SİLDEGRA 100 MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

SİLDEGRA 100 mg Film Tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Sildenafil sitrat............ 140.450 mg (100 mg sildenafıle eşdeğer)

Kroskarmelloz sodyum...... 30.00 mg

Yardımcı maddeler İçin 6.1 ,’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Film tablet

Mavi renkte, kokusuz, yazısız, her iki tarafı çentikli, beşgen film tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

SİLDEGRA, yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksİyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektİl disfonksiyonun semptomatik tedavisinde endikedir.

SİLDEGRA’nın etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

SİLDEGRA kadınlarda endike değildir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliyeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksi̇yonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğu hasta için önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 mg’dir.

Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg’a yükseltilebilir ya da 25 mg’a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg’dir. önerilen en yüksek doz sıklığı günde bir kezdir.

SİLDEGRA Tabletleri oral olarak uygulanır.

Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç kamına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhİbitörleri (örn. eritromisİn, sakinavİr, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafıl plazma konsantrasyonları ile ilİşkilendirİlmiştir ( Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).

Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olayları gerekse etkinliği artıracağı için bu hastalarda 25 mg’lik bir başlangıç dozu düşünülmelidir.

Ritonavir HIV ile enfekte olmayan sağlıklı gönüllülerde sistemik sildenafil konsantrasyonlarını çok büyük oranda arttırmıştır (EAA’da 11 katı kadar artış, Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), bu farmakokinetik veriler göz önünde bulundurularak, 48 saatlik bir dönem içinde 25 mg’lik bir sildenafil dozunun aşılmaması önerilmektedir.

SİLDEGRA’nın nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu İle beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

SİLDEGRA’nın alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza İndirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastalar alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması da düşünülmelidir. (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 ( ) Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

BÖbrek/Karaciğer yetmezliği: Hafıf-orta şiddette (kreatinin klerensi = 30 – 80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) dozaj ayarlamaları gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafd klerensi azaldığından 25 mg’lik doz düşünülmelidir.

Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafil klerensi azaldığından (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler / Karaciğer yetmezliği) 25 mg’lik doz düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon: Sildenafil çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda dozaj ayarlamaları gerekli değildir.

4.3. kontrendikasyonlar

Sildenafılin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:

Geçirilmiş miyokard enfarktüsü olanlar,

Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastaların az bir kısmında genetik retinal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).

4.4. Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erekti 1 disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizik muayenesi gereklidir.

Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovasküler durumunu tetkik etmelidir.

Seksüel aktivite tavsiye edilmeyen erkeklerde erektil disfonksiyon ajanları kullanılmamalıdır ( ) (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar)

Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafıl kullanımı ile geçici olarak İlişkilendiriİmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafıl kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir. Diğer olayların ise sildenafıl kullanımından ve cinsel aktiviteden saatler, hatta günler sonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların sildenafıl kullanımı, cinsel aktivite, hastanın altta yatan kardiyovasküler hastalığı, bu faktörlerin bir kombinasyonu ya da diğer faktörler ile direkt olarak ilişkilendİrİlmesi mümkün değildir.

Klinik çalışmalarda, sildenafılin kan basıncında geçici düşüşlere yol açan, sistemik vazodilatör özellikleri olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamİk özellikler ). ; Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçlan azdır ya da hiç yoktur. Fakat doktorlar sildenafıl

' vermeden önce, altta yatan belli durumlara sahip hastaların, özellikle cinsel aktivite ile birlikte olan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenip etkilenmeyece­klerini dikkatle göz Önünde bulundurmalıdırlar. Vazodilatörlere karşı artmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikül çıkış (outflow) obstrüksiyonu olanlar (örneğin aort stenozu, hipertrofîk obstrüktif kardiomiyopati) veya kan basıncının otonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendini gösteren nadir bir sendrom olan multipl sistem atrofısi olanlar bulunmaktadır.

Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafıl uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafıl tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafıl tedavisine düşük dozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Hekimler, ayrıca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusunda hastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.

Zaten uygun dozda PDE5 inhibitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDE5 İnhibitörü kullanımı ile birlikte kan basıncında daha çok düşüş ile il İşkilendiri lebdir.

PDE5 inhibitörlerinin ve alfa-blokerlerin birlikte güvenli kullanımı intravasküler hacim azalmasının ve diğer antihipertansif ilaçların da dahil olduğu, diğer değişkenlerden etkilenebilir.

SİLDEGRA nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavemosal fıbrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebep olabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyelom veya lösemi gibi) dikkatli kullanılmalıdırlar.

İnsan trombosit hücreleri ile yapılan in vitro çalışmalar sildenafılin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığım göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseri olan hastalarda SİLDEGRA kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple bu tür hastalarda SİLDEGRA kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.

Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.

Sildenafılin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafıl t ) kullanımına son vermeleri ve hemen bir doktora danışmaları tavsiye edilmelidir.

SİDEGRA, her dozunda 30 mg sodyum İçerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri:

Diğer ilaçların SİLDEGRA üzerine etkisi

İn vitro çalışmalar:

Sildenafıl metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)’nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) İle düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafıl klerensini azaltabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafılin klerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etki insidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafil uygulanacaksa, 25 mg’lık doz verilmelidir.

Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafılin (lOOmg) Cmaks’ında 4 kat (%300) ve EAA’sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra, sildenafılin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafılin ritonavir farmakokinetİği üzerine etkisi yoktur. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirİn, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil Cmaks’ında %140 ve sildenafil EAA’sında %210’luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafılin sakinavir farmakokinetİği üzerine etkisi yoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol ve , ■ itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 İnhİbitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.

Diğer proteaz inhibitörleri ile sildenafil arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eş zamanlı kullanımlarının sildenafil konsantrasyonlarını arttıracağı düşünülmektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan hastalarda sildenafil dozu tavsiye edildiği şekilde uygulandığında, sildenafılin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangi bir birey için 200nM'yi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyi tolere edilmiştir.

Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında, sildenafılin sistemik yararlanımında (EAA) %182’lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisİnin, sildenafil veya dolaşımdaki başlıca metabolitinin Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarı ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyon­larındaki sildenafil (80 mg t.i.d) ile endotelin reseptör agonisti bosentanın (CYP3A4’ün, CYP2C9’un ve muhtemelen sitokrom P450 2C19’un orta dereceli indükleyicisi) eş-zamanlı kullanıldığı bir çalışmada sildenafılin EAA %63, Cmaks değeri %55 azalmıştır. Rifampin gibi CYP3A4’ün güçlü indükleyicilerİ ile eş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafil konsantrasyon­larında daha büyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit / alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafılin bİyoyararlanımını etkilememiştir.

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, popülasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri. (selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid ve ilgili dİüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, Anjiyotensİn dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç gruplan ile sildenafılin beraber uygulanmasının sildenafılin farmakokinetiğİ üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir.

SİLDEGRA'nm diğer İlaçlar üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar:

Sildenafıl, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 ( ICso> 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafılin zirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, SİLDEGRA'nm bu izoenzimlere ait substratların klerensini değiştirmesi beklenmez.

C ) Teofılin veya dipridamol gibi non-spesifık fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafıl arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vîvo çalışmalar:

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibritİ olan nikorandilin sildenafıl ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafılin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafılin, nitratların herhangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılması kontrendikedİr. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar)

Üç spesifik ilaç-İlaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafıl (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek / । azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafıl ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır. Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafıl uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyötensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodİlatör ve santral etkili), adrenerjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafıl alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafıl (100 mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8mmHg’lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki dİastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mmHg’dir. Kan basıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafılin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1.

Farmakodinamik özellikler)

SİLDEGRA’nın emniyetine ait verilerin analizinde SİLDEGRA ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılık görülmemiştir.

Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

Sildenafil (100 mg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavİr ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğİni etkilemez.

Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

SİLDEGRA (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Ç J Kararlı durum konsantrasyon­larında (80 mg t.i.d.) sildenafil bosentanın (125 mg t.i.d.) EAA’nı %50, Cmaks değerini %42 artırmıştır.

4.6. gebelik ve laktasyonda kullanımgebelik kategorisi: b

SİLDEGRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

) Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (insanlarda, erkek cinsiyette gözlenen E AA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitede azalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanmaya etkisi

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

SİLDEGRA’nın güveni İlik profili, 67 plasebo kontrollü klinik çalışmada önerilen doz rejimi kullanan 8691 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsİ, görme bozuklukları, nazal konjesyon, sersemlik ve görmede renklerin bozulmasıdır.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 9 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi’ne bildirilmemesi ve güvenlİlik veritabanma eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekilde bel irlenememektedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması ve sıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<l/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Somnolans, hipoestezi

Seyrek : Serebrovasküler olay, senkop

Bilinmiyor: Geçici iskemik atak, nöbet, tekrarlayan nöbet

Yaygın; Görmede bozukluklar, görmede renklerin bozulması

Yaygın olmayan: Konjunktiva hastalıkları, göz hastalıkları, lakrİmasyon hastalıkları, diğer göz hastalıkları

Bilinmiyor: Göz ağrısı, gözde kanlanma / kızarma, Non-artritik anterior iskemik optik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon

t ?

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması

Seyrek: Sağırlık*

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi

Seyrek: Miyokard infarktüsü, atriyal flbrilasyon

Bilinmiyor: Ventriküler aritmi, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm

Yaygın: Yüzde kızarma

Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Yaygın: Nazal konjesyon

Seyrek; Epistaksis

Yaygın: Dispepsi

Yaygın olmayan: Kusma, bulantı, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Döküntü .

Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz

Yaygın olmayan: Miyalji

Bilinmiyor: Priapizm, ereksiyon süresinde uzama

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, yorgunluk

Yaygın olmayan: Kalp atım hızında artış

* Kulak ve iç kulak hastalıkları: Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim ve klinik çalışmalarda, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duyma kaybı bildirilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranlan ve ciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafıl uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yan etkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konj esti yon, görmede bozukluk) insidansında artış olmuştur.

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafıl plazma \ proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafıl klerensini hızlandırması beklenmez,

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektİl disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC Kodu: G04B E03

Sildenafıl, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanİlat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavemosum içine dolması sağlanmış olur,

Sildenafil, korpus kavemosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafil, ereksiyon üzerine perİferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insan korpus kavemosumunda direkt bir gevşeticİ etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple SİLDEGRA'nın amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafilin vazodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vazodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.

Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG’de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Farnsworth – Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa da doz ahmından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin İnhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. SİLDEGRA’nın görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

In vitro çalışmalar sildenafilin PDE5’e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlarından (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Ömek vermek gerekirse, PDE5’e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan sAMP-spesifik fosfodiesteraz isoformu olan PDE3’den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö’dan 10 kez selektiftir.

Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler ( görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Özel olarak, sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalarda yapılan penil plestimograf (RigiScan ) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 – 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin, uygulamadan sonraki 4,–5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafıl, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 3000den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%21), hipertansiyonla hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%I4), hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiyovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontren­dikasyonlar).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafıle bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur.

Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafıle bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı; psikojenİk erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77), organik erektİl disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafilin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafilin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozin ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.

Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarım kullanan 144 hasta sınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100 mg sildenafıl alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %95 güvenlik aralığı: 0.9 –38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcı anjinanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafıl ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.

Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek doz çalışmasında (100 mg’a kadar sildenafıl kullanılmıştır) gözlenen advers olayların insidansı diğer hasta popülasyonlarında gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.

5.2. Farmakokiııetik özellikler

Sildenafil sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç kamına oral alımın 30. İla 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyaradanım ortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafılin EAA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg – 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.

Sildenafil insan PDE5 enzimini, in vitro olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben sildenafılin ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dir.

Sildenafil yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, Tmaks’da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks' da ortalama %29’luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon derecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır).

Dağılım

Sildenafılin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafil, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır, (ortalama 188 ng)

Biyotransforma­syon

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafil, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitİn plazma konsantrasyonları sildenafil için gözlenenin yaklaşık %40'ıdır.

Eliminasyon

Sildenafılin 3–5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. N- desmetil metabolitinin terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4 saattir.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında SİLDEGRA’mn farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetİk

Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18–45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafıl plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşın advers olayların insidansı üzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Yetmezliği

Hafif (Kreatinin klerensi = 50–80 mL/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = 30–49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafıl uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks’ı yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 mİ/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, bu azalma sebebi ile EAA’da ortalama %100 ve Cmaks’da ortalama %88’lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitinin EAA’ı ve Cmaks’ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafıl klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA’da %84 ve Cmaks’da %47’lİk bir yükselme İle sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafılin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

F armakokinetik/far­makodinamik ilişki 1er

N-demetil metabolitinin sildenafile benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği in vilro potens sildenafılin gösterdiğinin yaklaşık %50'sidir.

5.3. Klinik öncesi giivenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsİnojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayanan preklinik veriler insan İçin özel bir zarar belirtmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50 kg’lık bireyde, mg/m2 bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.

Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemi k ilaç maruzİyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafıl ve ana metabolitİ 24 ay için uygulandığında, karsinojenik olmamıştır.

6. farmasöti̇k bi̇lgi̇ler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek

Dikalsiyum fosfat anhidr

Kroskarmelloz sodyum (Acdisol)

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 112)

Magnezyum stearat

Kaplama solüsyonları

I. Film kaplama

Opadry 02H205001 Bine içeriği;

Hipromelloz

Titanyum dioksit

Propilen glikol

FD&C mavi no.2 alüminyum lake

II. Cila kaplama

Dye opadry OY-S-29019 Clear içeriği;

– Hipromelloz

Polietilen glikol

Saf su

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü:

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PVDC kaplı ve baskılı Al Folyo blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddenin imhası ve diğer özel yöntemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

Actavis İlaçları A.Ş.

Gültepe Mah., Polat İş Merkezi 34394 Levent / Şişli- İstanbul

Tel: 0 212 316 67 00

Fax: 0 212 264 42 68

8. ruhsat numarasi

205/35

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ /ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 17.02.2005

Ruhsat yenileme tarihi:

10. küb’ün yeni̇lenme tari̇hi̇

SİLDEGRA 100 mg Film Tablet

2. KALIT ATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Sildenafıl sitrat............ 140.450 mg (100 mg sildenafıle eşdeğer)

Kroskarmelloz sodyum...... 30.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ,’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Film tablet

Mavi renkte, kokusuz, yazısız, her iki tarafı çentikli, beşgen film tablet.

(' I

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasy onlar

SİLDEGRA, yeterli bir seksüel performans İçin gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektİl disfonksiyonun semptomatik tedavisinde endİkedir.

SİLDEGRA’nın etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

SİLDEGRA kadınlarda endike değildir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliyeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya. â      sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğu

' ' hasta İçin önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alman 50 mg’dir.

Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg’a yükseltilebilir ya da 25 mg’a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg’dir. Önerilen en yüksek doz sıklığı günde bir kezdir.

SİLDEGRA Tabletleri oral olarak uygulanır.

Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç kamına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bolüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhibitörleri (örn. eritromisin, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafıl plazma konsantrasyonları ile İlişkilendirİlmiştir ( Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).

Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olayları gerekse etkinliği artıracağı için bu hastalarda 25 mg’lik bir başlangıç dozu düşünülmelidir.

Ritonavir HIV ile enfekte olmayan sağlıklı gönüllülerde sistemik sildenafil konsantrasyonlarını çok büyük oranda arttırmıştır (EAA’da 11 katı kadar artış, Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), bu farmakokinetik veriler göz önünde bulundurularak, 48 saatlik bir dönem içinde 25 mg’lik bir sildenafil dozunun aşılmaması önerilmektedir.

SİLDEGRA’nm nitratların hipotansif etkilerini potansiyel ize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 Kontrendİka­syonlar).

SİLDEGRA’nm alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan Önce hastalar alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması da düşünülmelidir. (Bkz. 4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler İle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta şiddette (kreatinin klerensi = 30 – 80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) dozaj ayarlamaları gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafil klerensi azaldığından 25 mg’lik doz düşünülmelidir.

Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafil klerensi azaldığından (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler / Karaciğer yetmezliği) 25 mg’lik doz düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon: Sildenafil çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda dozaj ayarlamaları gerekli değildir.

4.3. Kontrendİkasyonlar

Sildenafılin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:

* Hipotansiyon (Kan basıncı< 90/50 mmHg),

4.4. Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erekti! disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizik muayenesi gereklidir.

Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erekti 1 disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovasküler durumunu tetkik etmelidir.

Seksüel aktivite tavsiye edilmeyen erkeklerde erekti 1 disfonksiyon ajanları kullanılmamalıdır ( ) (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar)

Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımı ile geçici olarak İlişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafil kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir. Diğer olayların ise sildenafil kullanımından ve cinsel aktİviteden saatler, hatta günler sonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların sildenafil kullanımı, cinsel aktivite, hastanın altta yatan kardiyovasküler hastalığı, bu faktörlerin bir kombinasyonu ya da diğer faktörler ile direkt olarak ilişkilendirilmesi mümkün değildir.

Klinik çalışmalarda, sildenafılin kan basıncında geçici düşüşlere yol açan, sistemik vazodilatör özellikleri olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler ). ı. Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçları azdır ya da hiç yoktur. Fakat doktorlar sildenafil

'' 1 vermeden önce, altta yatan belli durumlara sahip hastaların, özellikle cinsel aktivite ile birlikte

olan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenip etkilenmeyece­klerini dikkatle göz önünde bulundurmalıdırlar. Vazodİlatörlere karşı artmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikül çıkış (outflow) obstrüksiyonu olanlar (Örneğin aort stenozu, hipertrofik obstrüktif kardİomiyopati) veya kan basıncının otonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendini gösteren nadir bir sendrom olan multipl sistem atrofisi olanlar bulunmaktadır.

Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Hekimler, ayrıca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusunda hastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.

Zaten uygun dozda PDE5 inhİbitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDE5 inhİbitörü kullanımı ile birlikte kan basıncında daha çok düşüş ile ilişkilendiri­lebilir.

PDE5 inhibitörierinin ve alfa-blokerlerin birlikte güvenli kullanımı intravasküler hacim azalmasının ve diğer antihipertansif ilaçların da dahil olduğu, diğer değişkenlerden etkilenebilir.

SİLDEGRA nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Erektİl disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavemosal fıbrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebep olabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyelom veya lösemi gibi) dikkatli kullanılmalıdırlar.

Sildenafılin diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombine kullanımının etkinlik ve güvenlİliği henüz değerlendiril­memiştir. Bu sebeple bu tür kombine uygulamalar tavsiye edilmez.

İnsan trombosit hücreleri İle yapılan in vitro çalışmalar sildenafılin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseri olan hastalarda SİLDEGRA kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple bu tür hastalarda SİLDEGRA kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.

özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.

Sildenafılin de dahil olduğu PDE5 inhibitörierinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5 inhibitörierinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafıl kullanımına son vermeleri ve hemen bir doktora danışmaları tavsiye edilmelidir.

SİDEGRA, her dozunda 30 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri:

Diğer ilaçların SİLDEGRA üzerine etkisi

İn vitro çalışmalar:

Sildenafıl metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izofoimlan 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin İnhİbitörleri sildenafıl klerensini azaltabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, sİmetidin gibi CYP3A4 inhibİtörlerİ ile beraber uygulandığında sildenafılin klerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etki insidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibİtörleri ile beraber sildenafıl uygulanacaksa, 25 mg’lık doz verilmelidir.

Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafılin (lOOmg) Cmaks’mda 4 kat (%300) ve EAA’smda 11 kat (% 1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra, sildenafılin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafıl plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafılin ritonavir farmakokinetİği üzerine etkisi yoktur. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg üd), 100 mg tek doz sildenafıl ile birlikte uygulanması, sildenafıl Cmaks’mda %140 ve sildenafil EAA'sında %210’luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafılin sakİnavir farmakokinetİği üzerine etkisi yoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol ve ,. itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.

.1

Diğer proteaz inhibİtörleri ile sildenafil arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eş zamanlı kullanımlarının sildenafıl konsantrasyonlarını arttıracağı düşünülmektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibİtörleri kullanan hastalarda sildenafıl dozu tavsiye edildiği şekilde uygulandığında, sildenafılin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangi bir birey için 200nM'yi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyi tolere edilmiştir.

Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromİsin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafıl uygulandığında, sildenafılin sistemik yararlanımında (EAA) %182’lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafıl veya dolaşımdaki başlıca metabolİtinin Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarı ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Non-spesifık bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800mg), 50 f j mg sildenafıl ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafıl konsantrasyon­larında % 56’lık bir artışa yol açmıştır.

Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafıl plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyon­larındaki sildenafıl (80 mg t.i.d) ile endotelİn reseptör agonisti bosentanın (CYP3A4’ün, CYP2C9’un ve muhtemelen sitokrom P450 2C19’un orta dereceli indükleyicisi) eş-zamanlı kullanıldığı bir çalışmada sildenafılin EAA %63, Cmaks değeri %55 azalmıştır. Rifampin gibi CYP3A4’ün güçlü indükleyicileri ile eş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafıl konsantrasyon­larında daha büyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit / alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafılin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar İle yapılmamış olmasına rağmen, popülasyon farmakokİnetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretİkler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretİkler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampİsin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları ile sildenafılİn beraber uygulanmasının sildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir.

SİLDEGRA'nın diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar:

Sİldenafıl, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 ( IC50> 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardmdan sildenafilin zirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, SİLDEGRA'nın bu izoenzimlere ait substratların klerensİni değiştirmesi beklenmez.

Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifık fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vivo çalışmalar:

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilmen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansİyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin, nitratların herhangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılması kontrendİkedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar)

Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek j azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır. Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretİkler, beta-blokerler, ACE İnhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatör ve santral etkili), adrenerjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri ve al fa-adreno reseptör blokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100 mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8mmHg’lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncmdaki ilave düşme 7 mmHg’dir. Kan basıncındaki bu İlave düşüşler, sildenafilin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1.

Farmakodinamik Özellikler)

j

ile beraber 50 mg sildenafıl uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

Sildenafıl (100 mg), her İkisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

etmemiştir.

SİLDEGRA (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Kararlı durum konsantrasyon­larında (80 mg t.i.d.) sildenafıl bosentanın (125 mg t.i.d.)

EAA’nı %50, Cmaks değerini %42 artırmıştır.

4,6, gebelik ve laktasyonda kullanımgebelik kategorisi: b

SİLDEGRA, kadınlarda kullanım için endİke değildir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafıl uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafıl uygulanması ile (insanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitede azalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafıl uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanmaya etkisi

Sildenafıl ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

SİLDEGRA’mn güvenlilik profili, 67 plasebo kontrollü klinik çalışmada önerilen doz rejimi kullanan 8691 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafıl ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsİ, görme bozuklukları, nazal konjesyon, sersemlik ve görmede renklerin bozulmasıdır.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 9 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi’ne bildirilmemesi ve güvenlilik veritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekilde bel irlenememektedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması ve sıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<l/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Somnolans, hipoestezİ

Seyrek : Serebrovasküler olay, senkop

Bilinmiyor: Geçici iskemik atak, nöbet, tekrarlayan nöbet

Yaygın: Görmede bozukluklar, görmede renklerin bozulması

Yaygın olmayan: Konjunktiva hastalıkları, göz hastalıkları, lakrimasyon hastalıkları, diğer göz hastalıkları

Bilinmiyor: Göz ağrısı, gözde kanlanma / kızarma, Non-artritik anterior iskemik optik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon

Yaygın olmayan: Vertİgo, kulak çınlaması

Seyrek: Sağırlık*

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi

Seyrek: Miyokard infarktüsü, atriyal fıbrilasyon

Bilinmiyor: Ventriküler aritmi, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm

Yaygın: Yüzde kızarma

Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Yaygın: Nazal konjesyon

Seyrek: Epistaksis

Yaygın: Dispepsi

Yaygın olmayan: Kusma, bulantı, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Döküntü

Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz

Yaygın olmayan: Miyalji

Bilinmiyor: Priapizm, ereksiyon süresinde uzama

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, yorgunluk

Yaygın olmayan: Kalp atım hızında artış

* Kulak ve iç kulak hastalıkları: Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim ve klinik çalışmalarda, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duyma kaybı bildirilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insİdans oranları ve ciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafıl uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yan etkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjestiyon, görmede bozukluk) insidansında artış olmuştur.

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafıl plazma ( j proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafıl klerensini hızlandırması beklenmez.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksİyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibİtörleri ATC Kodu: G04B E03

Sildenafıl, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stİnıülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavemosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafıl, korpus kavemosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP’ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafıl, ereksiyon üzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insan korpus kavemosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple SİLDEGRA'mn amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

Sildenafıl, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar z. pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar ' sildenafilin vazodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vazodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.

Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG’de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsworth – Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa da doz atımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kas kadında yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. SİLDEGRA’mn görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

v J

In vitro çalışmalar sildenafilin PDE5’e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlarından (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse, PDE5’e karşı, kardİyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan sAMP-spesifık fosfodiesteraz isoformu olan PDE3’den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö’dan 10 kez selektiftir.

Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafıl (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler ( görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Özel olarak, sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalarda yapılan penîl plestimograf (RigiScan ) çalışmasında, sildenafıl alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 – 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafılin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksİyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafıl, yaşlan 19 ila 87 arasında değişen 3000den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%21), hipertansiyonla hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), İskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%14), hiperlipîdemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiyovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontren­dikasyonlar).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg İle %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafıle bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur.

Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafıle bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksİyon (%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafılin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafılin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozİn ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.

Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erekti! disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hasta sınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100 mg sildenafıl alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %95 güvenlik aralığı: 0.9 –38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcı anjinanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafıl ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.

Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihİpertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek doz çalışmasında (100 mg'a kadar sildenafıl kullanılmıştır) gözlenen advers olayların insidansı diğer hasta popülasyonlarmda gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihİpertansif ilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.

5.2, farmakokinetik özelliklersildenafıl sitrat suda çözünürlüğü 3,5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim

Sildenafıl hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç kamına oral alımın 30. İla 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafıl in E AA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg – 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.

Sildenafıl insan PDE5 enzimini, in vitro olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder, İnsanlarda 100 mg’lık tek bir oral dozu takiben sildenafılin ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dİr.

Sildenafıl yemekle alındığında, absorbsİyon oranı, Tmaks’da ortalama olarak 60 dakikalık bir ' gecikme ve Cmaks' da ortalama %29’luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsİyon derecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır),

Dağılım

Sildenafılin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafıl, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafıl alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattakİ ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır, (ortalama 188 ng)

Biyotransformas­von

Sildenafıl özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafıl, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafıl için gözlenenin ) yaklaşık %40'ıdır.

Eliminasyon

Sildenafılin 3–5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensİ 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafıl ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. N- desmetil metabolitinin terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4 saattir.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında SİLDEGRA’nm farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik

Yaslılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafıl ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18–45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alman verilerin analizi, yaşın advers olayların insidansı üzerine klinik olarak Önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Yetmezliği

Hafif (Kreatinin klerensi = 50–80 mL/dak.) ve orta derece (kreatİnin klerensİ = 30–49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks’ı yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 mİ/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, bu azalma sebebi ile EAA’da ortalama %100 ve Cmaks’da ortalama %88’lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitinin EAA’ı ve Cmaks’ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA’da %84 ve Cmaks’da %47’lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafılin farmakokinetİğİ çalışılmamıştır.

Farmakokİnetik/far­makodİnamik ilişkiler

N-demetil metabolitinin sildenafıle benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği İn vitro potens sildenafılin gösterdiğinin yaklaşık %50'sİdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayanan preklinik veriler insan için özel bir zarar belİrtmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50 kg’lık bireyde, mg/m2 bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.

Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafil ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında, karsinojenik olmamıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER

6.L Yardımcı Maddelerin Listesi

Çekirdek

Dikalsiyum fosfat anhidr

Kroskarmelloz sodyum (Acdisol)

Mikro kristalin selüloz (Avicel pH 112)

Magnezyum stearat

Kaplama solüsyonları

I. Film kaplama

Opadry 02H205001 Bhıe içeriği;

Hipromelloz

Titanyum dioksit

Propilen glikol

FD&C mavi no.2 alüminyum lake

( ) II. Cila kaplama

Dye opadry OY-S-29019 Clear içeriği;

– Hipromelloz

Polietilen glikol

Saf su

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü:

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik Özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

. Şeffaf PVC/PVDC kaplı ve baskılı Al Folyo blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddenin imhası ve diğer özel yöntemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliğv’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Actavis İlaçları A.Ş.

Gültepe Mah., Polat İş Merkezi 34394 Levent / Şişli- İstanbul

Tel: 0 212 316 67 00

Fax: 0 212 264 42 68

8. ruhsat numarasi

205/35

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ /ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 17.02.2005

Ruhsat yenileme tarihi;