SPİRİVA RESPİMAT 2,5 MİKROGRAM / PÜSKÜRTME İNHALASYON ÇÖZELTİSİ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

SPIRIVA RESPIMAT 2.5 mikrogram / püskürtme İnhalasyon Çözeltisi

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir puf (püskürtme), 2.5 gg tiotropium bromür (3.124 gg tiotropium bromür monohidrata eşdeğer) içerir. 2 puf bir tıbbi doza karşılık gelir.

Verilen doz, ilacın cihazın ağızlık kısmından geçmesinden sonra hastanın aldığı dozdur.

Benzalkonyum klorür 0.00221 mg

İlgili uyarı için bölüm 4.4’e bakınız.

Yardımcı maddelerin tam bir listesi için, bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnhalasyon çözeltisi.

Berrak, renksiz inhalasyon çözeltisidir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

KOAH

Tiotropium, kronik obstrüktif akciğer hastalarının (KOAH) semptomlarını rahatlatmak için, idame bronkodilatör tedavisi olarak endikedir.

Astım

SPIRIVA RESPIMAT, halen inhale kortikosteroidler (>800 gg budesonid/gün veya eşdeğeri) ve uzun etkili P 2agonistlerinin kombinasyonu ile idame tedavisi alan ve önceki yıl içinde bir veya daha fazla şiddetli alevlenme yaşayan, erişkin astım hastalarında mevcut tedaviye ek idame bronkodilatör tedavisi olarak endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklibu ilaç sadece inhalasyon yolu ile kullanılır. kartuş sadece respimat inhalatörü içine yerleştirilerek kullanılabilir (bkz. bölüm 4.2).

RESPIMAT inhalatöründen püskürtülen 2 puf bir tıbbi doza karşılık gelmektedir.

Erişkinler için önerilen doz, Respimat inhalatörü günün aynı vaktinde, günde bir kez 2 puf şeklinde uygulanan 5 |ig tiotropiumdur.

Önerilen doz aşılmamalıdır.

Astım tedavisinde yararın tam olarak elde edilmesi, ilacın birkaç doz kullanılmasından sonra görülecektir.

İnhalasyon her gün, günün aynı saatinde, RESPIMAT inhalatörü kullanılarak yapılmalıdır.

Hastanın ilacı doğru şekilde kullanabilmesi için, ilacın nasıl kullanılacağı bir doktor veya diğer bir sağlık çalışanı tarafından hastaya anlatılmalıdır.

SPIRIVA RESPIMAT (tiotropium bromür). SPIRIVA RESPIMAT’ı kullanmaya başlamadan önce Kullanım Talimatlarını okuyunuz.

Bu inhalatörü sadece GÜNDE BİR KEZ kullanmalısınız. Her kullandığınızda İKİ PUF almalısınız.

En az haftada bir kez, ağızlık parçasını ve içinde bulunan metal bölümünü sadece nemli bir bez ile temizleyiniz.

Ağızlık parçasındaki herhangi bir hafif renk değişimi, SPIRIVA RESPIMAT inhalatörün performansını etkilemez.

basamakları tekrarlayınız.

Günlük kullanım

Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalar, SPIRIVA RESPIMAT’ı önerilen dozlarda kullanabilirler. Orta-şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalar -(kreatinin klerensi <50 ml/dk) için 4.4 ve 5.2 bölümlerine bakınız.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar SPIRIVA RESPIMAT’ı önerilen dozlarda kullanabilirler (Bkz. Bölüm 5.2).

KOAH:

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda KOAH için SPIRIVA RESPIMAT kullanımı ilgili değildir.

Kistik fibrozis:

SPIRIVA RESPIMAT’ın güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Astım:

SPIRIVA RESPIMAT’ın çocuklar ve adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

Yaşlı hastalar SPIRIVA RESPIMAT’ı önerilen dozlarda kullanabilirler.

4.3 kontrendikasyonlar

SPIRIVA RESPIMAT, tiotropium bromür, atropin veya türevlerine (Ör: ipratropium ya da oksitropium) veya bu ilacın bileşenlerinden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

SPIRIVA RESPIMAT günde bir kez kullanılan bir idame tedavisi bronkodilatörü olarak, akut bronkospazm episodlarının başlangıç tedavisinde veya akut semptomların rahatlatılması için kullanılmamalıdır. Akut atak durumunda, hızlı etkili bir beta-2 agonisti kullanılmalıdır.

SPIRIVA RESPIMAT, astım tedavisinde ilk seçenek tedavi olarak kullanılmamalıdır. Astım hastaları, SPIRIVA RESPIMAT kullanmaya başladıktan sonra semptomları iyiye gitse bile, kullandıkları antiinflamatuvar ilaçları (yani inhale kortikosteroidler) almaya devam etmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

SPIRIVA RESPIMAT uygulamasından hemen sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir

Antikolinerjik etkileri nedeniyle SPIRIVA RESPIMAT, dar açılı glokomu, prostat hiperplazisi ya da mesane boynu obstrüksiyonu bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İnhalasyon yoluyla alınan ilaçlar, inhalasyonun indüklediği bronkospazma neden olabilirler.

SPIRIVA RESPIMAT son 6 ay içerisinde miyokart enfarktüsü geçirmiş; son bir yıl içinde herhangi bir stabil olmayan veya yaşamı tehdit edici kardiyak aritmisi ya da girişim gerektiren kardiyak aritmisi olan yahut ilaç tedavisi değiştirilmiş; son bir yıl içinde kalp yetmezliği (NHYA Sınıf III veya IV) nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir ve bu durumlar antikolinerjik etki mekanizması tarafından etkilenmiş olabilir.

Orta-şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dk) renal fonksiyon azaldıkça ilacın plazma konsantrasyonu artar. Bu nedenle tiotropium bromür, bu durumlarda, sadece beklenen yarar potansiyel riskten fazla ise kullanılmalıdır. Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda uzun süreli kullanım ile ilgili bir deneyim yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Hastalar spreyin göze kaçırılmaması konusunda uyarılmalıdır. Aksi durumda, dar açılı glokomun presipitasyonuna veya kötüleşmesine, gözde ağrı veya rahatsızlık hissine, geçici görme bulanıklığına, konjonktival konjesyona bağlı göz kızarıklığı ile ilişkili olarak haleler veya renkli görüntüler görmeye ve korneal ödeme yol açabileceği hastaya açıklanmalıdır. Gözle ilgili bu semptomların herhangi bir kombinasyonu ortaya çıkarsa, hasta bu ilacı kullanmayı durdurmalı ve derhal bir uzman doktora başvurmalıdır.

Anti kolinerjik ilaçlarla yapılan tedavilerde ağız kuruluğu gözlenmiştir. Bu durum uzun süreli tedavilerde diş çürüklerine neden olabilir.

SPIRIVA RESPIMAT günde bir defadan daha sık kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

SPIRIVA RESPIMAT’ın kistik fibrozisi olan hastalarda kullanılması önerilmez. SPIRIVA RESPIMAT kistik fibrozisi olan hastalarda kullanılırsa, kistik fibrozis belirti ve bulgularını arttırabilir (Ör: ciddi advers olaylar, pulmoner alevlenmeler, solunum yolu enfeksiyonları).

SPIRIVA RESPIMAT yardımcı maddeler arasında, önerilen doz başına 0.00221 mg benzalkonyum klorür içermektedir. Benzalkonyum klorür göz ve deride irritasyona neden olabilir. Ayrıca solunum yoluyla doz başına 10 mg alındığında bronkospazma yol açabilir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Formal ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiş olmakla birlikte tiotropium bromür, KOAH ve astım tedavisinde yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlar ile beraber, ilaç etkileşimine yönelik klinik bulgular görülmeksizin kullanılmıştır. Bu ilaçlar arasında sempatomimetik bronkodilatörler, metilksantinler, oral ve inhale steroidler, antihistaminikler, mukolitikler, lökotrien düzenleyiciler, kromonlar, anti-IgE tedavisi bulunur.

Uzun etkili beta agonistler veya inhale kortikosteroidlerin kullanımının tiotropiuma maruziyeti değiştirmediği bulunmuştur.

Tiotropium bromürün diğer antikolinerjik ilaçlar ile birlikte uygulanması incelenmemiştir. Bu nedenle, diğer antikolinerjik ilaçların SPIRIVA RESPIMAT ile birlikte uygulanması önerilmez.

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye: Gebelik kategorisi C’dir.

Spiriva Respimat’ın doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebe kadınlarda tiotropium kullanımı ile ilgili çok sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları, klinikte uygulanan dozlarda kullanıldığında, üreme toksisitesi ile bağlantılı direkt veya indirekt zararlı bir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bir önlem olarak, gebelik sırasında SPIRIVA RESPIMAT kullanımından kaçınılması tercih edilmelidir.

Tiatropium bromürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Kemirgenlerde yapılan çalışmalarda sadece az miktarda tiotropium bromürün süte geçtiği belirlenmesine rağmen, SPIRIVA RESPIMAT’ın emziren kadınlarda kullanımı önerilmemektedir. Tiotropium bromür uzun etkili bir bileşiktir. Emzirmeye devam etme/etmeme veya SPIRIVA RESPIMAT tedavisine devam etme/etmeme kararı, emzirmenin çocuğa olan yararı ile SPIRIVA RESPIMAT tedavisinin anneye sağlayacağı yarar göz önüne alınarak verilmelidir.

Tiotropium için fertilite ile ilgili klinik veri yoktur. Tiotropium ile yapılan bir klinik dışı çalışmada, fertilite ile ilgili advers etki gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Baş dönmesi veya görme bulanıklığının ortaya çıkması, araç ve makine kullanma becerilerini etkileyebilir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşağıda listelenen istenmeyen etkilerin çoğu, SPIRIVA RESPIMAT’ın antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir.

Advers etkilerin tablolu özeti

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkilerin sıklıkları, tedavi süreleri dört hafta ila bir yıl arasında değişen ve KOAH hastalarında ( 3282 hasta) yürütülen 7 plasebo kontrollu çalışma ile astım hastalarında (1256 hasta) yürütülen 6 plasebo kontrollu klinik çalışmaya ait veri havuzunda tiotropium grubunda gözlenen advers etkilerin (yani tiotropiumla ilişkilendirilen advers olaylar) ham insidans oranlarına dayanır.

Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ilâ <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ilâ <1/100); seyrek (>1/10,000 ilâ <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seçilmiş advers etkilerin tanımı:

KOAH hastalarında yürütülen kontrollu klinik çalışmalarda, yaygın olarak gözlenen istenmeyen etkiler, hastaların yaklaşık %2.9’unda ortaya çıkan ağız kuruluğu gibi antikolinerjik etkiler olmuştur. Astım hastalarında ağız kuruluğu insidansı %1.2’dir.

KOAH hastalarında yürütülen 7 klinik çalışmada, tiotropium kullanan 3282 hastadan 3 tanesi (%0.1) ağız kuruluğu nedeni ile çalışmayı bırakmıştır. Astım hastalarında yürütülen 6 klinik çalışmada (1256 hasta) ağız kuruluğu nedeniyle çalışmayı bırakan hasta olmamıştır.

Antikolinerjik etkilerle uyumlu ciddi istenmeyen etkiler arasında, glokom, konstipasyon, paralitik ileus dahil intestinal obstrüksiyon ve idrar retansiyonu bulunur.

Diğer özel popülasyon:

Artan yaşla birlikte antikolinerjik etkilerde bir artış ortaya çıkabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası süpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın risk/yarar dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (;

e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Tiotropium bromürün yüksek dozları antikolinerjik belirti ve bulgularının ortaya çıkmasına neden olabilir.

Sağlıklı gönüllülerde 340 mikrograma kadar tiotropium bromür tek dozunun inhalasyonunu takiben hiç bir sistemik antikolinerjik advers etki gözlenmemiştir. Ek olarak, sağlıklı gönüllülerde 14 gün süreyle 40 mikrograma kadar tiotropium inhalasyon çözeltisi uygulamasından sonra, 7. günden itibaren ortaya çıkan tükürük salgısında belirgin azalma dışında, ağız kuruluğu, boğazda kuruluk ve burun mukozasında kurumanın ötesinde, başka ilişkili bir advers etki gözlenmemiştir.

Oral yoldan biyoyararlanımının düşük olması nedeniyle, kartuştaki tiotropium inhalasyon çözeltisinin kaza ile oral yoldan alınması sonucunda akut intoksikasyon olası değildir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstruktif hava yolu hastalıklarında kullanılan diğer ilaçlar,

inhalasyon ilaçları, antikolinerjikler

ATC kodu: R03BB04

Etki mekanizması:

Tiotropium bromür uzun etkili, spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. M1'den M5'e kadar olan muskarinik reseptör alt-tiplerine karşı benzer bir afinite gösterir. Hava yollarında, bronşiyal düz kaslarda bulunan M3 reseptörlerine kompetetif ve geri dönüşümlü olarak bağlanarak asetil kolinin kolinerjik etkilerini (bronkokonstrüktif) antagonize eder ve böylece bronşiyal düz kaslar gevşer. Etki doz bağımlıdır ve 24 saatten daha uzun sürer. N-kuaterner bir antikolinerjik olarak tiotropium bromür, inhalasyon yoluyla uygulandığında, topikal olarak (bronko-) selektiftir; sistemik antikolinerjik etkiler ortaya çıkmadan önce kabul edilebilir bir terapötik aralık gösterir.

Farmakodinamik etkiler:

Tiotropiumun özellikle M3 reseptörlerinden dissosiyasyonu çok yavaştır. Bu açıdan ipratropiuma göre anlamlı şekilde daha uzun bir disosiyasyon yarılanma ömrü gösterir. M2 reseptörlerinden disosiyasyonu M3 reseptörlerinde olduğundan daha hızlıdır ve bu durum, fonksiyonel in vitro çalışmalarda M2'ye karşı M3 için kinetik olarak kontrol edilen bir reseptör alt-tipi seçiciliğinin varlığını açığa çıkarmıştır. Yüksek düzeydeki potensi, reseptörden çok yavaş dissosiyasyonu ve topik inhalasyon selektivitesi, klinikte KOAH ve astım hastalarında belirgin ve uzun etkili bronkodilatasyon şeklinde kendini gösterir.

KOAH hastalarında klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik Faz III geliştirme programında 2901 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1038 hastaya 5 mikrogram tiotropium dozu verilmiştir) iki tanesi 1 yıl süreli, iki tanesi 12 hafta süreli ve iki tanesi 4 hafta süreli randomize, çift-kör çalışma bulunmaktadır. Bir yıllık program plasebo kontrollü iki araştırmadan oluşmuştur. On iki hafta süreli iki araştırma, hem aktif (ipratropium) hem de plasebo kontrollüdür. Altı çalışmanın hepsi akciğer fonksiyonu ölçümlerini içermektedir. Ek olarak, 1 yıl süreli iki çalışma, dispne, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve alevlenmeler üzerindeki etkilere yönelik, sağlık sonlanım ölçümlerini de içermektedir.

Plasebo kontrollü çalışmalar

Akciğer fonksiyonu

Günde bir kez uygulanan tiotropium inhalasyon çözeltisi, ilk dozu izleyen 30 dakika içinde, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi ve zorlu vital kapasite), plaseboya göre, anlamlı bir iyileşme sağlamıştır (30. dakikada FEV1’de ortalama iyileşme: 0.113 litre; %95 güven aralığı (GA):0.102–0.125 litre, p<0.0001). Akciğer fonksiyonlarındaki bu iyileşme, plasebo ile karşılaştırıl­dığında (FEV1 ortalama iyileşme: 0.122 litre; %95 güven aralığı: 0.106–0.138 litre, p<0.0001) kararlı durum düzeylerinde, 24 saat süreyle kalıcı olmuştur.

Farmakodinamik kararlı duruma bir hafta içerisinde ulaşılmıştır.

SPIRIVA RESPIMAT, sabah ve akşam pik ekspiratuar akım hızı (PEFR) düzeylerini, günlük hasta kayıtlarıyla ölçüldüğü şekliyle, plaseboya göre, anlamlı olarak iyileştirmiştir (PEFR ortalama iyileşme: sabah ortalama iyileşme 22 l/dk; %95 güven aralığı:18–55 l/dk, p<0.0001; akşam 26 l/dk; %95 güven aralığı: 23–30 l/dk, p<0.0001). SPIRIVA RESPIMAT uygulaması, kurtarıcı bronkodilatör kullanımında, plaseboya kıyasla azalma ile sonuçlanmıştır (kurtarıcı kullanımındaki ortalama azalma 0.66 kez/gün, %95 güven aralığı: 0.51–0.81 kez/gün, p<0.0001).

SPIRIVA RESPIMAT’ın bronkodilatör etkisi, toleransa ait herhangi bir belirti olmaksızın, 1 yıllık uygulama dönemi boyunca devam etmiştir.

Bir yıllık uzun süreli araştırmalarda dispne, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, KOAH şiddetlenmesi

Dispne

SPIRIVA RESPIMAT, plasebo ile karşılaştırıl­dığında, dispneyi (Transizyon Dispne İndeksi kullanılarak değerlendiril­miştir) anlamlı derecede iyileştirmiştir (ortalama iyileşme 1.05 ünite; %95 güven aralığı:0.73–1.38 ünite, p<0.0001). İyileşme, bütün tedavi dönemi süresince kalıcı olmuştur.

Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi

Hastaların kendi Yaşam Kalite’leri üzerinde yaptıkları değerlendirmelere (St. George Respiratuar Anketi kullanılarak ölçüldüğü üzere) göre saptanan ortalama total puanlardaki iyileşme SPIRIVA RESPIMAT ve plasebo arasında kıyaslandığında, bir yıl süreli iki çalışmanın sonunda 3.5 birim (%95 güven aralığı: 2.1–4.9, p<0.0001) olarak bulunmuştur. 4 birimlik bir azalma klinik olarak önemli kabul edilir.

KOAH Şiddetlenmesi

Üç adet, 1 yıl süreli randomize, çift kör, plasebo kontrollu çalışmada SPIRIVA RESPIMAT tedavisi, plasebo ile karşılaştırıl­dığında, KOAH şiddetlenmesi riskini anlamlı olarak azaltmıştır. KOAH şiddetlenmesi şöyle tanımlanmıştır: “3 gün veya daha uzun süren ve tedavinin değiştirilmesine ihtiyaç gösteren (antibiyotiklerin ve/veya sistemik kortikosteroidlerin reçetelenmesi ve/veya reçetelenmiş solunum sistemi ilacında önemli bir değişiklik) en az 2 solunum olayı/semptomu kompleksinin varlığı”.

SPIRIVA RESPIMAT tedavisi, KOAH şiddetlenmesine bağlı hastaneye başvurma riskinde azalma sağlamıştır (uygun güçteki büyük bir şiddetlenme çalışmasında anlamlı bulunmuştur).

İki Faz III çalışmasının havuz analizleri ve ek bir şiddetlenme çalışmasının ayrıca analizi Tablo 1’de sunulmuştur. Antikolinerjikler ve uzun etkili beta agonistler haricindeki tüm solunum yolu ilaçlarının (yani hızlı etkili beta agonistler, inhale kortikosteroidler ve ksantinler) eş zamanlı tedavi olarak kullanılmasına izin verilmiştir. Şiddetlenme çalışmasında uzun etkili beta agonistlere de izin verilmiştir.

Tablo 1: Orta-çok şiddetli KOAH hastalarında KOAH şiddetlenmelerinin ve hastanede yatmaya

neden olan KOAH şiddetlenmelerinin istatistiksel analizi

a İlk olaya kadar geçen süre: hastaların %25’nin en az bir KOAH şiddetlenmesi/has­taneye yatmayı gerektiren KOAH şiddetlenmesine kadar geçen tedavi günü sayısı. A çalışmasında plasebo hastalarının %25’inde 112. günde bir şiddetlenme ortaya çıkmıştır, buna karşılık SPIRIVA RESPIMAT grubunun %25’i için bir şiddetlenme görülme süresi 173 gündür (p=0.09). B çalışmasında, plasebo hastalarının %25’inde 74. günde bir şiddetlenme ortaya çıkmıştır, buna karşılık SPIRIVA RESPIMAT grubu için bu süre 149 gündür (p<0.0001).

b Tehlike oranı, COX orantısal tehlike modeli ile tahmin edilmiştir. Riskteki yüzde azalma 100 (1-tehlike oranı)’dür.

c Poisson regresyonu. Riskteki azalma 100 (1-oluşum oranı)’dür.

d Havuzlama, çalışmalar tasarlandığında tanımlanmıştır. Şiddetlenme sonlanım noktaları, bir yıl süreli iki çalışmanın her birinin ayrı analizleriyle anlamlı derecede iyileşme göstermiştir.

Uzun süreli tiotropium aktif kontrollü çalışma

Uzun süreli, geniş kapsamlı, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, 3 yıla varan gözlem süreli bir çalışmada SPIRIVA RESPIMAT ve SPIRIVA HANDIHALER’in (SPIRIVA RESPIMAT alan 5711 hasta; SPIRIVA HANDIHALER alan 5694 hasta) etkililik ve güvenliliği karşılaştırıl­mıştır. Birincil sonlanım noktaları ilk KOAH şiddetlenme zamanı, tüm nedenlere bağlı mortalite ve bir alt-çalışmada (906 hasta) çukur FEV1 (ön-doz)’dir.

İlk KOAH şiddetlenmesi zamanı SPIRIVA RESPIMAT ve SPIRIVA HANDIHALER ile çalışma boyunca sayısal olarak benzerdir (zarar oranı (SPIRIVA RESPIMAT/SPIRIVA HANDIHALER) 0.98, %95 GA ile; 0.93 ila 1.03). İlk KOAH şiddetlenmesine dek gün medyan sayısı SPIRIVA RESPIMAT için 756 gün ve SPIRIVA HANDIHALER için 719 gündü.

SPIRIVA RESPIMAT’ın bronkodilatör etkisi 120 haftadan uzun süre kalıcı ve SPIRIVA HANDIHALER ile benzerdir. SPIRIVA RESPIMAT’ın çukur FEV1’de ortalama farkı SPIRIVA HANDIHALER’e karşı –0.010 litredir (%95 GA, –0.038 ila 0.018 l).

Pazarlama sonrası TIOSPIR çalışmasında SPIRIVA RESPIMAT ve SPIRIVA HANDIHALER mukayese edildiğinde tüm nedenlere bağlı mortalite (yaşam durumu takibi dahil) risk oranı (SPIRIVA RESPIMAT/SPIRIVA HANDIHALER) = 0.96; %95 GA 0.84–1.09) benzerdir. İlgili tedavi maruziyeti 13135 ve 13050 hasta-yılıdır.

Planlanan tedavi döneminin sonunda yaşam durumu takipli plasebo kontrollü çalışmalarda SPIRIVA RESPIMAT tüm nedenlere bağlı mortalitede plaseboya kıyasla sayısal bir artış göstermiştir (2574 hasta yılı SPIRIVA RESPIMAT’la tedavi maruziyeti ile oluşum oranı 1.33 (0.93, 1.92) (%95 GA); mortalitedeki artış ritim bozukluğu olduğu bilinen hastalarda gözlenmiştir. SPIRIVA HANDIHALER ölüm riskinde %13 azalma göstermiştir (yaşamsal durum takibi dahil risk oranı (tiotropium/pla­sebo) = 0.87; %95 GA, 0.76 ila 0.99)). SPIRIVA HANDIHALER ile tedavi maruziyeti 10927 hasta-yılıdır. TIOSPIR SPIRIVA RESPIMAT ile HANDIHALER karşılaştırmasında olduğu gibi plasebo kontrollü SPIRIVA HANDIHALER çalışmasında ritim bozukluğu olduğu bilinen hasta alt grubunda herhangi bir mortalite risk artışı gözlenmedi.

Astım hastalarında klinik etkililik ve güvenlilik

İnatçı astım için yürütülen klinik Faz III programı, ICS (inhale kortikosteroidler) (>800 |ig budesonide/gün veya eşdeğeri) ve bir LABA (uzun etkili beta-agonistler) kombinasyonunu kullanmakta olan toplam 907 astım hastası (453 hasta SPIRIVA RESPIIMAT almıştır) ile yürütülen, iki adet 1 yıl süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmayı kapsamaktadır. Bu çalışmalar, birincil sonlanım noktası olarak, akciğer fonksiyonu ölçümlerini ve şiddetli alevlenmeleri içermektedir.

PrimoTinA-astım çalışmaları

En azından ICS (>800 gg budesonide/gün veya eşdeğeri) +LABA idame tedavisi alan semptomatik hastalarda yürütülen iki adet 1 yıl süreli çalışmada, mevcut tedaviye ek olarak kullanılan SPIRIVA RESPIMAT, plasebo ile karşılaştırıl­dığında, akciğer fonksiyonlarında klinik olarak önemli iyileşmeler göstermiştir.

24. haftada, pik ve çukur FEV1 ’deki ortalama iyileşme düzeyleri, sırası ile 0.110 litre (%95 GA: 0.063–0.158 l, p<0.0001) ve 0.093 litre (%95 GA: 0.050–0.137 l, p<0.0001) olmuştur. Akciğer fonksiyonlarındaki iyileşme, plasebo ile karşılaştırıl­dığında, 24 saat süreyle devam etmiştir.

| Primo-TinA-astım çalışmalarında, semptomatik hastaların (N=453) ICS+LABA+tiotropium ile tedavi edilmesi, ICS+LABA+plasebo tedavisi uygulanan semptomatik hastalarla (N= 454 ) karşılaştırıl­dığında, şiddetli astım alevlenmesi riskini yaklaşık %21 oranında azaltmıştır. Ortalama şiddetli astım alevlenmesi sayısı/hasta yılı oranı için risk azalması %20’dir.

Bu durum, astımda kötüleşme riski için %31 düzeyinde bir azalma ve astımda kötüleşme ortalama sayısı/hasta yılı oranı için %24 düzeyinde bir risk azalması ile de desteklenmiştir (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2: ICS (>800 gg budesonide/gün veya eşdeğeri) +LABA tedavisi kullanırken semptomları

devam eden hasta larda görülen alevlenmeler (PrimoTinA-astım çalışmaları)

a >800 gg budesonide/gün veya eşdeğeri

bTehlike oranı, güven aralığı ve p-değeri, etki olarak sadece tedaviyi alan bir COX orantısal tehlike | modelinden elde edilmiştir. Riskteki azalma yüzdesi 100_(1-tehlike oranı).

c İlk olaya kadar geçen süre: Hastaların %25/%50’sinin en az bir şiddetli astım alevlenmesi/kötüleşme­si yaşamasına kadar geçen tedavi günü sayısı.

d Oluşum oranı, offset olarak log maruziyetin (yıl olarak) kullanıldığı bir Poisson regresyonundan elde edilmiştir. Riskteki azalma yüzdesi: 100 (1– oluşum _oranı).

GA: Güven aralığı

Pediyatrik popülasyon:

KOAH

Avrupa İlaç Ajansı EMA, KOAH’ta pediyatrik popülasyonun tüm alt grupları için SPIRIVA RESPIMAT ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sağlanması zorunluluğunu kaldırmıştır (Pediyatrik kullanım için Bölüm 4.2’e bakınız).

Astım

Avrupa İlaç Ajansı EMA, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda astım tedavisi için SPIRIVA RESPIMAT ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sağlanması zorunluluğunu ertelemiştir (Pediyatrik kullanım için Bölüm 4.2’e bakınız).

Kistik fibroziste klinik etkililik ve güvenlilik

Kistik fibrozis hastalarında klinik geliştirme programı, yaşları 5 ay ve daha büyük 959 hastanın katıldığı, 3 adet çok merkezli çalışmayı içerir. 5 yaşın altındaki hastalarda yüz maskesi ile birlikte bir ara cihaz (AeroChamber Plus) kullanılmış ve bu hastalar sadece güvenlilik değerlendirmesine dahil edilmiştir. İki pivotal çalışma (bir Faz II doz bulma çalışması ve bir Faz III doğrulama çalışması), SPIRIVA RESPIMAT (tiotropium 5 p.g: 469 hasta) ve plasebonun (315 hasta) akciğer fonksiyonları üzerindeki etkilerini (FEV1 EAA0–4saat ve çukur FEV1 için öngörülen yüzde oranı) 12 haftalık, randomize, çift kör dönemlerde karşılaştırmıştır. Faz III çalışması, 12 aya kadar devam eden, uzun süreli açık bir uzatmayı da içermektedir. Bu çalışmalarda, antikolinerjikler dışındaki tüm solunum ilaçlarının eş zamanlı tedavi olarak kullanılmasına izin verilmiştir (Ör: uzun etkili beta agonistler, mukolitikler ve antibiyotikler).

Akciğer fonksiyonları üzerindeki etkiler Tablo 3’te sunulmuştur. Semptomlarda ve sağlık durumunda (Solunum ve Sistemik Semptomlar Anketinde şiddetlenmeler ve Kistik Fibrozis Anketinde yaşam kalitesi) anlamlı bir iyileşme gözlenmemiştir.

Tablo 3: 12 hafta sonra başlangıç değerine göre mutlak değişiklikler açısından plaseboya göre

uyarlanmış ortalama fark

a ko-primer sonlanım noktaları

GA: Güven aralığı

Kistik fibrozis çalışmalarında gözlenen tüm advers ilaç etkileri, tiotropiumun bilinen istenmeyen etkileridir (Bkz. Bölüm 4.8). Oniki hafta süreli çift kör dönemde en sık gözlenen ve ilişkili olduğu düşünülen advers etkiler: öksürük (%4.1) ve ağız kuruluğudur (%2.8).

Kistik fibroziste üzerinde özellikle durulan advers olayları (ilaca bağlı olup olmadığına bakılmaksızın) bildiren hasta sayısı ve yüzdesi, Tablo 4’te gösterilmiştir. Kistik fibrozis belirtisi olduğu kabul edilen belirti ve semptomlar, istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, tiotropium ile özellikle 11 yaşın altındaki hastalarda, sayısal olarak artmıştır.

Tablo 4: 12 haftalık bir tedavi boyunca, kistik fibroziste üzerinde özellikle durulan advers olayları (ilaçla ilişkili olup olmadığına bakılmaksızın gösterilmiştir) yaşayan hastaların yaş gruplarına göre yüzdesi (Faz II ve Faz III havuzu) _____________­________________________­____

“Distal intestinal obstrüksiyon sendromu” ve “Artmış tükürük salgısı” tercih edilen düzeydeki MedDRA terimleridir. “Solunum yolu enfeksiyonları,”, MedDRA üst düzey terimidir. “Abdominal ağrı”, “Konstipasyon” ve “Alevlenmeler”, MedDRA tercih edilen terimleridir.

Plaseboya randomize edilen 34 hasta (%10.9) ve SPIRIVA RESPIMAT’a randomize edilen 56 hastada (%12.0) bir ciddi advers olay gözlenmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı EMA, 1 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda SPIRIVA RESPIMAT ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır.

5.2 farmakokinetik özelliklera) genel:

Tiotropium bromür, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda çok az çözünür. Tiotropium bromür, RESPIMAT inhalatörü ile uygulanan inhalasyon çözeltisi şeklinde bulunmaktadır. İnhale edilen dozun yaklaşık %40 kadarı, hedef organ olan akciğerde, kalan miktar ise gastrointestinal kanalda tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerin bazıları, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir.

b) Etkin maddenin ilacın uygulanmasından sonraki genel özellikleri:

Emilim:

Sağlıklı genç gönüllülerce çözeltinin inhalasyonundan sonra elde edilen üriner atılım verileri, inhale edilen dozun yaklaşık %33’ünün sistemik dolaşıma ulaştığını düşündürmektedir-Oral tiotropium bromür çözeltilerinin mutlak biyoyararlanımı, % 2–3’dür. Yiyeceklerin kuaterner amonyum bileşiklerinin emilimini etkilemesi beklenmez.

Maksimum tiotropium plasma konsantrasyonları inhalasyondan 5–7 dakika sonra gözlenmiştir.

KOAH hastalarında, kararlı durum pik tiotropium plazma düzeyleri 10.5 pg/ml’ye erişir ve çoklu kompartman modeli şeklinde hızla azalır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonları 1.60 pg/ml’dir.

Aynı dozun astımlı hastalara uygulanmasından 5 dk. sonra 5.15 pg/ml düzeyinde bir kararlı durum pik plazma konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

RESPIMAT inhaler ile tiotropiumun inhalasyonunu takiben tiotropiuma sistemik maruziyet HANDIHALER cihazı ile inhale edilen tiotropiuma benzerdir.

Dağılım:

İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 l/kg'lık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir. Ancak uygulama şekli, akciğerlerde önemli oranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, tiotropium bromürün kan-beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir.

Biyotransforma­syon:

Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıyla belirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium bromür, enzimatik olmayan bir yol ile alkol (N-metilskopin) ve asit bileşiğine (ditiyenilglikolik asit) parçalanır; bu maddelerin her ikisi de muskarinik reseptörler üzerinde etkisizdir. İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleri ile yapılan in vitro deneyler, bir miktar ilacın (intravenöz uygulama sonrasında dozun

%20'sinden azı), sitokrom P450'ye bağımlı oksidasyon ve daha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerine metabolize olduğunu düşündürmektedir.

Karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar, bu enzimatik yolağın CYP2D6 (ve 3A4) inhibitörleri olan kinidin, ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebildiğini göstermiştir. Böylelikle CYP2D6 ve 3A4, dozun daha küçük bir bölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolakta yer alırlar. Tiotropium bromür, supra-terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer mikrozomlarındaki CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A'yı inhibe etmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllüler ve KOAH hastalarında, inhalasyon sonrasında tiotropiumun efektif yarılanma ömrü 27–45 s arasındadır. Astımlı hastalarda efektif yarılanma ömrü 34 saattir. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan bir dozdan sonra total klerens 880 ml/dk’dır. İntravenöz uygulanan tiotropium bromür, esas itibariyle idrar yoluyla değişmeden-atılır (%74).

Çözelti KOAH hastaları tarafından inhale edildikten sonra, kararlı durumda dozun %18.6’sı (0.93 p g) idrarla atılır, kalanı başlıca bağırsaklarda emilmemiş ilaç olarak feçes ile atılır.

Çözeltinin sağlıklı gönüllüler tarafından inhalasyonundan sonra dozun %20.1–29.4’ü idrarla atılırken, geri kalanı başlıca bağırsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ile elimine edilir.

Astım hastalarında, dozun %11.9’u (0.595 p g), kararlı durumda, dozdan sonraki 24 saat içinde idrarla değişmeden atılır. Tiotropium bromürün renal klerensi, kreatinin klerensinden daha yüksektir; bu durum idrara sekrete olduğunu işaret etmektedir.

KOAH hastalarınca günde bir kez inhalasyonun sürekli alımından sonra farmakokinetik kararlı hale 7 günde erişilir; sonrasında herhangi bir birikim olmaz.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Tiotropium bromür, terapötik aralıkta, intravenöz uygulama, kuru toz inhalasyonu ve çözelti inhalasyonu sonrasında doğrusal farmakokinetik gösterir.

Geriyatrik popülasyon:

Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş tiotropium bromürün renal klerensinde bir azalma ile ilişkili bulunmuştur ( 65 yaşından küçük KOAH hastalarında 347 ml/dk ve 65 yaşındaki ve üzerindeki KOAH hastalarında 275 ml/dk). Bu durum EAA0–6,ss veya Cmaks,ss değerlerindeki artışla uyumlu bir sonuç değildir. Astımlı hastalarda, yaşla birlikte tiotropiuma maruziyette bir farklılık bulunmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek bozukluğu (CLCR 50–80 ml/dk) olan KOAH hastalarında tiotropiumun günde bir kez inhale edilmesini takiben kararlı halde, normal böbrek fonksiyonu (CLCR >80 ml/dk) olan hastalarla karşılaştırıl­dığında EAA0–6,ssçok hafif daha yüksek (%1.8–30 arasında daha yüksek) ve | Cmaks,ssdeğerleri benzer olmuştur.

Orta ile şiddetli böbrek bozukluğu (CLCR <50 ml/dk) olan KOAH hastalarında normal böbrek fonksiyonu olan KOAH hastaları ile karşılaştırıl­dığında tek doz intravenöz tiotropium bromür uygulaması, plazma konsantrasyon­larının iki katına çıkmasıyla sonuçlanmış (EAA0–4saat değerinde %82 artış ve Cmaks’da %52 artış ) olup bu durum kuru toz inhalasyonundan sonra ki -plazma konsantrasyonları ile de doğrulanmıştır.

Hafif derecede renal bozukluğu (CLCR 50–80 ml/dk) olan astımlı hastalar, renal fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştırıl­dığında, inhale edilen tiotropium maruziyetinde önemli artışlar olmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tiotropiumun farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı genç gönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla farmakolojik olarak inaktif ürünlere ayrılarak vücuttan atılmaktadır.

Japon KOAH hastaları:

Çapraz çalışma karşılaştırmasında, tiotropium inhalasyonunu takiben ortalama pik tiotropium plasma konsantrasyonları, dozlamadan 10 dakika sonra kararlı halde Japonlarda beyaz KOAH hastalarına nazaran %20 ila %70 daha yüksekti. Ancak beyaz hastalara kıyasla Japon hastalarda daha yüksek mortalite veya kardiyak risk belirtisi yoktu. Diğer etnisiteler veya ırklar için yetersiz farmakokinetik veri vardır.

Pediyatrik hastalar:

KOAH programında hiç pediyatrik hasta yoktur (Bkz. Bölüm 4.2). Pediyatrik hastalar, erişkin hastaları da kapsayan kistik fibrozis klinik programının bir parçası olarak çalışılmıştır.

Beş yaşında ve daha büyük kistik fibrozis hastalarında, 5 p g tiotropium inhalasyonundan sonra, kararlı durumda, dozlamadan 5 dakika sonra tiotropium plazma düzeyi 10.1 pg/ml olmuş ve sonrasında hızla azalmıştır. Ara cihaz ve yüz maskesi kullanan 5 yaşından küçük kistik fibrozis hastalarında bulunan doz fraksiyonu, 5 yaşında ve daha büyük kistik fibrozis hastalarında gözlenenden 3–4 kat daha düşük bulunmuştur. Beş yaşından küçük kistik fibrozis hastalarında tiotropium maruziyeti vücut ağırlığı ile ilişkilidir.

Farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler:

Farmakokinetik ve farmakodinamik arasında doğrudan bir ilişki yoktur.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve üreme toksisitesini kapsayan konvansiyonel çalışmalarda gözlenen pek çok etki, tiotropium bromürün antikolinerjik etkileri ile açıklanabilir. Hayvanlarda tipik olarak yiyecek tüketiminde azalma, vücut ağırlığının artışında inhibisyon, ağız ve burun kuruluğu, lakrimasyonda ve salivasyonda azalma, midriyazis ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında kaydedilen diğer ilişkili etkiler şunlardır: sıçan ve farelerde rinit, nasal kavite ve larinkste epiteliyal değişikliklerle beliren solunum yollarında hafif iritasyon, sıçanlarda mesanede proteinli depositler ve litiyazis ile birlikte prostatittir.

Postnatal 7. gün ile seksüel matürasyona kadar olan dönemde ilaca maruz kalan juvenil sıçanlarda, tekrarlı doz toksisite çalışmalarında gözlenen aynı direkt veya indirekt farmakolojik değişikliklerin yanısıra rinit de gözlenmiştir. Sistemik toksisite bildirilmemiş ve ana gelişim parametrelerinde, trakeal veya ana organ gelişimlerinde ilgili bir toksikolojik etki görülmemiştir.

Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim ile ilgili zararlı etkiler sadece maternal toksik doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiatropium bromür, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda yapılan genel bir üreme ve fertilite çalışmasında, tedavi edilen anne/babada veya yavrularında hiç bir dozda fertilite veya çiftleşme performansı ile ilgili bir advers etki görülmemiştir.

Solunumla ilgili (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme toksisitesi, lokal veya sistemik olarak, terapötik maruziyet düzeylerinin 5 katından daha fazla maruziyet durumlarında gözlenmiştir. Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlı etki ortaya koymamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Benzalkonyum klorür

Disodyum edetat

Saf su

pH ayarlaması için hidroklorik asit %3.6

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

İlk açılıştan sonraki kullanım raf ömrü 3 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25o C’nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Dondurulmamalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum silindir içinde plastik kap; entegre kapatma halkası ve kurcalamaya karşı koruyucu mühür ile birlikte plastik kapak.

Her SPIRIVA RESPIMAT inhalatörü 30 doz (60 puf) içerir. Her pufta 2.5 mikrogram tiotropium salıverilmektedir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.

Büyükdere Cad., USO Center

No: 245, K: 13–14

34398 – Maslak, İSTANBUL

Tel: (0 212) 329 1100 Faks: (0 212) 329 1101

8. ruhsat numarasi

128/08

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 15.06.2009

Ruhsat yenileme tarihi: 15.01.2015