile alımı, yemekten 3 saat sonra alınması ile karşılaştırıl­dığında stronsiyumun biyoyararlanımını yaklaşık %60–70 azaltmaktadır. Stronsiyumun göreceli yavaş emilimi sebebiyle, SUMİLOS alımından hemen önce veya sonra kalsiyum ve gıda alımından kaçınılmalıdır. Oral yoldan alınan D vitamininin stronsiyum ranelat’a maruz kalma üzerine hiçbir etkisi görülmemiştir.

Dağılım:

Stronsiyumun dağılma hacmi yaklaşık 1 L/kg'dır. Stronsiyumun insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%25) ve stronsiyumun kemik dokusuna yüksek afınitesi vardır. İliyak krest kemiği biyopsilerinden ölçülen stronsiyum konsantrasyon­larından, günde 2 g stronsiyum ranelat ile 60 aya kadar tedavi edilen hastalarda 3 yıllık tedavi sonrasında kemik stronsiyum konsantrasyonunun bir platoya ulaşabildiği gözlenmiştir. Hastalarda tedavi haricinde stronsiyumun kemikten eliminasyon kinetiğini gösterecek veri bulunmamaktadır.

Biyotransforma­syon:

Divalent katyon olduğundan, stronsiyum metabolize olmaz. Stronsiyum ranelat sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmemektedir.

Eliminasyon:

Stronsiyumun eliminasyonu zaman ve dozdan bağımsızdır. Stronsiyumun etkili yarılanma ömrü 60 saattir. Stronsiyumun atılımı böbrekler ve gastrointestinal sistem yoluyla olur. Plazma klirensi yaklaşık 12 ml/dak (CV %22) ve renal klirensi yaklaşık 7 ml/dak'dır (CV%28).

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik verisi hedef popülasyonda, yaş ile stronsiyumun klerensi arasında bir ilişki göstermemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30–70 ml/dak), kreatinin klirensi azaldıkça stronsiyum klirensi de azalmakta (30–70 ml/dak kreatinin klirensinden yaklaşık %30 azalma), dolayısıyla stronsiyum plazma seviyelerinde artışa sebep olmaktadır. Faz III çalışmalarda, hastaların %85'inin kreatinin klirensleri 30 ile 70 ml/dak arasında, %6'sı 30 ml/dak'nın altındadır ve ortalama kreatinin klirensi yaklaşık 50 ml/dak'dır. Dolayısıyla, hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dak'ın altmda), farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmokinetik veri bulunmamaktadır. Stronsiyumun farmakokinetik özellikleri nedeniyle herhangi bir etki beklenmemektedir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veri, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele dayalı konvansiyonel çalışmalar temel alındığında, insanlar üzerinde belirli bir zarar olmadığı görülmektedir.

Sıçanlara kronik olarak oral yoldan verilen yüksek dozda stronsiyum ranelat, özellikle de kendinden kırıklar ve gecikmiş mineralizasyon olmak üzere kemik ve diş anormalliklerine yol açmıştır ancak tedavinin kesilmesiyle bu etkiler geri döndürülmektedir. Bu etkiler, 3 yıl süreyle tedavi gören hastaların kemik stronsiyum seviyelerine göre 2–3 kat fazla kemik stronsiyum seviyelerinde bildirilmiştir. Uzun dönem kullanımda iskelet üzerinde stronsiyum ranelat birikimi ile ilgili veriler sınırlıdır. Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişme toksisitesi çalışmalarında, yavrularda kemik ve diş anormalliklerine (örneğin eğri uzun kemikler ve dalgalı kaburgalar) rastlanmıştır. Bu etkiler tedavinin kesilmesinden 8 hafta sonra geri döndürülebilmek­tedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Stronsiyum ranelatın çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucunda stronsiyum ranelatın çevresel risk taşımadığını desteklenmiştir ve stronsiyum ranelat çevreye zararlı değildir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Aspartam (E951)

Maltodekstrin

Mannitol (E421)

6.2. geçimsizlikler

Yoktur

6.3. raf ömrü

24 ay

Suyla sulandırıldıktan sonra oluşan süspansiyon 24 saat stabildir. Yine de hazırlandıktan sonra hemen içilmesi önerilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kutular kağıt/ polyester/ alüminyum/ polietilenden oluşan 28 tek dozluk paket içermektedir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri" ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Helba İlaç İç ve Dış San. Tic. Ltd. Şti.

Yenibosna Merkez Mah. 29 Ekim Cad.

İstanbul Vizyon Park Al Plaza No: 17/1

B.Evler/İSTANBUL

Tel : 0212 465 09 46

Fax: 0212 465 09 47

e-mail: helbaföhelba.com­.tr

8. ruhsat numarasi

254/87