SIBARIS 10MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

SİBARİS 10 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Sibutramin hidroklorür monohidrat (8.37 mg sibutramin’e eşdeğer): 10 mg

Laktoz monohidrat : 51.527 mg

Y ardımcı maddeler için 6. l’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film tablet

Beyaz, beyaza yakın renkte bir yüzü çentikli oval film tabletlerdir.

Çentiğin amacı tabletin eşit dozlara bölünebilmesi içindir.

4, kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

SİBARİS, obez hastalarda vücut kitle indeksi (VKI) 30 kg/m ve üstünde olan hastalarda veya VKİ 27 kg/m2 ve üstünde olup tek başına uygulanan, uygun rejimle sonuç alınamamış ve obeziteye bağlı diğer risk faktörleri de taşıyan hastalarda (örneğin; tip 2 diyabet veya dislipidemi bulunuyorsa) diyetin yanında destekleyici tedavi olarak kullanılır.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Tedavinin obezite konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılması önerilir. Bu ilaçla tedaviye başlamadan önce obezitenin sekonder nedenlerden kaynaklanmadığından emin olmak gereklidir. Obezite kontrolü geniş kapsamlı bir yaklaşım gerektirir ve diyetetik, fiziksel aktivitede artış gibi davranış modifikasyonu içermelidir. Bu entegre yaklaşım, yeme alışkanlıklarında ve davranışta değişim için esas olup, SİBARİS kesildiğinde düşen kilo seviyesinin uzun süre devamlılığım sağlatması atmacıyla temeldir. Hastalar, SİBARİS alırken yaşam tarzlarım değiştirmeleri gereklidir ki ilaç tedavisi durdurulduğunda kilolarının aynı kalabilmesini sağlayabilsinler. Hastaların ilaç tedavisi durdurulduğunda kilolarının aynı kalmasını sürdürürlerken yaşam biçimini de değiştirmeleri gereklidir. Bunu yapmazlarsa tekrar kilo alabilecekleri konusunda hastalar bilgilendiril­melidir. SİBARİS’in kesilmesinden sonra bile, hastaların izlenimi tarafından teşvik edilmelidir.

Y erişkinler

Başlangıç dozu olarak günde bir kez olmak üzere 10 mg’lık doz sabahlan kahvaltıyla birlikte ya da aç kamına sıvı (örn. bir bardak su) ile bütün bir şekilde alınmalıdır.

10 mg’lık doz ile yeterli cevap alınamayan hastalar (kriter; 4 haftada 2 kg'dan az kilo kaybı), 10 mg’lık dozu iyi tolere ediyorlarsa, dozaj günde bir kez 15 mg’lık doz’a yükseltilmelidir.

15 mg’lık doz ile yeterli cevap alınamayan hastalarda (kriter; 4 haftada 2 kg'dan az kilo kaybı) tedavi sürdürül memelidir.

Tedavi Süresi

Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, tedaviye başladıktan sonra başlangıç vücut ağırlığının %5’inden daha az olacak şekilde kilo kaybı sabitlenmişse veya 3 ay içinde kilo kaybı başlangıç vücut ağırlığının %5’inden daha az olacak şekilde ise tedavi sonlandınlmalıdır. Daha önceden kilo kaybeden hastalar sonradan 3 kg veya daha fazla kilo aldıysalar, tedaviye devam edilmemelidir.

Obeziteden bağımsız olarak aynı anda başka bir hastalığa sahip hastalarda, SİBARİS ile tedaviye devam edilmesi, sadece kilo kaybı; dislipidemisi olan hastalarda lipid profilinin veya tip 2 diyabetin glisemik kontrolünün gelişmesi gibi klinik açıdan yararlarla ilişkili ise tavsiye edilir.

SİBARİS sadece bir yıl boyunca verilebilir. Bir yılın üzerinde kullanıma ait veriler sınırlıdır.

Renal yoldan yalnız inaktif metabolitler atılmakla birlikte, SİBARİS hafif – orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Sibutramin, hafif – orta derece hepatik yetmezliği olan hastalar üzerinde araştırıldığında artan plazma seviyeleri gözlemlenmiştir. Advers etkiler bildirilmemiş olmasına rağmen bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Ağır karaciğer bozukluğu, ağır böbrek yetmezliği ve son evre böbrek yetmezliğine sahip olan diyalizdeki hastalarda kullanılmamalıdır.

SİBARİS ile çocuklarda (18 yaş altı) veriler yeterli olmadığından, bu yaş grubunda uygulanmaz.

SİBARİS’in etkinliği ve tolerabilitesi ancak az sayıda yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) araştırıldığından kullanılmamalıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

* Monoamin oksidaz inhibitÖrleri veya psikiyatrik bozuklukların tedavisi için diğer santral etkili ilaçlar (antidepresanlar, antipsikotikler gibi) veya kilo kaybettirici veya uyku düzenliği için kullanılan triptofan ilaçlar ile kullanıldığı durumlarda ve iki haftayı geçen kullanımlarda.

■ Yetersiz verilerden dolayı 65 yaş üstü hastalarda

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

SİBARİS ile tedaviye başlamadan önce kan basıncı ve nabız hızı ölçülmelidir. Sibutramin bazı hastalarda klinik açıdan kan basıncında artışa neden olduğundan, SİBARİS ile tedavi edilen hastalarda kan basıncı ve nabız hızı izlenmelidir. Tedavinin ilk üç ayında bu parametreler her 2 haftada bir; 4 ile 6

■ SİBARİS sadece uygun zayıflama diyetine yeterli yanıt alınamayan hastalara, örn: 3 ay içinde %5’ten fazla kilo kaybına ulaşmakta sürekli güçlük çeken hastalara reçetelendiri­lebilİr.

■ Sibutraminin eş zamanlı sempatomimetiklerle kullanımı için, lütfen 4.5 bölümüne bakınız.

■ Sibutramin primer pulmoner hipertansiyon ile ilişkilendirilmese de, genel olarak anti obezite ilaçlan açısından bakıldığında, rutin muayenelerde progresif dispne, göğüs ağnsı ve ayak bileği ödemi gibi semptomlann gözetilmesi önemlidir.

■ SİBARİS epilepsi hastalanna dikkatli verilmelidir,

■ Sibutramin, hafif – orta derece hepatik yetmezliği olan hastalarda araştınldığında artan plazma seviyeleri gözlemlenmiştir. Advers etkiler bildirilmemiş olmasına rağmen bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

■ Renal yoldan yalnız inaktif metabolitler atılmakla birlikte, SİBARİS hafif – orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

■ Gebe kalma olasılığı olan kadınlar SİBARİS’i alırken uygun bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

■ Uygun klinik veriler sibutramin ile ilacın kötüye kullanımı hakkında kanıt göstermese de, SSS-etkili ilaçlarla ilacın kötüye kullanım olasılığı bulunmaktadır.

Kardiyak valvülopatinin artan riskiyle anti-obezite ilaçlarının ilişkili olduğu hakkında bağlantılar bulunmasa da, klinik veriler sibutramin ile insidansın arttığına dair kanıt göstermemiştir.

■ Aşırı beslenme (kompülsif) bozukluklarına sahip hastalar üzerinde sibutramin tedavisi ile ilgili veril er bulunmamaktadır.

■ Sibutramin, geniş açılı glokomu olan hastalara ve aile hikayesi gibi artan intraoküler basınç riskinde olanlara dikkatli verilmelidir.

■ Sibutramin alan hastalarda, serotonin geri alimini İnhibe eden diğer ajanlarda olduğu gibi artan kanama risk potansiyeli (jinekolojik, gastrointestinal ve diğer kütanoz veya mukoz kanamalar içeren) bulunmaktadır. Bu yüzden sibutramin, kanama vakalarına eğilimli hastalarda ve hemostasis veya trombosit fonksiyonunu etkilediği bilinen ilaçlarla beraber alındığında dikkatli kullanılmalıdır.

■ Depresyon, intihar etme isteği ve intihar durumları, sibutramin ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak bildirilmiştir. Depresyon hikayesi olan hastalarda özel ilgi gerekmektedir. Eğer depresyonun belirtileri veya semptomları sibutramin ile tedavi boyunca görülüyorsa, sibutramin tedavisinin sonlanması ve uygun bir tedavinin başlaması dikkate alınmalıdır.

■ Pazarlama öncesi yapılan test boyunca, sibutramin ile tedavi edilen hastaların % 0. Tinden daha azında hastalık nöbeti bildirilmiştir. SİBARİS hastalık nöbeti hikayesine sahip hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır. Hastalık nöbeti gelişen hastalarda tedaviye devam edilmemelidir.

■ Sibutramin, kilo kaybı ile safra taşı oluşumunu şiddetlendirebilir.

■ SİBARİS laktoz içerir. Bu nedenle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3 A4 metabolizmasını etkileyen ilaçlar:

CYP3A4 metabolizmasını inhibe eden ilaçlar:

Sibutramin ve sibutraminin aktif metabolitleri hepatik metabolizm ile elimine edilir; ilgili ana enzim CYP3A4’tür. CYP2C9 ve CYP1A2 enzimleri de katkıda bulunabilir. Bu nedenle sibutraminin CYP3A4 enzim aktivitesini etkileyen ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkat gereklidir. CYP3A4 inhibitörler, ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, simetİdin, klaritromisin, troleandomisin ve siklosporin gibi ilaçlan kapsar. Ketokonazol veya eritromisinin sibutramin ile birlikte uygulanması etkileşim çalışmasında, sibutramin aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlannı (EAA) sırasıyla % 23 veya % 10 oranında artırmıştır ve sadece sibutramin verildiğindeki ortalama kalp hızından dakikada 2.5 kalp atışı kadar daha fazladır.

CYP3 A4 metabolizmasını indükleyen ilaçlar:

Rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve deksametazon CYP3A4 enzim indükleyi çilerdir ve deneysel olarak çalışılmasa da sibutramin metabolizmasını hızlandırabilir.

Serotonin sendromu:

Beyinde serotoninin seviyelerini artıran bazı ilaçların birlikte kullanımı, ciddi etkileşimlere neden olabilir. Bu olay serotonin sendromu olarak adlandırılır ve selektif serotonin geri alım inhibitörlerinin, migren tedavisi ilaçlan (sumatripan, suksinat, dihidroergotamin) veya bazı opioidler (pentazosin, petidin, fentanil, lityum, dekstrometorfan, meperidin, triptofan) ile eş zamanlı kullanılması veya iki serotonin geri alım inhibitörünün eş zamanlı kullanımıyla ilgili olarak seyrek vakalarda meydana gelebilir.

Bu sendrom acil tıbbi müdahale gerektirir ve aşağıdaki semptomlardan bir veya daha fazlası görülebilir; heyecan, hipomani, huzursuzluk (anksiyete), dizartri, pupiler dilatasyon, yorgunluk, bilinç kaybı, konfuzyon, oryantasyon bozukluğu, ajitasyon, halsizlik, tremor, koordinasyon bozukluğu, ateş, titreme, terleme, kusma, kalp atım hızında artış, ishal ve anormal kas hareketleri.

Sibutramin serotonin geri alimini inhibe ettiğinden, genel olarak, yukanda belirtilmiş olan diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte verilmemelidir. Ancak, böyle bir kombinasyon klinik olarak gerekli olduğunda, hastanın uygun şekilde gözlem altında tutulması sağlanmalıdır.

Santral sinir sisteminde (SSS) etkili olan İlaçlar:

Sibutraminİn diğer SSS etkili ilaçlarla beraber, özellikle serotonerjik ilaçlarla kombine olarak kullanımı sistematik olarak değerlendiril­memiştir. Bu nedenle sibutramin diğer merkezi etkili ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulanacaksa dikkatli olunmalıdır.

Kan basıncını veya kalp hızım artırabilen İlaçlar:

Sibutraminİn kan basıncı veya kalp hızını yükseltebilen başka ilaçlarla (örn. sempatomimetikler) eş zamanlı kullanımı sistematik olarak değerlendiril­memiştir. Bunlar bazı dekonjestanlar (örn. ksilometazolin) ve efedrin veya psödoefedrin gibi ilaçlar içeren öksürük, soğuk algınlığı ve alerji ilaçlandır. Bu ilaçlan kullanan hastalara sibutramin reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

MAOI:

Serotonerjik ajanlarla (örn. fluvoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, venlafaksin) birlikte monoamin oksidaz inhibitörlerini (MAOI) (örn. fenilzin, selegilin) alan hastalarda, bazen fatal olmak üzere ciddi reaksiyonlar bildirilmiştir. Sibutramin serotonin geri alimini engellediği için SİBARİS MAOI ile birlikte kullanılmamalıdır. MAOI tedavisinin sonlandınlması ile sibutramin tedavisinin başlangıcı arasında en az 2 hafta geçmelidir. Aynı şekilde, sibutramin tedavisinin sonlandınlması ile monoamin oksidaz inhibitörler tedavisinin başlangıcı arasındaki zaman da iki hafta olmalıdır.

Oral kontraseptif

Sibutramin oral doğum kontrol ilaçlarının etkinliğini etkilememektedir. Oral kontraseptif ilaç ile sibutramini eş zamanlı kullanan hastalann, başka bir kontraseptif tedbir alması gerekmemektedir.

Alkol:

Tek doz sibutramin ile alkol eş zamanlı olarak uygulandığında kognitif veya psikomotor performansta ayrıca bir azalma olmamaktadır. Ancak sibutraminin aşın alkolle eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Orlistat:

Uygun orlistat ile sibutraminin eş zamanlı kullanımı ile ilgili veriler bulunmamaktadır.

18 yaş altı pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

65 yaş üzeri geriyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c.

Sibutramin’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanda gebelikte güvenilirliği çalışmalarla henüz kanıtlanmamış olduğundan, sibutramin gebelikte kullanılmamalıdır. Hamile kalma potansiyeli olan kadınlar sibutramin kullanırken uygun bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Sibutramin’in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Sibutramin’in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/tok­sikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilmez. SİBARİS emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Sıçanlarda, 15 mg’lık insan dozundan 32 kat fazlasına kadar olan 2 majör aktif metabolitin birleşik EAA oluşturan dozlarının fertilite üzerine hiçbir etkisi yoktur. İnsan birleşik EAA dozunun 13 kat fazlası durumunda matemal toksisite oluşmuştur ve gebeliğin sürdürülmesinde bozukluk ortaya çıkmıştır. Bu da perinatal mortalitede yüksek insidansa yol açmıştır. İnsan birleşik EAA dozunun yaklaşık 4 kat fazla olduğu durumda bu etki gözlenmemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sibutramin sağlıklı gönüllülerde psikomotor ve kognitif yetiyi etkilememesine rağmen, santral etkili ilaçların karar verme, düşünme ve motor yetilerini etkileyebildiği bilinmektedir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanma yetilerinin sibutramin uygulanırken etkilenebileceği konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Advers etkilerin büyük çoğunluğu tedavinin erken dönemlerinde (ilk 4 hafta) görülmüştür, sıklık ve şiddetleri zaman içinde azalmıştır. Genel olarak ciddi yan etki görülmemiştir, yan etkiler tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir ve geri dönüşümlüdür.

Aşağıda görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve sıklık (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10,000) (istisnai raporlar dahildir), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)) açısından listelenmiştir.

Çok yaygın: Ağız kuruluğu, uykusuzluk

Yaygın: Sersemlik, parestezi, baş ağrısı, anksiyete

Yaygın: Taşikardi, palpitasyon, yüksek kan basıncı / hipertansiyon, vazodilatasyon (sıcak basması)

Çok yaygın: Konstipasyon (kabızlık)

Yaygın: Bulantı, hemoroid şiddetlenmesi

Yaygın: Terleme

Yaygın: Tat duyusunda anormallik

* Kardiyovasküler Sistem

İstirahat halinde ölçülen sistolik ve diastolik kan basıncındaki ortalama artışlar 2–3 mmHg aralığındadır ve ortalama nabız hızında ise 3–7 vuru/dakika artışlar bildirilmiştir, izole vakalardaki nabız hızı ve kan basıncında daha fazla artışlar göz ardı edilemez.

Kan basıncı ve nabız hızında anlamlı derecede artış tedavinin ilk zamanlarında (ilk 4–12 hafta) meydana gelmeye eğilimlidir. Bu gibi durumlarda tedavi durdurulmalıdır (4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız).

Hipertansiyonla hastalarda SIBARIS kullanımı için 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümlerine bakınız.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetim boyunca klinik açıdan önemli yan etkiler aşağıdaki sistemler ile listelenmiştir:

Kan ve lenfatik sistem bozuldukları

Trombositopeni, Henoch-Schonlein purpura

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Hafif cilt erüpsiyon ve ürtikerden anjiyoödem ve anafilaksiye kadar alerjik hipersensitivite reaksiyonlar bildirilmiştir.

Psikiyatrik hastalıklar

Ajitasyon

Önceden depresyon hikayesi olan ve olmayan hastalarda depresyon (4.4 bölümüne bakınız)

Sinir sistemi bozuklukları

Nöbet

Serotonin salimini etkileyen diğer ajanlarla kombinasyonda serotonin sendromu.

Geçici kısa dönemli hafıza bozukluğu

Göz hastalıkları

Bulanık görme

Kardiyovasküler bozukluklar

Atriyal fibrilasyon, paroksismal supraventriküler taşikardi

Gastrointestinal bozukluklar

Diyare, kusma, gastrointestinal hemoraji (kanama)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi, döküntü, ürtiker, kütanoz kanama reaksiyonları (çürük, peteşi)

Böbrek ve idrar hastalıkları

Akut interstisyal nefrit, mezanjiyokapiler glomerülonefrit, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Anormal boşalma/orgazm, cinsel iktidarsızlık, menstrüel siklus hastalıkları, metroraji

Araştırmalar

Karaciğer enzimlerinde reversibl artışlar

Diğer

Baş ağrısı ve artan iştah gibi uzaklaşım semptomları seyrek gözlemlenmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Sibutraminin aşın doz deneyimleri kısıtlıdır. Doz aşımı ile ilgili en sık not edilen yan etkiler taşikardi, hipertansiyon, baş ağası ve baş dönmesidir. Spesifik bir tedavi önerilmez ve spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi; solunum yollarının açılması, kardiyak ve hayati semptomlann izlenmesi ve genel semptomatik ve destekleyici önlemleri içermelidir. Aktif karbon erken dönemde verilirse, sibutramin emilİmini geciktirilebilir, midenin yıkanması yararlı olabilir. Kan basıncı ve kalp hızı yüksek (taşikardi) hastalarda çok temkinli olarak beta-bloker uygulaması gerekli olabilir. Son evre böbrek yetmezliğine sahip olan diyalizdeki insanlar üzerinde yapılan çalışmaların sonuçlan, sibutramin metabolitlerin hemodiyaliz ile anlamlı derecede elimine edilmediğini göstermiştir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötİk grup: anti-obezite ajan

ATCKodu: A08A A10

Sibutramin terapÖtik etkilerini ağırlıklı olarak aktif sekonder ve primer amin metabolitleri yoluyla (metabolit 1 ve metabolit 2) gösterir. Bunlar noradrenalin, serotonin (5-hidroksitriptamin; 5-HT) ve dopamin geri alım inhibitörleridir. İnsan beyin dokusunda Sibutramin ile tedavi edilen hastalardan alınan plazma örnekleri noradrenalin (%73) ve serotonin (%54) geri alımında anlamlı inhibisyona neden olurken, dopamin geri alımındaki inhibisyon (%16) anlamlı değildir.

Sibutramin ve metabolitleri, ne monoamin-salınımı yapan ilaçlar ne de monoamin oksidaz inhibitörleridir. Serotoneıjik (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adreneıjİk (Bj, Û2, B3, aı, «2), dopamineıjik (Dj-benzeri, D2-benzeri), muskarinik, histamineıjik (Hl), benzodiazepin ve NMDA reseptörleri gibi nörotransmiter reseptörlerine karşı affiniteleri yoktur.

İnsanda yapılan klinik denemelerde, Sibutramin kilo kaybı etkisini tokluk hissini arttırarak gösterir. Sibutramin’in termojenik etki gösterdiği üzerine veriler vardır. Sibutramin ile neden olan kilo kaybı, dislipidemi ve tip 2 diyabetli hastalarda sırasıyla serum yağlarında ve glisemik kontrolde faydalı değişiklerle birlikte eşlik eder.

Tip 2 diyabetli obez hastalarda sibutramin ile kilo kaybı HbAıc cinsinden %0.6’lık (birim) ortalama azalmayla ilişkilendiril­miştir. Benzer olarak dislipidemili obez hastalarda kilo kaybı HDL kolesterolde %12–22’lik artış, trigl i şeridi erde %9–21 ’iik azalışla ilişkilendiril­miştir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Sibutramin gastrointestinal sistemden hızlı emilir (tmax 1–2 saat) ve karaciğerde kapsamlı bir ilk-geçiş metabolizmasından geçerek farmakolojik olarak aktif metabolitleri olan Mı (mono-desmetil) ve M2 (di-desmetil)'ye dönüşür. Doruk plazma düzeylerine (Cmax), tek bir oral 20 mg sibutramin hidroklorür monohidrat dozundan 1.2 saat sonra ulaşılır. Ana bileşiğin yan-ömrü 1.1 saattir. Farmakolojik olarak aktif Mı ve M2 metabolitleri 3 saatte Cmax değerine ulaşır. Eliminasyon yan ömürleri de sırasıyla 14 ve 16 saattir.

Dağılım :

Sibutramin ve Mı ve M2 metabolitlerinin plazma proteinine bağlanma oranlan sırasıyla yaklaşık %97, %94 ve %94'tür.

Biyotransforma­syon :

Sibutramin, sitokrom P450(3A4) izoenzimi ile esas olarak karaciğerde desmetil metabolitleri M] ve M2'ye metabolize olmaktadır. Bu aktif metabolitler hidroksilasyon ve konjugasyon ile metabolize olarak farmakolojik inaktif metabolitlere (M5 ve Mâ) dönüşmektedirler. İşaretlenmiş sibutraminin oral uygulamasını takiben plazma içerisinde bütün pik işaretlenmiş maddeleri; değişmemiş sibutramin (%3), Mı(%6), M2 (%12), M5 (%52) ve Mâ (%27) oluşturmaktadır. Lineer farmakokinetik 10 ile 30 mg doz aralığında gösterilmiş olup eliminasyon yan-ömürlerinde doza bağlı değişimler yoktur ancak plazma konsantrasyon­larında doza bağlı artış görülür. Tekrarlanan dozlar verildiğinde, M, ve M2 metabolitlerinin kararlı-durum konsantrasyon­larına, yaklaşık 2 katı bir birikmeyle 4 günde ulaşılır.

Sibutramin ve metabolitlerinin obez kişilerdeki farmakokinetiği normal kilolu kişiierdekine benzerdir. Şimdiye kadar elde edilen oldukça sınırlı veriler erkeklerdeki ve kadınlardaki farmakokinetik arasında klinik önemi olan bir fark bulunduğuna dair kanıt sağlamamıştır. Sağlıklı yaşlı kişilerde (ortalama 70 yaş) gözlemlenen farmakokinetik profil sağlıklı gençlerde görülene benzemektedir.

Eliminasyon :

Hepatik metabolizma sibutramin ve aktif Mı ve M2 metabolitlerinin ana eliminasyon yoludur. Diğer (inaktif) metabolitler primer olarak idrar yoluyla atılır; idrar: dışkı oranı 10:l'dir.

Geriyatrik :

Tek doz 15 mg oral sibutramin uygulanan 61–77 yaşlan arasındaki yaşlı hastalar ile 19–30 yaşlan arasındaki genç hastalarda M| ve M2 plazma konsantrasyonlan benzerdir. M5 ve Mâ inaktif metabolitlerin plazma konsantrasyonlan yaşlı hastalarda daha yüksektir; bu farklılıklar klinik açıdan anlamlı derecede değildir.

Pediyatrik :

Sibutraminin güvenliliği ve etkinliği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda saptanmamıştır.

Böbrek yetmezliği :

Sibutramin metabolitlerinin (Mı, M2, M5 ve Mü) dispozisyonu, tek oral doz sibutramin uygulanan renal fonksiyonun değişik derecelerine sahip hastalarda çalışılmıştır. Sibutramin tek başına ölçülebilir değildir.

Orta-şiddetli derece böbrek yetmezliğine sahip hastalar, sağlıklı gönüllülerle karşılaştınldığmda Mı aktif metabolitin EAA değerleri % 24 – % 46 daha yüksek ve M2 aktif metabolitin EAA değerleri ise benzerdir. Karşılaştırmalı çaprazlama çalışması, son evre böbrek yetmezliğine sahip olan diyalizdeki hastaların Mı aktif metabolitinin EAA değerleri, sağlıklı gönüllülerde ölçülen Mı aktif metabolitinin EAA değerleri ile benzer iken M2 aktif metabolitin EAA değerleri sağlıklı gönüllülerde ölçülen değerlerin (CLcr > 80 ml/dak.) yaklaşık yansı kadar olduğunu göstermiştir. M5 ve Ms inaktif metabolitlerin EAA değerleri, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıl­dığında orta derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalarda (30 ml/dak. < CLcr = 60 ml/dak) 2 – 3 kat ( 1–7 kat aralığında) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr 5 30 ml/dak.) 8–11 kat (5–15 kat aralığında) artmıştır. Karşılaştırmalı çaprazlama çalışması, son evre böbrek yetmezliğine sahip olan diyalizdeki hastalar ile sağlıklı gönüllüler karşılaştınldığmda M5 ve Me inaktif metabolitlerin EAA değerlerinin 22 –23 kat arttığını göstermiştir. Hemodiyaliz işlemi süresince oral dozun yaklaşık % 1 ’i diyalizatta M5 ve Mg’nın kombinasyonu şeklinde geri kazanılırken, Mı ve Mı diyalizatta ölçülmem iştir.

Sibutramin son evre böbrek yetmezliğine sahip olan diyalizdeki hastalar dahil şiddetli böbrek yetmezliğine sahip hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği :

Tek doz oral 15 mg sibutramin alan orta derecede karaciğer yetmezliği olan 12 hastada, Mİ ve M2’nin kombine EEA değerleri sağlıklı deneklere göre %24 artmıştır buna karşın M5 ve M6 plazma konsantrasyonları değişmemiştir. Gözlemlenen Mİ ve M2 konsantrasyon­larındaki değişiklikler hafif – orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasını gerektirmez. Sibutramin ağır şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Cinsiyet :

Birleştirilmiş oral 15 mg sibutramin dozu uygulanan 54 genç sağlıklı gönüllülerden (37 erkek, 17 kadın) elde edilen farmakokinetik parametreler, ortalama Cmaks. (< %19) ve Mı ve M2’nin EAA değerlerinin (< %36) kadınlarda erkeklere göre biraz daha fazla olduğunu göstermiştir. Kadın obez hastalarda, geniş çaplı klinik etkinlik deneyinde yapılan kısmen ani düşüşlü yüksek kararlı durum plazma seviyeleri gözlemlenmiştir. Ancak bu farklılıklar klinik açıdan önemli değildir. Cinsiyete dayalı dozaj ayarının yapılmasına gerek yoktur.

Irk:

Obez hastalarda ırk ve kararlı durum M| ve M2 plazma konsantrasyon­larındaki ani düşüş arasındaki ilişki klinik deneye göre incelenmiştir. Mı ve M; için siyah hastaların, Kafkas hastalardan daha yüksek konsantrasyonlara doğru eğilimi olduğu not edilmiştir. Ancak, bu farklılıklar klinik açıdan önem taşımamaktadır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Kobaylarda tek doz sonrası görülen sibutramin’in toksisitesi genel anlamda aşınya kaçmış farmakodinamik etkilerin sonucudur. Uzun süreli tedavi sadece hafif patolojik değişimler ve ikincil veya cins-ilgilİ bulgularla ilişkilendiril­miştir. Bunu sibutramin’in uygun klinik kullanımı boyunca etkilerini sunamamaları takip eder. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları yürütülmüştür. Tavşanlar üzerinde yürütülen bir çalışma, tedavi gruplarında kontrol gruplarına göre biraz daha yüksek fetal kardiyovasküler anomali oluşumu göstermiştir. Bir başka çalışma ise kontrol grubunda daha az oluşum göstermiştir. Ayrıca önceki tedavi grubunda olmaksızın sonraki tedavi grubu iki minör anomali (maksilla ile jugal kemikleri arasındaki osifiye edilmiş ince ipliksi bağlantı ve aort arkından bazı küçük arterlerin kökeninin aralıklı diziliminde çok az farklılıklar) ile biraz daha fazla fetüse sahiptir.

Bu bulguların insanlarla olan ilişkisi bilinmemektedir. Gebe kişilerde sibutramin’in kullanımı daha araştırılmam ıştır. Kapsamlı genetik toksisite testleri sibutramin-indüklenmiş mutajenitesinin olduğuna dair hiçbir kanıt açığa vurmamıştır. Kemirgenlerde yapılan çalışmalar sibutramin’in insanı ilgilendiren kanserojen potansiyele sahip olmadığını göstermiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalİn selüloz

Kolloidal anhidrus silika (Aerosil 200)

Magnezyum stearat

Hipromelloz 15 cp (E464)

Laktoz monohidrat

Polietilen glikol (PEG 4000)

Titanyum dioksit (E 171)

6.2. geçimsizlikler:

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü:

24 ay

6.4. Sakla maya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum-PVC/PE/PVDC opak folyo blister ambalajlarda 28 film tablet bulunmaktadır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

İkitelli Organize Sanayi Bölgesi

Haseyad II.Kısım No:228 34306 İ­kitelli/İstan­bul

Tel: 0212 413 04 00 Faks:0212 549 25 50

7. ruhsat numarasi (l ari)

223/20

9.

İlk ruhsat tarihi: 21.01.2010

Ruhsat yenileme tarihi: