SİRTURO 100 MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

SIRTURO 100 mg tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir tablet 100 mg bedakuiline eşdeğer 120,89 mg bedakuilin fumarat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet 145 mg laktoz (monohidrat olarak- sığır kaynaklı) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Tablet.

Bir yüzünde „207“ ve üzerinde „T” ve diğer yüzünde "100“ baskısı olan, 11 mm çapında, beyazla neredeyse beyaz arası, yuvarlak, bikonveks tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

SIRTURO, yetişkin ve adölesan (12 yaşından 18 yaşına kadar ve en az 30 kg ağırlığında) hastalarda etkin bir tedavi rejiminin direnç veya tolerabilite nedenlerinden dolayı oluşturulamadığı durumlarda birçok ilaca dirençli pulmoner tüberküloza (MDR-TB) yönelik uygun kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanım için endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuza dikkat edilmelidir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

SIRTURO ile tedavi, birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis yönetiminde deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

SIRTURO, hastanın izolatının in vitro olarak duyarlı olduğu gösterilen en az üç tıbbi ürünle kombinasyon halinde kullanılmalıdır. İn vitro test sonuçlarının mevcut olmaması durumunda, tedavi SIRTURO ile hastanın izolatının duyarlı olma ihtimalinin olduğu en az dört tıbbi ürün kombinasyonuyla başlatılabilir. Uygun kombinasyon rejimi seçilirken, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kılavuzları dikkate alınmalıdır. Rejimdeki diğer ajanlarla tedaviye, SIRTURO ile tedavi tamamlandıktan sonra devam edilmelidir. SIRTURO ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin özel doz uyarıları için ilgili Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurunuz.

SIRTURO'nun direkt gözlem altında uygulanması önerilmektedir.

SIRTURO’nun önerilen dozajı aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Tablo 1: SIRTURO’nun önerilen dozajı

Tedavi süresi

SIRTURO tedavisinin toplam süresi 24 haftadır. Daha uzun süreli tedaviye ilişkin veriler çok sınırlıdır. Kapsamlı ilaç direncine sahip hastalarda, SIRTURO'nun iyileştirici bir tedavi sağlamak için 24 haftadan uzun süre gerekli görülmesi durumunda, daha uzun süreli bir tedavi yalnızca vaka bazında ve yakın güvenlilik gözetimi altında düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Unutulan dozlar

Hastalara, SIRTURO'yu kesinlikle belirtildiği gibi almaları ve tam tedavi süresini tamamlamaları tavsiye edilmelidir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Tedavinin ilk iki haftası sırasında bir dozun unutulması durumunda, hastalar unutulan dozu telafi etmemeli ve normal doz programına devam etmelidir.

Üç haftadan sonra bir dozun unutulması durumunda ise, hastalar en kısa sürede unutulan 200 mg dozu almalı ve haftada üç kez rejimine devam etmelidir.

Uygulama şekli:

Yemek ile birlikte alınması oral biyoyararlanımı yaklaşık iki kat arttırdığından SIRTURO bir yemek öğünü ile birlikte oral yolla alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). SIRTURO tabletler su ile bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda SIRTURO için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). SIRTURO orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda SIRTURO kullanımı araştırılmamıştır ve bu popülasyonda önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliğine sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) veya hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığında SIRTURO dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12yaşın altındaki veya 30 kg’ın altındaki çocuklarda SIRTURO'nun güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

SIRTURO, pulmoner MDR-TB’nin klinik belirti ve semptomlarına, uygun epidemiyolojik içeriğe göre ve uluslararası/yerel kılavuzlar ile uyumlu teşhis edilen, doğrulanmış veya olası MDR-TB hastalığı olan 12 yaşından büyük veya eşit ve en az 30 kg ağırlığındaki adölesanlar için tedavi rejimine dahil edilebilir (bkz. Bölüm 4.1).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

SIRTURO'nun yaşlı hastalarda kullanımına ilişkin sınırlı klinik veri (n = 2) mevcuttur.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

4.3 kontrendikasyonlar

SIRTURO, etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARI: Artan mortalite; QT uzaması

Plasebo kontrollü bir çalışmada, plasebo tedavi grubu (2/81, % 2,5) ile karşılaştırıl­dığında SIRTURO tedavi grubunda (9/79, % 11,4) artan ölüm riski görülmüştür. SIRTURO sadece başka bir etkili tedavi rejimi sağlanamadığında kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

SIRTURO ile QT uzaması görülebilir. QT aralığını uzatan olan ilaçlar ile kullanılması ek bir QT uzamasına neden olabilir. EKG izlemi yapılmalıdır. Belirgin ventriküler aritmi ya da QTcF intervalinde 500 ms’den daha fazla uzama meydana gelme durumunda SIRTURO kullanılması bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

SIRTURO'nun aşağıdakileri tedavi etmek üzere kullanımına ilişkin klinik veri yoktur:

İlaca duyarlı Mycobacterium tuberculosis tedavisi için kullanılan kombinasyon rejimlerinin bir bölümü olarak SIRTURO kullanımına ilişkin klinik veri yoktur.

Bedakuiline karşı direnç

Bedakuiline karşı direnç gelişimini önlemek için bedakuilin MDR-TB tedavisinde yalnızca resmi kılavuzlarca (örn. DSÖ) önerilen uygun bir kombinasyon rejimi içinde kullanılmalıdır.

Mortalite

SIRTURO'nun arka plan rejimi ile birlikte 24 hafta boyunca uygulandığı yetişkinlerdeki 120 haftalık C208 çalışmasında, SIRTURO tedavi grubunda plasebo grubunda olduğundan daha fazla ölüm meydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.1). Ölümlerdeki dengesizlik açıklanmamıştır; SIRTURO tedavisiyle nedensel ilişkiye yönelik kanıt bulunmamıştır. C209 çalışmasındaki ölümlere ilişkin ek bilgiler için bölüm 5.1'e bakınız.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Kardiyovasküler güvenlilik

Bedakuilin QTc aralığını uzatmaktadır. Tedavi başlamadan önce ve bedakuilin tedavisinin başlamasından sonra en az aylık periyodlarla elektrokardiyogram elde edilmelidir. Serum potasyum, kalsiyum ve magnezyum seviyeleri, tedavi başladığında ve anormal olması durumunda düzeltilmelidir. QT uzamasının tespit edilmesi durumunda elektrolitlerin sürekli takip edilmesi gerçekleştiril­melidir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Bedakuilinin, QTc aralığını uzatan diğer tıbbi ürünlerle (delamanid ve levofloksasin dahil) birlikte uygulanması durumunda, QT uzaması üzerindeki ilave veya sinerjistik etki göz ardı edilemez (bkz. bölüm 4.5). Bilinen QT uzatma riskine sahip tıbbi ürünlerle bedakuilin eş zamanlı olarak reçete edilirken dikkat edilmelidir. Söz konusu tıbbi ürünlerin bedakuilin ile birlikte uygulanmasının gerekli olması durumunda, sık elektrokardiyogram değerlendirmesini içeren klinik izleme önerilmektedir.

Klofaziminin bedakuilin ile birlikte uygulanmasının gerekli olması durumunda, sık elektrokardiyogram değerlendirmesini içeren klinik izleme önerilmektedir (bkz. bölüm 4.5).

Bedakuilin faydalarının potansiyel risklerden fazla olmaması durumunda, aşağıdaki durumlara sahip hastalarda SIRTURO tedavisine başlanması önerilmemektedir:

Hastada aşağıdaki durumların gelişmesi durumunda SIRTURO tedavisi kesilmelidir:

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Senkopun meydana gelmesi durumunda, herhangi bir QT uzamasını belirlemek için bir elektrokardiyogram alınmalıdır.

Hepatik güvenlilik

Beraberinde kullanılan tedavi ile SIRTURO uygulaması sırasında klinik çalışmalarda transaminaz veya aminotransferaz artışlarında ve toplam bilirubinde > 2× NÜS (Normalin Üst Sınırı) yükselmeler görülmüştür (bkz bölüm 4.8). Karaciğer enzimlerindeki artışların ortaya çıkması yavaş olduğundan ve 24 hafta boyunca aşamalı olarak arttığından hastalar tedavi süresince izlenmelidir. Semptomlar ve laboratuvar testleri (ALT, AST, alkalin fosfataz ve bilirubin) tedaviye başlamadan aylık olarak ve gerekli şekilde izlenir. AST veya ALT'nin normalin üst limitinin 5 katını aşması durumunda, rejim gözden geçirilmeli ve SIRTURO ve/veya beraberinde kullanılan herhangi hepatotoksik tedavi ürünü kesilmelidir.

Özellikle düşük karaciğer rezervine sahip hastalarda SIRTURO kullanılırken diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerden ve alkolden kaçınılmalıdır.

Pediyatrik hastalar

30 ila 40 kg ağırlığındaki adölesanlarda, ortalama maruziyetin yetişkin hastalara kıyasla daha yüksek olacağı tahmin edilmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bu durum, artan bir QT uzaması veya hepatotoksisite riski ile ilişkilendiri­lebilir.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler

CYP3A4 indükleyicileri

Bedakuilin, CYP3A4 ile metabolize edilir. Bedakuilinin ve CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, bedakuilin plazma konsantrasyonlarını ve terapötik etkisini düşürebilir.

Bedakuilinin sistemik olarak kullanılan orta veya güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulanmasından bu nedenle kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

CYP3A4 inhibitörleri

Bedakuilin ve orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması, bedakuiline sistemik maruziyeti arttırarak advers reaksiyon riskini potansiyel olarak arttırabilir (bkz. bölüm Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do4rı5)m aBudn ezîwn6M obyZdokuHYnM0Fys3sO!e­fi83kHYl?arak 1 Melardaşiık^gönde­rifaziarkuikan­rianliortak-Vey a güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Birlikte uygulamanın gerekli olması durumunda, daha sık elektrokardiyogram izlemesi ve transaminazların izlemesi önerilmektedir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalar

Antiretroviral ajanlarla birlikte uygulandığında bedakuilinin güvenlilik ve etkililiğine ilişkin klinik veri yoktur.

Antiretroviral (ARV) tedavi almayan HIV ile enfekte yetişkin hastalarda bedakuilinin etkililiğine ilişkin sınırlı klinik veri mevcuttur. İncelenen bu hastaların tümünde 250 × 106 hücre/l'den yüksek CD4+ hücre sayımları mevcuttur (N = 22; bkz. bölüm 4.5).

SIRTURO, 145 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, toplamlaktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bedakuilinin eliminasyonu in vivo olarak tam karakterize edilmemiştir. CYP3A4, in vitro olarak bedakuilinin metabolizmasına ve N-monodesmetil metabolitinin (M2) oluşumuna dahil olan temel CYP izoenzimidir. Bedakuilinin idrarla atılımı göz ardı edilebilir. Bedakuilin ve M2, P-glikoproteinin substratları veya inhibitörleri değildirler.

CYP3A4 indükleyicileri

Bedakuilin maruziyeti CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımı sırasında azalabilir.

Sağlıklı yetişkin deneklerde tek doz bedakuilin ve günde bir kez rifampisin (güçlü indükleyici) etkileşim çalışmasında bedakuiline maruziyet (EAA), % 52 oranında azalmıştır [%90 CI (-57;

–46)]. Sistemik maruziyetteki düşüş nedeniyle, bedakuilinin terapötik etkisinin azalma olasılığından dolayı, bedakuilin ve sistemik olarak kullanılan orta veya güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (örn. efavirenz, etravirin, rifampisin, rifapentin ve rifabutin dahil olmak üzere rifamisinler, karbamazepin, fenitoin, St. John’s wort (Hypericum perforatum )) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge D<BeldakUiduni zwarM]yemxCSYP^3A4yS­nihRG83SıHYri ile biBligetTakju­AamıWsıwıswnd­a}arg<abtfelik-ıiick-ebys

Sağlıklı yetişkin deneklerde bedakuilin ve ketokonazolün (potent CYP3A inhibitörü) kısa süreli birlikte kullanılması, bedakuiline maruziyeti (EAA) % 22 oranında arttırmıştır [% 90 CI (12; 32)]. Ketokonazol veya diğer CYP3A inhibitörleri ile uzun süreli birlikte kullanımı sırasında bedakuilin üzerinde daha belirgin bir etki gözlemlenebilir.

Belirtilen dozdan daha yüksek bir dozun kullanıldığı bedakuilin çoklu doz çalışmalarına ait güvenlilik verisi yoktur. Sistemik maruziyetteki artış nedeniyle potansiyel advers reaksiyon riskinden dolayı, bedakuilin ve sistemik olarak 14 ardışık günden fazla süreyle kullanılan orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. siprofloksasin, eritromisin, flukonazol, klaritromisin, ketokonazol, ritonavir) uzun süreli birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanımın gerekli olması durumunda, daha sık elektrokardiyogram izlemesi ve transaminazların izlemesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer antitüberküloz tıbbi ürünleri

Sağlıklı yetişkin deneklerde bedakuilinin isoniazid/pira­zinamid ile birlikte kısa süreli kullanımı, bedakuilin, isoniazid veya pirazinamide maruziyette (EAA) klinik açıdan ilgili değişikliklere neden olmamıştır. Bedakuilin ile birlikte kullanım sırasında isoniazid veya pirazinamidde doz ayarlaması gerekli değildir.

Bir çok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis i olan hastalardaki plasebo kontrollü klinik çalışmada, bedakuilinin birlikte kullanımının etambutol, kanamisin, pirazinamid, ofloksasin veya sikloserinin farmakokinetikleri üzerinde önemli etkiye sahip olmadığı gözlenmiştir.

Antiretroviral tıbbi ürünler

Yetişkinlerdeki tek doz bedakuilin ve çoklu doz lopinavir/rito­navirin etkileşim çalışmasında bedakuiline maruziyet (EAA), % 22 oranında artmıştır [% 90CI (11; 34)]. Lopinavir/ritonavir ile uzun süreli birlikte kullanım sırasında bedakuilin plazma maruziyetleri üzerinde daha belirgin bir etki gözlemlenebilir. İlaca dirençli TB ve lopinavir/ritonavir temelli ART tedavisinin bir parçası olarak bedakuilinle tedavi edilen yetişkin hastalarda yayımlanan veriler 48 saatten fazla bedakuilin maruziyetinin (EAA) yaklaşık 2 kat arttığını göstermiştir. Bu artışın nedeni muhtemelen ritonavirdir. Faydanın riskten fazla olması durumunda lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulanırken SIRTURO dikkatli olarak kullanılabilir. Diğer ritonavir ile kuvvetlendirilen HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması sırasında bedakuiline yönelik Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama KoduarUW5yMtiFydm ■XOrtHŞ)laM 0FektenGb3SİrY 3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys Lopinavir / ritonavir veya ritonavirle güçlendirilmiş diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte tedavi yapılması durumunda bedakuilin dozunda değişim tavsiye edilmediği önemlidir. Bu durumlarda bedakuilin dozunun düşürülmesini destekleyen hiçbir veri yoktur.

Tek doz bedakuilin ve çoklu doz nevirapinin yetişkinlerde birlikte kullanımı, bedakuiline maruziyette klinik olarak anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV) ve birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis ile enfekte olan yetişkin hastalarda bedakuilin ve antiretroviral ajanların birlikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.4). Efavirenz, CYP3A aktivitesinin orta indükleyicisidir ve bedakuilin ile birlikte kullanımı düşük bedakuilin maruziyetine ve aktivite kaybına neden olabilir ve bu nedenle önerilmemektedir.

QT aralığını uzatan tıbbi ürünler

Bedakuilin ve QT aralığını uzatan tıbbi ürünler arasında farmakodinamik etkileşime yönelik potansiyele ilişkin sınırlı bilgiler mevcuttur. Bedakuilin ve ketokonazolün yetişkinlerdeki etkileşim çalışmasında, bedakuilin ve ketokonazol kombinasyonu ile tekrar eden doz sonrasında, ayrı tıbbi ürünlerle tekrar eden doz sonrasıyla karşılaştırıl­dığında QTc üzerinde daha büyük etki gözlenmiştir. QT aralığını uzatan diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında bedakuilinin QT uzaması üzerindeki ilave veya sinerjistik etki göz ardı edilemez ve sık izleme önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

QT aralığı ve eş zamanlı klofazimin kullanımı

Açık etiketli Faz IIb çalışmasında, QTcF'deki ortalama artışlar, 24. Haftada eş zamanlı klofazimin kullanmayan deneklerle karşılaştırıl­dığında (12,3 ms referansından ortalama değişiklik) 24. haftada eş zamanlı olarak klofazimin kullanan 17 yetişkin denekte (31,9 ms referansından ortalama değişiklik) daha yüksekti (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yürütülmüştür.

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DoGrebmaiKodu­atZWO6MS0F yBmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

SIRTURO’nun çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda SIRTURO kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesiyle ilgili doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etki göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelisim / doğum ya da doğum sonrası gelisim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

İhtiyati tedbir olarak, terapinin faydasının risklerden fazla olmaması durumunda gebelik sırasında SIRTURO kullanımından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Bedakuilin veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki potansiyel advers reaksiyon riskinden dolayı, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da SIRTURO tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına /tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve SIRTURO tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Sıçanlarda, sütteki bedakuilin konsantrasyonları, maternal plazmada gözlemlenen maksimum konsantrasyondan 6 ila 12 kat daha yüksek bulunmuştur. Emzirme süresi sırasında yüksek doz gruplarındaki yavrularda vücut ağırlığında azalma belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Bedakuilinin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insanlarda veri mevcut değildir. Dişi sıçanlarda bedakuilin tedavisinin üreme veya fertilite üzerinde bir etki yoktur; ancak erkek sıçanlarda bazı etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bedakuilin, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahip olabilir. Bazı hastalarda bedakuilin kullanımına bağlı baş dönmesi bildirilmiştir ve hastanın araç veya makine kullanma kabiliyeti değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

SIRTURO'ya yönelik advers ilaç reaksiyonları, tüberküloz tıbbi ürünlerinin beraberinde kullanılan tedavi ile birlikte SIRTURO alan 335 yetişkin hastayı içeren havuzlanmış Faz IIb klinik çalışma verilerinden (kontrollü ve kontrolsüz, C208 ve C209) tanımlanmıştır. Advers ilaç reaksiyonları ve SIRTURO arasındaki nedensellik değerlendirmesinin temeli, bu çalışmalarla sınırlı olmayıp, yetişkinlerdeki havuzlanmış Faz I ve Faz IIa güvenlilik verilerinin değerlendirmesine dayanmaktadır. Kontrollü çalışmalarda SIRTURO tedavisi sırasında en sık görülen advers ilaç reaksiyonları (hastaların > % 10,0'u); bulantı (SIRTURO grubunda % 35,3’e karşı plasebo grubunda % 25,7), artralji (%29,4’e karşı % 20,0), baş ağrısı (%23,5’e karşı % 11,4), kusma (% 20,6’ya karşı % 22,9) ve baş dönmesidir (%12,7’ye karşı % 11,4).

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

SIRTURO ile tedavi edilen 102 yetişkin hastadaki kontrollü çalışmalardan rapor edilen SIRTURO'ya yönelik advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Bu advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve görülme sıklıklarına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

*„Transaminaz artışı“ ile gösterilen terimler, AST artışı, ALT artışı, hepatik enzimde artış, anormal karaciğer fonksiyonu ve transaminaz artışını kapsar (bkz. aşağıdaki bölüm).

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kardiyovasküler

Kontrollü Faz IIb çalışmasında (C208), QTcF'de başlangıç değerlerinden ortalama artışlar, ilk tedavi değerlendirmesinden itibaren gözlenmiştir (SIRTURO için 1. haftada 9,9 ms ve plasebo için 3,5 ms). 24 haftalık SIRTURO tedavisi sırasında QTcF'deki başlangıç değerlerinden en yüksek ortalama artış 15,7 ms'di (18. haftada). SIRTURO tedavisinin sonunda (24. hafta sonunda), SIRTURO grubundaki QTcF artışları dereceli olarak daha az belirgin hale gelmiştir. İlk 24 hafta sırasında plasebo grubundaki QTcF'de başlangıç değerlerinden en yüksek ortalama artış 6,2 ms'di (ayrıca 18. haftada) (bkz. bölüm 4.4).

Tedavi opsiyonu olmayan hastaların klofazimin dahil olmak üzere tüberkülozu tedavi etmek için kullanılan diğer QT uzatan tıbbi ürünleri aldıkları Faz IIb açık etiketli çalışmasında (C209), SIRTURO ile eş zamanlı kullanım, tedavi rejimindeki QT uzatan tıbbi ürünlerin sayısıyla orantılı olarak ek QT uzamasına neden olmuştur.

Başka bir QT uzatan tıbbi ürün olmadan tek başına SIRTURO alan hastalarda QT olmaksızın 23,7 ms başlangıcından 480 ms'i aşan maksimal ortalama QTcF artışı gelişmişken, en az 2 başka QT uzatan tıbbi ürün alan hastalarda başlangıçtan maksimal ortalama 30,7 ms QTcF uzaması gelişmiş ve bir hastada 500 ms'i aşan QTcF süresine neden olmuştur.

Güvenlilik veri tabanlarında Torsade de Pointese ilişkin belgelenen vaka yoktur (bkz. bölüm 4.4). Eş zamanlı olarak olarak klofazimin kullanan hastalarla ilgili daha fazla bilgi için bkz. bölüm 4.5, QT aralığı ve eş zamanlı olarak klofazimin kullanımı.

Yüksek transaminazlar

Çalışma C208'de (aşama 1 ve 2), en az 3 x NÜS (Normalin Üst Sınırı) aminotransferanz artışları, plasebo tedavi grubu ile karşılaştırıl­dığında (6/105 [% 5,7]) SIRTURO tedavi grubunda (11/102 [% 10,8] daha sık gelişmiştir. SIRTURO tedavi grubunda, bu artışların çoğu Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dcgrulamaftaduk1zwd6MviF­sZraxXnHY3Mm:e­y3!aRG8geHY3iştir vBelt’eıTs'kiıeAçev-rilıesbi'li'f" ■’CSyegoç-aîsşma’stck-ebyS. aşamasının araştırma fazı sırasında, plasebo tedavi grubundaki 1/81 (% 1,2) hastayla karşılaştırıl­dığında SIRTURO tedavi grubunda yüksek aminotransferazlar 7/79 (% 8,9) hastada rapor edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Bedakuilinin güvenlilik değerlendirmesi, doğrulanmış veya muhtemel MDR-TB enfeksiyonu olan 14 yaşından büyük veya eşit 15 adölesandan alınan verilere dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Genel olarak, yetişkin popülasyonda gözlemlenene kıyasla bu adölesanların güvenlilik profilinde herhangi bir farklılık olduğuna dair bir gösterge bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Bedakuilin ile kasıtlı veya kazara akut doz aşımı vakaları klinik çalışmalar sırasında rapor edilmemiştir. 44 sağlıklı yetişkin deneğin tek 800 mg SIRTURO dozu aldığı bir çalışmada, advers reaksiyonlar önerilen dozdaki klinik çalışmalarda gözlemlenenlerle uyumlu bulunmuştur (bkz. bölüm 4.8).

SIRTURO ile akut doz aşımının tedavisine ilişkin deneyim söz konusu değildir. Kasıtlı veya kazara doz aşımı durumunda yaşamsal belirtilerin izlenmesi ve elektrokardiyogram (QT aralığı) izlemesi dahil olmak üzere temel yaşamsal fonksiyonları desteklemeye yönelik genel önlemler alınmalıdır. Daha ileri yönetim, klinik olarak belirtildiği gibi veya mevcutsa ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği şekilde yapılmalıdır. Bedakuilin proteine oldukça bağlı olduğundan, diyalizin bedakuilini plazmadan anlamlı şekilde uzaklaştırma ihtimali düşüktür. Klinik izleme göz önünde bulundurulmalıdır.

5 farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dkahmakodle rawö6MogZpxXSA­Mimİko3kalkeSy y3, tüberkel.geız­.ıkipdavi'sin­pk'/WîiuW-aurüknodiğş©rlİl-a^laebys

ATC kodu: J04AK05

Etki mekanizması

Bedakuilin, diarilkinolindir. Bedakuilin, özellikle Mycobacterium tuberculosis daki enerji oluşumu için gerekli bir enzim olan mikobakteriyel ATP (adenozin 5'-trifosfat) sentazı inhibe eder. ATP sentazının inhibisyonu, çoğalan veya stabil durumda olan tüberküloz bakterileri için bakterisit etkilere yol açar.

Farmakodinamik etkiler

Bedakuilin, < 0.008 – 0.12 mg/L aralığında ilaca duyarlı ve ayrıca ilaca dirençli suşlar (ön kapsamlı olarak ilaca dirençli suşlar, kapsamlı olarak ilaca dirençli suşlar dahil olmak üzere çok ilaca dirençli) için minimal inhibitör konsantrasyon (MIK) ile Mycobacterium tuberculosis e karşı aktiviteye sahiptir. N -monodesmetil metabolitinin (M2), ana bileşikle karşılaştırıl­dığında insanlardaki daha düşük ortalama maruziyeti (% 23 ila % 31) ve daha düşük antimikrobiyal aktivitesi (3 ila 6 kat düşük) göz önünde bulundurulduğunda klinik etkililiğe anlamlı şekilde katkıda bulunması beklenmemektedir.

Primer peritoneal makrofajlarda ve makrofaj benzeri hücre dizisinde bedakuilinin intraselüler bakterisit aktivitesi, ekstraselüler aktivitesinden yüksek bulunmuştur. Bedakuilin ayrıca dormant (stabil durumda olan) tüberküloz bakterilerine karşı bakterisittir. TB enfeksiyonuna yönelik fare modelinde, bedakuilin bakterisit ve sterilize edici aktivite göstermiştir.

Bedakuilin, pek çok tüberküloza neden olmayan mikobakteriyel türler için bakteriyostatiktir. Mycobacterium xenopi , Mycobacterium novocastrense , Mycobacterium shimoidei ve mikobakteriyel olmayan türler inherent olarak bedakuiline dirençli olarak kabul edilmektedir.

Direnç mekanizması

Bedakuilin’in minimal inhibitör konsantrasyonlarını (MIK) etkileyen, kazanılmış direnç mekanizmaları, ATP sentaz hedefini kodlayan atpE genindeki ve MmpS5-MmpL5 dışarı akış pompasında ekspresyonu düzenleyen Rv0678 genindeki mutasyonları kapsar. Klinik öncesi çalışmalarda ortaya çıkan hedef temelli mutasyonlar, bedakuilin minimal inhibitör konsantrasyon­larında (MIK) 0,25 ila 4 mg/L aralığında 8 ila 133 kat artışa neden olmuştur. Dışarı akış pompası temelli mutasyonlar klinik öncesi ve klinik çalışma izolatlarında görülmüştür. Bunlar bedakuilin minimal inhibitör konsantrasyon­larında (MIK) 0,25 ila 0,5 mg/L aralığında 2 ila 8 kat artışa neden olmuştur. Fenotipik olarak bedakuiline dirençli olan Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys izolatların büyük bir bölümü klofamizine karşı çapraz direnç gösterir. Klofazimine dirençli izolatlar ise bedakuiline karşı hâlâ duyarlı olabilirler.

Başlangıçtaki yüksek MIK değerlerinin, başlangıçta Rv0678 kökenli mutasyon varlığının ve/veya başlangıç sonrasında artmış bedakuilin MIK değerlerinin mikrobiyolojik sonuçlar üzerindeki etkisi yeterince bilinmemektedir; bunun nedeni, Faz II çalışmalarında bu tür vakaların insidansının düşük olmasıdır.

Duyarlılık testi kırılma noktaları

Mevcut olduğunda, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, hekime nosokomiyal ve topluluk kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodik raporlar olarak, yerleşik hastanelerde kullanılan antimikrobiyal tıbbi ürünlere yönelik in vitro duyarlılık test sonuçlarını sunmalıdır. Bu raporlar, tedaviye yönelik antibakteriyel tıbbi ürünlerin kombinasyonunun seçiminde hekime yardımcı olmalıdır.

Kırılma noktaları

Minimal inhibitör konsantrasyon (MIK) kırılma noktaları şöyledir:

Epidemiyolojik Kırılma 0,25 mg/l

Klinik Kırılma noktaları S < 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

S = duyarlı

R = dirençli

Yaygın olarak duyarlı türler:

Mycobacterium tuberculosis

Yapısal olarak dirençli organizmalar :

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Mikobakteriyel olmayan türler

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bedakuilin veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DcK’UİımanKOanl 1dWe6M0kaZmgX0rHY3lM Öçin?koşağ3dak3 tanimlateeg&lk<prAİ<d­eîi;

Birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis : en az isoniazid ve rifampisine dirençli olan ancak florokinolonlara ve ikinci sıra enjekte edilebilir ajanlara duyarlı izolat.

Ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz: isoniazid, rifampisin ve herhangi bir florokinolon veya en az bir ikinci sıra enjekte edilebilir ajana (ancak florokinolon ve ikinci dizi enjekte edilebilir ajanın ikisine de değil) dirençli izolat.

Kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz: isoniazid, rifampisin, herhangi bir florokinolon ve en az bir ikinci dizi enjekte edilebilir ajana dirençli izolat.

Faz IIb, plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir çalışmada (C208) sputum smear-pozitif pulmoner birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis ve ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz tanısı yeni konmuş yetişkin hastalarda SIRTURO'nun antibakteriyel aktivitesi, güvenliliği ve tolerabilitesi değerlendiril­miştir. Hastalar, etionamid, kanamisin, pirazinamid, ofloksasin ve sikloserin/te­rizidondan oluşan tercih edilen beraberinde kullanılan 5 ilaçlı tedavi ile kombinasyon halinde 24 hafta boyunca SIRTURO (n = 79) veya plasebo (n = 81) almıştır. 24 haftalık araştırma süresi sonrasında beraberinde kullanılan tedavi, 18 ila 24 aylık toplam çok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis tedavisini tamamlamak üzere devam edilmiştir. Final değerlendirme 120. Haftada gerçekleştiril­miştir. Ana demografikler şöyledir: % 63,1'i erkek, medyan yaş 34, % 35'i Siyahi ve %15'i HIV pozitiftir. Hastaların % 58'inde bir akciğerde ve % 16'sında ise iki akciğerde kavitasyon görülmüştür. Direnç statüsü tam karakterize edilen hastalar için, % 76'sı (84/111) birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis suşu ile ve % 24'ü (27/111) ise ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz suşuyla enfekteydi.

SIRTURO ilk 2 hafta boyunca günde bir kez 400 mg ve sonraki 22 hafta boyunca ise haftada 3 kez 200 mg olarak uygulanmıştır.

SIRTURO veya plasebo tedavisi sırasında primer sonuç parametresi, sputum kültürü konversiyon zamanıydı (ilk SIRTURO alımı ve en az 25 gün aralıkla alınan sputumdan iki ardışık negatif sıvı kültürü arasındaki süre) (konversiyona kadar medyan süre SIRTURO grubu için 83 gün ve plasebo grubu için ise 125 gündü (risk oranı, % 95 CI: 2,44 [1.57; 3.80]), p < 0,0001).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

SIRTURO grubunda, kültür konversiyonuna kadar geçen sürede fark görülmemiş veya çok az fark görülmüştür ve ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozu olan hastalar ve birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis’i o­lan hastalar arasında kültür konversiyon oranları gözlenmiştir.

24. haftada ve 120. haftadaki yanıt oranları (tüm terapinin sonlandırılmasından sonra yaklaşık 6 ay) tablo 2'de verilmiştir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

* Çalışma sırasında ölen veya çalışmaya devam etmeyen hastalar yanıt vermeyen olarak

kabul edilmiştir.

f Nüks, bu çalışmada, balgam kültüründe konversiyon öncesini takiben tedavi sonrasında veya sırasında pozitif balgam kültürü olarak tanımlanmıştır.

# Merkezi laboratuvar ilaç duyarlılığı test sonuçlarına dayanarak direnç kapsamı mITT popülasyonundaki 20 denek için mevcut değildi (SIRTURO grubunda 12 ve plasebo grubunda8). Bu denekler, M tuberculosis suşuna direnç kapsamına göre alt grup analizinin dışında tutulmuştur.

§ Merkezi laboratuvar ilaç duyarlılık testi sonuçları 24 haftalık ara analiz sonrasında bir ek plasebo deneği için mevcuttur.

Çalışma C209'da (devam eden), tarama öncesinde 6 ay içerisinde sputum smear pozitif olan 233 yetişkin hastadaki ayrı tedavi rejiminin bir parçası olarak açık etiketli SIRTURO ile 24 haftalık tedavinin güvenlilik, tolerabilite ve etkililiği değerlendiril­miştir. Bu çalışma, üç direnç kategorisinin tümündeki hastaları kapsamıştır (birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis , ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz ve kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz).

Primer etkililik bitim noktası, SIRTURO tedavisi sırasında sputum kültür konversiyonuna kadar geçen süreydi (medyan 57 gün, yeterli veriye sahip 205 hasta için). 24. haftada sputum kültür konversiyonu 163/205 (%79,5) hastada görülmüştür. 24. haftadaki konversiyon oranları Bu belge, güvenli elektronik miza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis’li hastalarda en yüksek (% 87,1; 81/93), ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozlu hastalarda % 77,3 (34/44) ve kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozlu hastalarda en düşüktü (% 54,1; 20/37). Merkezi laboratuvar ilaç duyarlılığı test sonuçlarına dayanarak direnç kapsamı mITT popülasyonundaki 32 denek için mevcut değildi. Bu denekler, Mycobacterium tuberculosis suşuna direnç kapsamına göre alt grup analizinin dışında tutulmuştur.

120. haftada sputum kültür konversiyonu 148/205 (% 72,2) hastada görülmüştür. 120. haftadaki konversiyon oranları birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis TB'li hastalarda en yüksek (% 73,1; 68/93), ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozlu hastalarda % 70,5 (31/44) ve XDR-TB'li hastalarda en düşüktü (% 62,2; 23/37).

24. haftada ve 120. haftada, yanıt veren oranları arka plan rejiminde 3 veya daha fazla etkin madde kullanan (in vitro ) hastalar için daha yüksekti.

24. haftada yanıt veren 163 hastadan 139 hasta (% 85,3) 120. haftada yanıt vermeye devam etmiştir. 24 haftada yanıt verenlerin yirmi dördü (% 14,7), 120. haftada yanıt vermeyen kabul edilmiş olup, bunlardan 19'u prematüre olarak konvert olmuşken çalışmaya devam etmemiş ve 5'i relaps yaşamıştır. 24. haftada yanıt vermeyen 42 hastanın 9'unda (% 21,4) 24. hafta sonrasında doğrulanmış kültür konversiyonu (bedakuilin dozu tamamlandıktan sonra ancak arka plan rejimi devam ederken) meydana gelmiş ve 120. haftada devam etmiştir.

Mortalite

Randomize faz IIb çalışmasında (C208, aşama 2) plasebo tedavi grubuyla karşılaştırıl­dığında (% 3,7; 3/81 hasta), SIRTURO tedavi grubunda (% 12,7;10/79 hasta) daha yüksek ölüm oranı görülmüştür. SIRTURO grubundaki bir ölüm ve plasebo grubundaki bir ölüm 120 hafta penceresinden sonra rapor edilmiştir. SIRTURO grubunda, tüberküloz nedeniyle meydana gelen beş ölümün tümü, son vizitedeki balgam kültür durumu „konverte olmamış“ ( en az 30 gün aralarla alınmış birbirini takip eden iki veya daha fazla negatif balgam kültürü ) hastalarda gerçekleşmiştir. Kalan SIRTURO hastalarındaki ölüm nedeni alkol zehirlenmesi, hepatit/karaciğer sirozu, septik şok/peritonit, serebrovasküler kaza ve motorlu araç kazasıdır. SIRTURO grubundaki on ölümden biri (alkol zehirlenmesi nedeniyle) 24 haftalık tedavi sırasında meydana gelmiştir. SIRTURO ile tedavi edilenler arasındaki diğer dokuz ölüm, bu Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dcaranma Ko>daVZw56 M0FnZmxXSHY>i M­0en3kORG83geYÇe­kleşımlştiM S IRTUROson'i­tas'ireda'86s-»9l1i'-|ıiıg!ünl'ü k aralık; medyan 344 gün). İki tedavi grubu arasındaki ölümlerde gözlemlenen dengesizlik açıklanmamıştır. Ölüm ile balgam kültür konversiyonu, nüks, tüberkülozu tedavi etmek için kullanılan diğer tıbbi ürünlere duyarlılık, insan immunyetersizlik virüsü statüsü veya hastalığın şiddeti arasında fark edilebilir patern gözlenmemiştir. Çalışma sırasında, ölen hastaların herhangi birinde öncül anlamlı QT uzaması veya klinik açıdan anlamlı disritmi kanıtı yoktur.

Faz IIb açık etiketli çalışmada (C209), % 6,9 (16/233) hasta ölmüştür. Araştırıcı tarafından rapor edilen en yaygın ölüm nedeni tüberkülozdu (9 hasta). Tüberkülozdan ölen bir hasta dışında tüm hastalar konvert olmamıştır veya nüks gelişmiştir. Kalan hastalardaki ölüm nedenleri değişiklik göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon

SIRTURO’nun bir arka plan rejimiyle kombinasyon halinde farmakokinetiği, güvenliliği ve tolere edilebilirliği, medyan yaşı 16 olan, 38–75 kg aralığında ve %80 kadın, %53,3 Siyah ve %13,3’ü Asyalı olan 15 hastayı içeren tek kollu, açık etiketli Faz 2 çalışması olan C211 çalışmasında değerlendiril­miştir. Hastalar doğrulanmış veya muhtemel MDR-TB enfeksiyonuna sahipti ve en az 24 haftalık tedaviyi tamamlayacaktı. SIRTURO ilk 2 hafta günde bir kez 400 mg ve sonraki 22 hafta boyunca haftada 3 kez 200 mg olarak uygulandı.

Başlangıçta kültür pozitif akciğer MDR-TB’si olan hasta alt kümesinde, bedakuilin içeren bir rejimle tedavi, 24. Haftada %75,0 (6/8 mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir hasta) negatif kültüre dönüşme ile sonuçlanmıştır

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bedakuilinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı yetişkin deneklerde ve yetişkin ve birçok ilaca direçli tüberkülozla enfekte 14 yaş ve üzeri hastalarda değerlendiril­miştir. Bedakuiline maruziyet, sağlıklı deneklerle karşılaştırıl­dığında birçok ilaca dirençli tüberkülozla enfekte hastalarda daha düşük bulunmuştur.

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks), tipik olarak dozdan sonra yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır. Cmaks ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) incelenen en Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge D<yükmeİK<Azkwa6ka­FyZimoXXSnYiİM)yS­TkkRG8mîştır (700mg'itele döz'iVepgüwrA­eıbfc'kez4S)0lmg'içe)Wu dozlar). Bedakuilinin yemek ile alımı, aç karnına uygulama ile karşılaştırıl­dığında bağıl biyoyararlanımı yaklaşık 2 kat arttırmıştır. Bu nedenle oral biyoyararlanımı arttırmak için yemekle alınmalıdır.

Dağılım:

Bedakuilinin plazma proteinlerine bağlanması insan dahil olmak üzere test edilen tüm türlerde > % 99,9'dur. N-monodesmetil metabolitinin (M2) plazma proteinlerine bağlanması insanlarda en az % 99,8'di. Hayvanlarda bedakuilin ve etkin N-monodesmetil metaboliti (M2), pek çok dokuya kapsamlı olarak dağılmıştır; ancak santral sinir sistemine geçiş düşüktü.

Biyotransforma­syon:

CYP3A4, in vitro olarak bedakuilinin metabolizmasına ve N-monodesmetil metabolitinin (M2) oluşumuna dahil olan temel CYP izoenzimdi.

İn vitro olarak bedakuilin test edilen CYP450 enzimlerinden (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 ve CYP4A) herhangi birinin aktivitesini anlamlı olarak inhibe etmemiştir ve CYP1A2, CYP2C9 veya CYP2C19 aktivitelerini indüklememiştir.

Bedakuilin ve M2, in vitro olarak P-gp substratları olmadığı bildirilmiştir. Bedakuilin in vitro olarak zayıf bir OCT1, OATP1B1 ve OATP1B3 substratı iken, M2’nin olmadığı gözlenmiştir. Bedakuilin in vitro olarak MRP2 ve BCRP substratı değildir; Bedakuilin ve M2, taşıyıcı olan P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ve MATE2'yi in vitro olarak klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda inhibe etmemiştir. Bir in vitro çalışma ağızdan alımdan sonra bağırsakta ulaşılan konsantrasyonlarda bedakuilinin BCRP’yi inhibe etme potansiyelini göstermiştir. Klinik ilişkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Ön klinik çalışmalara dayanarak, uygulanan dozun yoğun kısmı feçeste atılır. Değişmeyen bedakuilinin üriner atılımı klinik çalışmalarda dozun < % 0,001'i iken, değişmeyen etkin maddenin renal klerensinin anlamlı olmadığını göstermiştir. Cmaks’a ulaştıktan sonra bedakuilin konsantrasyonları üç eksponansiyel bir düşüş göstermektedir. Bedakuilin ve etkin N-monodesmetil metabolitinin (M2) ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 5 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dcayddma(KodUa1 ZWyMt0WmxXSH Y3M0FyS3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Bu uzun terminal eliminasyon fazı, muhtemelen bedakuilin ve M2'nin periferik-dokulardan yavaş olarak ayrılmasını yansıtmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliğine (Child-Pugh B) sahip 8 denekte SIRTURO'nun tek doz çalışması, bedakuilin ve M2'ye maruziyetin (EAA672sa) sağlıklı deneklerle karşılaştırıl­dığında %19 daha düşük olduğunu göstermiştir. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemiştir. Bedakuilin şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

SIRTURO çoğunlukla normal böbrek işlevine sahip hastalarda araştırılmıştır. Değişmemiş bedakuilinin renal atılımı anlamlı değildir (< % 0,001).

Haftada üç kez SIRTURO 200 mg ile tedavi edilen tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, kreatinin klerensinin (aralık: 40 ila 227 ml/dk), bedakuilinin farmakokinetik parametrelerini etkilemediği bulunmuştur. Bu sebeple, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliğinin bedakuiline maruziyet üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahip olması beklenmemektedir. Ancak şiddetli böbrek yetmezliğine (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) veya hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz gerektiren son aşama böbrek hastalığına sahip hastalarda, bedakuilin konsantrasyonları, böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı etkin madde absorbsiyonu, dağılımı ve metabolizmasının değişmesi nedeniyle artabilir. Bedakuilin plazma proteinlerine oldukça fazla bağlandığından, hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz ile plazmadan anlamlı şekilde uzaklaşması olası değildir.

Farmakokinetik/far­makodinamik ilişki

Terapötik dozlarla ulaşılan konsantrasyon aralığında hastalarda farmakokinetik/far­makodinamik ilişki gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

24. haftada bedakuilinin (AUC168h) ortalama plazma mariziyetinin, 12 ila 18 yaşından küçük Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dovrulemna fecöZJg5âM0r'­l'iZmxXahİp''S0I­'RSTU0RGiOSnıun yetişlBini'do­ziıröjimiinİpfil'k^lU­'ElftaggVıındel­btrıC'kejZyve sonraki 22 hafta boyunca haftada 3 kez 200 mg) alan adölesanlarda 178 pg * sa / mL (%90 tahmin aralığı: 55,8–383 pg * sa / mL) olacağı tahmin edilmiştir. 30 ila 40 kg ağırlığındaki adölesanlarda, 24. haftada bedakuilinin (AUC168h) ortalama plazma maruziyetinin yetişkin hastalara kıyasla daha yüksek (ortalama: 224 pg * sa / mL; %90 tahmin aralığı: 77,4 – 474 pg * sa / mL) olduğu tahmin edilmiştir. Yetişkinlerde 24. haftada bedakuilinin (AUC168h) ortalama plazma maruziyetinin 127 pg * sa / mL (%90 tahmin aralığı: 39,7 – 248 pg * sa / mL) olduğu tahmin edilmiştir.

14 yaş ve altındaki veya 38 kg ağırlığın altındaki pediyatrik hastalarda SIRTURO'nun farmakokinetikleri değerlendiril­memiştir.

Geriyatrik popülasyon:

SIRTURO'nun 65 yaş ve üzeri yaşlı tüberküloz hastalarında kullanımına ilişkin sınırlı klinik veri (n = 2) mevcuttur.

SIRTURO ile tedavi gören tüberküloz hastalarının (yaş aralığı 18 ila 68) popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın bedakuilinin farmakokineti­klerini etkilemediği bulunmuştur.

Irk:

SIRTURO ile tedavi gören tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, bedakuiline maruziyetin diğer ırk kategorilerinden gelen hastalarla karşılaştırıl­dığında Siyahi hastalarda daha düşük olduğu bulunmuştur. Klinik çalışmalarda bedakuiline maruziyet ve yanıt arasında açık bir ilişki gözlenmediğinden bu düşük maruziyetin klinik açıdan ilgili olmadığı düşünülmüştür. Ayrıca bedakuilin tedavi süresini tamamlayan hastalardaki yanıt oranları klinik çalışmalardaki farklı ırk kategorileri arasında karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Cinsiyet:

SIRTURO ile tedavi edilen tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, kadın ve erkekler arasında maruziyette klinik açıdan anlamlı fark gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bedakuilin uygulaması ile hayvan toksikoloji çalışmaları farelerde 3 aya, sıçanlarda 6 aya ve Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge D>köpl<Kerdei/W56M0gy/kı­adaHY3MFçeH0RG8­iSmYştir. SBçaeıTA’eAd<ö]:kSeıwH­\iuAplaziH'a-agl)edak-Pi'lsn maruziyeti insanlarda gözlemlenen maruziyet ile benzer bulunmuştur. Bedakuilin, monositik fagositik sistem, iskelet kas, karaciğer, mide, pankreas ve kalp kasını kapsayan hedef organlardaki etkilerle bağlantılıydı. Monositik fagositik sistem üzerindeki etkiler dışında bu toksisitelerin tamamı klinik olarak izlenmiştir. Tüm türlerin Monositik fagositik sisteminde, fosfolipidozis ile tutarlı olarak çeşitli dokularda pigment dolu ve/veya köpüklü makrofajlar görülmüştür. İnsanlardaki fosfolipidozisin anlamlılığı bilinmemektedir. Gözlemlenen değişikliklerin çoğu, uzun süreli günlük dozaj ve etkin maddenin plazma ve doku konsantrasyon­larındaki sonraki artışlarını takiben meydana gelmiştir. Tedavinin sonra ermesinden sonra, toksisitenin tüm göstergeleri en az kısmi düzelme ila iyi derecede düzelme göstermiştir.

Sıçan karsinojenisite çalışmasında erkeklerde 20 mg/kg/gün ve dişilerde 10 mg/kg/günlük yüksek dozlarda bedakuilin tümör insidanslarında tedaviyle ilgili herhangi bir artışı indüklememiştir. Bedakuilin faz II çalışmalarında MDR-TB'li deneklerde gözlemlenen maruziyetle (EAA) karşılaştırıl­dığında, yüksek dozlarda sıçanlardaki maruziyet (EAA), bedakuilin için erkeklerde benzer ve dişilerde 2 kat yüksek ve M2 için ise erkeklerde 3 kat yüksek ve dişilerde 2 kat yüksekti.

İn vitro ve in vivo genotoksisite testleri bedakuilinin herhangi bir mutajenik veya klastojenik etkiye sahip olmadığını göstermiştir.

Bedakuilin, dişi sıçanlarda değerlendiril­diğinde fertilite üzerinde etkiye sahip değildir. Yüksek bedakuilin dozları ile tedavi edilen 24 erkek sıçanın üçü, fertilite çalışmasında yavru verememiştir. Bu hayvanlarda normal spermatojenez ve epididimitte normal miktarda spermatozoa belirtilmiştir. 6 aya kadar bedakuilin tedavisi sonrasında testislerde ve epididimislerde yapısal anormallik görülmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda gelişim toksisite parametreleri üzerinde bedakuilinle ilgili etki gözlenmemiştir. Karşılık gelen plazma maruziyeti (EAA) insanlarla karşılaştırıl­dığında sıçanlarda 2 kat yüksektir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında insanlara benzer maternal plazma maruziyetinde advers etki gözlenmemiş olup, yavrudaki maruziyet yetişkin insanlardakinden 3 kat yüksektir. Herhangi bir doz seviyesinde Bedakuilin ile maternal tedavinin, F1 jenerasyon hayvanların cinsel olgunlaşma, davranış gelişimi, çiftleşme performansı, fertilitesi veya üreme kapasitesi üzerinde bir etkisi yoktur. Sütle bedakuiline maruziyet sonrasında laktasyon sırasında yüksek doz gruplarındaki yavrularda kilo düşüşü gözlenmiş olup, bu kilo kaybının rahim içi maruziyetin Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyZmxXSHY3M0FyS­3k0RG83SHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys bir sonucu olmadığı bildirilmiştir. Sütteki bedakuilin konsantrasyonları, maternal plazmada gözlemlenen maksimum konsantrasyondan 6 ila 12 kat daha yüksek olarak bulunmuştur.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları bedakuilinin, çevre açısından sürekli, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası

Hipromelloz

Polisorbat 20

Mikrokristalin selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Silika, koloidal susuz

Magnezyum stearat

6.2 geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir kutuda 4 adet blister şerit (her şeritte 6 tablet içerecek şekilde). Tabletler alüminyum/alüminyum folyo blister ambalajdadır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge D<6 r6 ama KoJBe ıe w£6Mb Fyi Zürünıde M0Fıysta 0kala sHYm addeler gn ii skiPtAa dS‘i sV hepdiğ Weı wÖ MzJe yeön^.e r/ıagler- titck-ebys

Bu tıbbi ürün çevreye yönelik risk teşkil edebilir. (bkz. bölüm 5.3).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve ‘‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’’lerine uygun olarak imha edilmelidir (bkz. Bölüm 5.3).

7. ruhsat sahi̇bi̇

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Faks: 0216 538 23 69

8. ruhsat numarasi

2017/432