SEVLURAN %100 İNHALASYON ÇÖZELTİSİ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

SEVLURAN %100 Inhalasyon Çözeltisi

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir 100 mİ SEVLURAN %100 Inhalasyon Çözeltisi, 100 mİ sevofluran içerir.

Her bir 250 mİ SEVLURAN %100 Inhalasyon Çözeltisi, 250 mİ sevofluran içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Çözelti.

Berrak, renksiz, keskin kokulu olmayan çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Sevofluran, hastanede yatan veya yatmadan tedavi gören pediyatrik ve erişkin hastaların cerrahisinde, genel anestezinin indüksiyon ve idamesi için kullanılır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklicerrahi anestezi:

Anestezi sırasında vaporizatörden verilen sevofluran konsantrasyonları bilinmelidir. Bunun için, sevofluran, özel olarak sevofluran için kalibre edilmiş vaporizatörlerle uygulanmalıdır. Sevofluran MAK (minimum alveoler konsantrasyon) değerleri yaş ve nitröz oksit ilavesi ile azalır. Aşağıdaki tablo farklı yaş gruplan için ortalama MAK (minimum alveoler konsantrasyon) değerlerini içermektedir.

Tablo 1. Pediyatrik ve yetişkin hastalar için yaşa göre MAK (minimum alveoler konsantrasyon) değerleri

alveoler konsantrasyon) değerleri belirlenmemiştir.

1 – <3 yaşındaki pediyatrik hastalarda, %60 N2O/ %40 O2 kullanılmıştır.

Premedikasvon:

Premedikasyon her hastanın gereksinimine ve anestezistin takdirine göre seçilmelidir.

İndüksiyon:

Doz hastanın yaşı ve klinik durumuna bağlı olarak, istenen etkiye göre bireyselleşti­rilmeli ve titre edilmelidir. Kısa etkili bir barbitürat veya diğer bir intravenöz indüksiyon ajanının ardından, sevofluran inhalasyonu uygulanabilir. Sevofluran ile indüksiyon oksijenle veya oksijen-nitröz oksit karışımı ile elde edilebilir. Erişkinlerde % 5'e kadar sevofluran konsantrasyon­larının inspirasyonu genellikle 2 dakikadan az bir süre içinde cerrahi anestezi oluşturur. Çocuklarda, %7'ye kadar sevofluran konsantrasyon­larının inspirasyonu genellikle 2 dakikadan az bir süre içinde cerrahi anestezi oluşturur. Alternatif olarak, premedikasyon uygulanmamış hastalarda anestezinin indüksiyonu için % 8'e kadar sevofluran konsantrasyon­larının inspirasyonu kullanılabilir.

İdame:

Cerrahi düzeylerdeki anestezinin sürekliliği, nitröz oksit ile birlikte veya tek başına sevofluranın % 0,5 – %3'lük konsantrasyonları ile sağlanabilir.

Yaşlılarda, diğer inhalasyon ajanlarıyla olduğu gibi, cerrahi anestezinin sürdürülmesi için normal olarak sevofluranın daha düşük konsantrasyonları gerekir.

Anesteziden Çıkma:

Sevofluran anestezisini takiben, anesteziden uyanma süresi genellikle kısadır. Bu nedenle hastalar post-operatif ağrı gidericilere daha erken gereksinim duyabilirler.

inhalasyon yoluyla uygulanır.

Çalışmalara dahil edilen böbrek yetmezliği olan hastaların sayısı (başlangıç serum kreatinin değeri 1,5 mg/dl'den fazla) az olduğundan, bu grupta sevofluran uygulamasının güvenliliği tam olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle sevofluran, böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi açısından ek bir bilgi bulunmamaktadır.

Yaşa göre pediyatrik hastalara ilişkin MAK değerleri için Tablo 1 ’e bakınız.

Yaşın artmasıyla MAK (minimum alveoler konsantrasyon) azalır. 80 yaşındaki bir yetişkinde MAK'ın (minimum alveoler konsantrasyon) elde edilmesi için gereken ortalama sevofluran konsantrasyonu, 20 yaş için gerekenin yaklaşık %50'sidir.

4.3. kontrendikasyonlar

Sevofluran veya diğer halojenli ajanlara duyarlı olduğu bilinen veya şüpheli olan hastalarda sevofluran kullanılmamalıdır (örn; karaciğer fonksiyon bozukluğu geçmişi olan, geçmişte bu ajanlardan herhangi biri ile anestezi sonrasında nedeni belli olmayan ateş veya lökositoz görülen hastalarda).

Malign hipertermiye bilinen veya şüpheli genetik duyarlılığı olan hastalarda sevofluran kullanılmamalıdır.

Sevofluran, genel anestezinin kontrendike olduğu hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Sevofluran, narkotik ön ilaç tedavileri veya solunum depresyonuna neden olan diğer ilaçlar ile artan solunum depresyonuna yol açabilir. Solunum gözetim altında tutulmalıdır ve gerektiği takdirde desteklenmelidir.

Sevofluran sadece genel anestezi uygulaması konusunda eğitimli kişilerce uygulanmalıdır. Havayolunun idamesi için gerekli olanlar, patent havayolu, yapay ventilasyon, oksijen zenginleştirme ve dolaşım resüsitasyonunda kullanılan ekipmanlar hemen hazır bulundurulmalıdır.

Bir vaporizatörden dağıtılan sevofluran konsantrasyonu tam olarak bilinmelidir. Uçucu anestezikler fiziksel özellikleri bakımından farklılık gösterdiği için, sadece sevofluran için özel olarak kalibre edilmiş vaporizatörler kullanılmalıdır. Genel anestezi uygulaması, hastanın yanıtına göre kişiye özel hale getirilmelidir. Anestezi düzeyleri derinleştikçe hipotansiyon ve solunum depresyonu artar.

Malign Hipertermi:

Duyarlı kişilerde güçlü inhalasyon anestezikleri, yüksek oksijen gereksinimine neden olan iskelet kasındaki bir hipermetabolik olayı tetikleyebilir ve bu klinik sendrom malign hipertermi olarak bilinir. Bu klinik sendrom hiperkapni ile belirti verir ve kas rijiditesi, taşikardi, takipne, siyanoz, aritmiler ve/veya stabil olmayan kan basmcı içerebilir. Spesifik olmayan bu belirtilerin bazdan hafif anestezi, akut hipoksi, hipokapni ve hipovolemi sırasında da görülebilir.

Klinik çalışmalarda, bir malign hipertermi vakası bildirilmiştir. Aynca, malign hipertermi için pazarlama sonrası raporlan mevcuttur. Ölüm ile sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Malign hipeıtermi tedavisi, tetikleyen ajanların (örneğin sevofluran) kesilmesini, intravenöz dantrolen sodyum uygulanmasını (hasta yönetiminde ilave bilgi için intravenöz dantrolen sodyum kısa ürün bilgisine bakınız) ve destekleyici tedavi uygulanmasını içerir. Bu tedavi, vücut sıcaklığını normale döndürmeyi, belirtildiği şekilde solunum ve dolaşımı desteklemeyi ve elektrolit-sıvı-asit-baz anormalliklerinin yönetimini içerir. Böbrek yetmezliği daha geç ortaya çıkabilir, bu nedenle idrar çıkışı mümkün ise uzun süre izlenmelidir.

Perioperatif Hiperkalemi:

Inhale anestezik ajanların kullanımı çocuklarda postoperatif dönemde, kardiyak aritmiler ve ölüm ile sonuçlanan serum potasyum düzeylerinin seyrek artışı ile ilişkilendiril­miştir. Gizli ya da açık nöromüsküler hastalığı, özellikle Duchenne müsküler distrofisi olan hastalar en zayıf hasta olarak görünmektedir. Bu vakaların tümü olmasa bile çoğunluğu, beraberindeki süksinilkolin kullanımıyla ilişkilendiril­miştir. Bu hastalar ayrıca serum kreatinin kinaz düzeylerinde belirgin artış ve bazı vakalarda idrarda miyoglobinüri ilişkili kas hasarı yaşamıştır. Görünürde malign hipertermiye olan benzerliğe karşın bu hastaların hiçbiri kas rijiditesinin veya hipermetabolik durumun belirti veya semptomlarını sergilememiştir. Hiperkalemi ve dirençli aritmileri tedavi etmek için erken ve kuvvetli müdahale ve daha sonra latent nöromüsküler hastalık için değerlendirme önerilmektedir.

Çok seyrek olarak torsades de pointes (istisnai vakalarda fatal olabilir) ile ilişkilendirilen QT uzaması ile ilgili izole raporlar mevcuttur. Yatkınlığı olan hastalara sevofluran verilirken dikkat edilmelidir.

Pompe hastalığı olan pediyatrik hastalarda izole ventriküler aritmi vakaları bildirilmiştir.

Mitokondri rahatsızlıkları olan hastalara sevofluran dahil genel anestezi uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Hepatik:

Pazarlama sonrası deneyimlerden, çok seyrek olarak ameliyat sonrası hafif, orta ve ciddi hepatik fonksiyon bozukluğu veya sanlık ile ya da sanlığın eşlik etmediği hepatit bildirilmiştir.

Sevofluranın altta yatan hepatik bir soruna sahip veya hepatik fonksiyon bozukluğuna neden olduğu bilinen ilaçlarla tedavi gören hastalarda kullanılması durumunda klinik değerlendirme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Oldukça kısa bir aralık içerisinde sevofluran içeren halojenli hidrokarbonlara mükerrer kez maruz kalan hastalann artmış karaciğer haşan riski bulunabilir.

Genel:

Anestezinin idamesi esnasında, sevofluran konsantrasyonun arttınlmasıyla kan basıncında doza bağlı azalmalar oluşur. Kan basıncındaki aşın azalma, anestezinin derinliğine bağlı olabilir ve bu tür durumlar solunan sevofluran konsantrasyonlan azaltılarak düzeltilebilir.

Hipovolemik, hipotansif veya başka hemodinamik risk taşıyan hastalar için (örn; birlikte kullanılan ilaçlara bağlı) doz seçerken özellikle dikkat edilmelidir.

Tüm anesteziklerle olduğu gibi, koroner arter hastalığı bulunan hastalarda miyokard iskemisinin önlenmesi açısından hemodinamik stabilitenin sağlanması önemlidir.

Obstetrik anestezi sırasında sevofhıran kullanırken dikkatli olunmalıdır çünkü rahim üzerindeki gevşetici etki rahimde kanama riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.6).

Hastalar uyanma odasından çıkarılmadan önce genel anesteziden uyanma dikkatli bir şekilde değerlendiril­melidir. Sevofhıran ile genellikle anesteziden çıkma hızlı görülür; bundan dolayı post-operatif ağrının giderilmesi gerekebilir. Sevofhıran alimim takiben bilinçlilik halinin geri kazanılması genelde birkaç dakika sürmesine rağmen takip eden iki yada üç gün içerisinde zihinsel fonksiyonlara olan etkisi test edilmemiştir. Diğer anestezikler gibi, ruh halindeki küçük değişiklikler uygulama sonrası birkaç gün devam edebilir (bkz. Bölüm 4.7). Çocuklarda hızlı anesteziden çıkış, ajitasyon ve kooperasyon eksikliği ile ilişkilendiri­lebilir (vakaların yaklaşık %25'inde).

Kurumuş CO2 Absorbanlannın Değiştirilmesi:

Kurumuş CO2 absorbanı ile (özellikle potasyum hidroksit içerenler; örn. Baralyme) birlikte sevofhıran kullanımı sırasında nadiren anestezi makinasında aşın ısı, duman ve/veya spontan yanma olaylan bildirilmiştir. Vaporizatörle karşılaştırıl­dığında solunan sevofhıran konsantrasyonunda olağandışı gecikmiş bir yükselme veya beklenmeyen düşmeler, CO2 absorban tüpünün aşın ısınmasıyla ilişkili olabilir.

CO2 absorban tüplerinden uzun süreyle kuru gaz geçişinden sonra CO2 absorbanının kuruması durumunda ekzotermik bir reaksiyon, sevofhıran degradasyonunda artış ve degradasyon ürünlerinin oluşması mümkündür. Deneysel bir anestezi makinesinin solunum devresinde kuru CO2 absorbanlan kullanılarak uzun süreyle (>2 saat) maksimum sevofhıran konsantrasyon­larının (%8) varlığında sevofhıran parçalanma ürünleri (metanol, formaldehit, karbon monoksit ve A, B, C ve D Bileşikleri) gözlemlenmiştir. Anestezi solunum devresinde (sodyum hidroksit içeren absorbanlar kullanıldığında) gözlemlenen formaldehit konsantrasyonları; hafif solunum irritasyonuna neden olduğu bilinen formaldehit düzeyleri ile uyumluydu. Bu uç deneysel modelde gözlemlenen parçalanma ürünlerinin klinik ile ilişkisi bilinmemektedir.

Bir klinisyen CO2 absorbanının kuruduğundan kuşkulandığında, bu absorban sevofluran verilmeden önce değiştirilmelidir. Çoğu CO2 absorbanının renk göstergesi kurumaya bağlı olarak zorunlu bir değişim göstermez. Bu nedenle, anlamlı bir renk değişiminin olmaması, yeterli hidrasyon için bir güvence olarak kabul edilmemelidir. CO2 absorbanlan renk göstergesinin durumuna bakılmaksızın rutin olarak değiştirilmelidir.

Böbrek Bozukluğu:

Klinik çalışma yapılan, böbrek yetersizliği olan hastaların (başlangıç serum kreatinin değeri 1,5 mg/dl'den fazla olan) sayısı az olduğundan, bu grupta sevofluran uygulamasının güvenliliği henüz tam olarak ortaya konmamıştır. Bu nedenle sevofluran, böbrek bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Sıçanlardaki bazı çalışmalarda rutin klinik uygulamadakinden fazla miktarlarda Bileşik A (pentafloroizo­propenil florometil eter (PIFE))’ya maruz kalan hayvanlarda nefrotoksisite görülmüştür. Sıçanlardaki böbrek toksisitesinin mekanizması bilinmemektedir ve insanlarla ilgisi tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Sinir Sistemi Cerrahisi ve Nöromüsküler Bozukluk:

întrakraniyal basınç yükselmesi açısından risk grubundaki hastalarda, sevofhıran hiperventilasyon gibi intrakraniyal basıncı düşürecek tedbirlerle birlikte dikkatlice uygulanmalıdır.

Nöbetler:

Sevofhıran kullanımı ile ilişkilendirilen nöbet vakaları seyrek bildirilmiştir.

Sevofhıran kullanımı, predispozan risk faktörleri olan veya olmayan daha yaşlı yetişkinlerin yanı sıra çocuklar ve genç yetişkinlerde de nöbet oluşumu ile ilişkilendirih­niştir. Nöbet riski bulunan hastalarda sevofhıran kullanılmadan önce klinik değerlendirme önemlidir. Çocuklarda anestezi derinliği sınırlı olmalıdır. EEG sevofhıran dozunun optimizasyonuna izin verebilir ve nöbet yatkınlığı olan hastalarda nöbet aktivitesinin gelişimini engellemeye yardımcı olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Sevofhıran kullanımı nöbetler ile ilişkilendirih­niştir. Nöbetler, çoğu kez hastalığa zemin hazırlayan bir risk faktörü taşımayan, 2 aylıktan başlayarak çocuklarda ve genç erişkinlerde meydana gelmiştir. Nöbet görülme riski olan hastalarda sevofhıran kullanımında klinik değerlendirme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklarda distonik hareketler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İzoprenalin gibi beta-sempatomimetik ajanlar ve adrenalin ve noradrenalin gibi alfa ve beta-sempatomimetik ajanlar, ventriküler aritmi potansiyel riski nedeniyle sevofhıran narkozu sırasında dikkatle kullanılmalıdır.

Selektif olmayan MAO-inhibitörleri: Ameliyat sırasında kriz riskine yol açabilir. Cerrahi işlemden 2 hafta önce tedavinin durdurulması genellikle önerilmektedir.

Sevofhıran, kalsiyum antagonistlerle, özellikle dihidropiridin türevleri ile tedavi edilen hastalarda belirgin hipotansiyona yol açabilir.

Artan negatif inotropik etki ile ilgili risk nedeniyle kalsiyum antagonistlerin inhalasyon anestezik ilaçlan ile eşzamanlı kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Süksinilkolinin inhale anestezik ilaçlarla eşzamanlı kullanımı, cerrahi sonrası dönem süresince pediyatrik hastalarda kardiyak aritmilere ve ölüme neden olan ve serum potasyum seviyelerinde nadiren görülen artışlar ile ilişkilendirih­niştir.

Sevofluranm, cerrahide yaygın olarak kullanılan santral sinir sistemi aj anlan, otonom sinir sistemi ilaçlan, iskelet kası gevşeticileri, aminoglikozidler dahil anti-infeksiyon aj anlan, hormonlar ve sentetik sübstitüentleri, kan türevleri ve epinefrin dahil kardiyovasküler ilaçlar gibi geniş bir ilaç grubu ile birlikte uygulanmasının güvenli ve etkili olduğu gösterilmiştir.

Epinefrin/Adre­nalin:

Sevofhıran da izofluran gibi, dışandan uygulanan adrenalinin aritmojenik etkisine karşı miyokardın sensitizasyonuna yol açar.

İndirekt etki gösteren sempatomimetikler:

Sevofluran ve indirekt etki gösteren sempatomimetik ürünlerin (amfetaminler, efedrin) eşzamanlı kullanımında akut hipertansif epizod riski bulunmaktadır.

Beta blokörler:

Sevofluran, düzenleyici kardiyovasküler mekanizmaları bloke ederek, beta blokörlerin negatif inotropik, kronotropik ve dromotropik etkilerini arttırabilir.

Verapamil:

Verapamil ve sevofluran eş zamanlı uygulandığında atriyoventriküler iletimin bozulduğu gözlemlenmiştir.

CYP2E1 İndükleyicileri:

İzoniyazid ve alkol gibi sitokrom P450 izoenzimi CYP2Erin aktivitesini arttıran tıbbi ürünler ve bileşikler sevofluranın metabolizmasını arttırabilir, plazmada florür konsantrasyon­larında anlamlı artışlara yol açabilir. Sevofluran ile izoniyazidin eşzamanlı kullanımı, izoniyazidin hepatotoksik etkilerini arttırabilir.

CYP 2El’in artmış aktivitesini takiben plazma florür konsantrasyon­larında belirgin artışlar gözlemlenmiştir.

St John’s Wort (San kantaron):

Uzun süre San Kantaron ile tedavi gören hastalarda halojenli inhalasyon anestezikler ile anesteziden kaynaklanan ciddi hipotansiyon ve geç uyanma bildirilmiştir.

Barbitüratlar:

Ameliyatlarda yaygın olarak kullanıldığı üzere sevofluran uygulaması barbitüratlarla geçimlidir.

Benzodiazepin ve opioidler:

Benzodiazepinler ve opioidlerin diğer inhalasyon ajanlan ile olduğu gibi, sevofluranın MAK'ını (minimum alveoler konsantrasyon) düşürmesi beklenir. Ameliyatlarda yaygın olarak kullanıldığı üzere sevofluran uygulaması benzodiazepin ve opioidlerle geçimlidir. Sevofluran ile beraber kullanılan opioidler (örn. alfentanil ve sülfentanil) kalp hızında, kan basıncında ve solunum hızında sineıjik bir düşüş başlatabilir.

Nitröz oksit:

Diğer halojenli uçucu anesteziklerle olduğu gibi sevofluran MAK'ı nitröz oksit ile beraber uygulandığında azalır. MAK eşdeğeri yaklaşık olarak erişkinlerde %50 ve çocuklarda %25 azalır (bkz. Bölüm 4.2).

Nöromüsküler Blok Yapan Ajanlar:

Diğer inhalasyon anestezi ajanlarında olduğu gibi, sevofluran non-depolarizan kas gevşeticilerin yaptığı nöromüsküler blokajın, hem yoğunluğunu hem de etki süresini etkiler. Alfentanil-N2O anestezisini tamamlamak için kullanıldığında sevofluran pankuronyum, vekuronyum veya atrakuryumla oluşturulan nöromüsküler bloğu potansiyalize eder. Bu kas gevşeticilerin sevofluranla eş zamanlı alındıkları zamanki doz ayarlaması, izofluran ile birlikte alındıkları zaman gerekli olan miktara benzerdir.

Sevofhıranın süksinilkolin üzerindeki etkisi ve depolarizan nöromüsküler blokajın süresi araştırılmamıştır.

Anestezinin indüksiyonu sırasında nöromüsküler bloke edici ajanların dozunun azaltılması, endotrakeal intübasyon veya yetersiz kas gevşemesi için uygun şartların başlamasında gecikmeye yol açabilir. Çünkü nöromüsküler bloke edici ajanların potansiyalizasyonu sevofluran aliminin başlangıcından birkaç dakika sonra gözlenmiştir.

Non-depolarizan ajanlar; pankuronyum, vekuronyum veya atrakuryumla etkileşimleri çalışılmıştır. Spesifik kılavuzlann yokluğunda: (1) endotrakeal intübasyon için non-depolarizan kas gevşeticilerin dozunu azaltmayınız; ve (2) anestezinin devamı sırasında, non-depolarizan kas gevşeticilerin dozu N2O/opioid anestezisi sırasındakine benzer oranda azaltılmalıdır. Kas gevşeticilerin destek doz alımı, sinir uyanlarına alman cevaba göre belirlenmelidir.

Diğer ajanlarla olduğu gibi intravenöz bir anestezik (örn. propofol) kullanımı sonrasında sevofluranın daha düşük konsantrasyonlan gerekebilir.

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi b

Sevofluranın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Sevofluran için, hamilelerde kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3).

Bundan dolayı sevofluran, hamilelerde açıkça gerekli ise kullanılmalıdır.

Gebeliğin sonlandınlması sırasındaki bir çalışmada rapor edildiği gibi, sevofluranın rahim üzerinde kanama artışına neden olabilen gevşetici bir etkisi bulunmaktadır. Doğum sürecinde ve doğum esnasmda kullanımı sezaryendeki küçük bir çalışma ile sınırlıdır.

Hayvanların üremesine ilişkin çalışmalarda, organogenez sırasında günde üç saat süreyle 1 MAK sevoflurana maruz kalma sonrasında fetüs ağırlıklarında düşüş kaydedilmiştir (bkz.

Bölüm 5.3). Gebe kadınlarla yapılmış yeterli sayıda ve iyi kontrollü çalışma yoktur, dolayısıyla gebelik sırasında sevofluran sadece kesin olarak gerekli ise kullanılmalıdır.

Bir klinik çalışmada, sevofluranın güvenliliği, sezaryen sırasında anestezi için kullanıldığında anne ve bebekleri için gösterilmiştir. Sevofluran güvenliliği doğum eylemi öncesi ve vajinal doğum için gösterilmemiştir.

Sevofluranın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Belgelenmiş bir deneyim olmadığı için, kadınlara sevofluran uygulamasından 48 saat sonraya kadar emzirmemeleri ve bu periyot süresince üretilen sütü atmaları tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar ile yapılan doğurganlık üzerine bir çalışma, sevofluran nedeniyle doğurganlıkta bozulmaya ilişkin herhangi bir kanıt sunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer ajanlarla olduğu gibi, hastalar motorlu araç veya tehlikeli makineleri kullanmak gibi zihinsel uyanıklık gerektiren aktivitelerin uygulanmasının, genel anestezi sonrası bir müddet bozulabileceği konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Hastalar sevofluran anestezisinden sonra uygun bir süre araba kullanmamalıdırlar.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Tüm güçlü inhalasyon anestezikleriyle olduğu gibi, sevofluran doza bağımlı kalp ve solunum depresyonu yapabilir. Advers etkilerin çoğu hafif ve orta şiddetli olup; zaman içinde geçicidir. Postoperatif dönemde, diğer inhalasyon anestezikleri ile benzer insidansta, kusma, bulantı ve deliryum yaygın olarak gözlemlenmiştir. Bu etkiler cerrahi ve genel anestezinin sık görülen sonuçlan olup; inhalasyon anesteziğinden, operasyon öncesi ve sonrası uygulanan diğer ajanlardan ve hastanın cerrahi işleme yanıtından kaynaklanabilir.

En yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar:

Yetişkin hastalarda: Hipotansiyon, bulantı ve kusma.

Yaşlı hastalarda: Bradikardi, hipotansiyon ve bulantı.

Pediyatrik hastalarda: Ajitasyon, öksürük, kusma ve bulantı.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden, sevofluran ile olası ilişkisi bulunan tüm olaylar Tablo 2’de MedDRA Sistem Organ Sınıfı, Tercihli Terim ve sıklığına göre gösterilmektedir.

Şu sıklık gruplan kullanılmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar maruziyet oranı bilinmeyen bir popülasyondan gönüllü olarak bildirilmiştir. Bu nedenle, advers olaylann gerçek insidansını tahmin etmek mümkün değildir ve sıklığı ‚bilinmiyor‘ şeklindedir. Klinik çalışmalardaki sevofluran hastalarındaki advers etkilerin tipi, şiddeti ve sıklığı referans ilaç alan hastalardaki yan etkiler karşılaştırılabilir düzeydedir.

Tablo 2. Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler

'Bölüm 4.8-Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması’na bakınız.

2Bölüm 4.4’e bakınız.

3Bölüm 4.8– Pediyatrik popülasyon’a bakınız.

4Sevofluran kullanılan durumlarda kardiyak arrest ile ilişkili çok seyrek pazarlama sonrası rapor bulunmaktadır.

5Sevofluran ve referans ajanlarla, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici değişikliklerin olduğu nadir vakalarda rapor edilmiştir.

6Sevofluran anestezisi sırasında ve sonrasında serum inorganik florür seviyelerinde geçici artışlar oluşabilir. Aşağıdaki Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması bölümüne bakınız.

Sevofluran anestezisi sırasında ve sonrasında serum inorganik florür seviyelerinde geçici artış meydana gelebilir. İnorganik florür konsantrasyonları genellikle sevofluran anestezisi sonrasında iki saat içerisinde pik değerine ulaşır ve 48 saat içerisinde ameliyat öncesi seviyelerine geri döner. Klinik araştırmalarda, yükselen florür konsantrasyonları böbrek fonksiyonundaki bozulma ile ilişkilendiril­memiştir.

Ameliyat sonrası görülen hepatite ilişkin seyrek bildirimler mevcuttur. Buna ek olarak, aralarında sevofluranın da bulunduğu güçlü uçucu anestezik ajanların kullanımı ile ilişkilendirilen nadir pazarlama sonrası hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz bildirimleri olmuştur. Ancak, bu olayların esas görülme sıklığı ve sevofluran ile ilişkisi kesin olarak bilinememektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Aralarında sevofluranın da bulunduğu solunum yoluyla alman anestezik ajanlara özellikle uzun süreli mesleki maruziyet ile ilişkili olarak, seyrek aşın duyarlılık (kontakt dermatit, ciltte kızarıklık, dispne, hırıltılı solunum, göğüste sıkışma, yüzde şişme veya anafılaktik reaksiyon dahil) bildirimleri alınmıştır.

Duyarlı kişilerde, solunum yoluyla alman potent anestezi ajanlan, yüksek oksijen ihtiyacına yol açan bir iskelet kası hipermetabolik durumunu ve malign hipertermi olarak bilinen klinik sendromu tetikleyebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Sevofluran kullanımı nöbetler ile ilişkilendiril­miştir. Nöbetler çoğu kez hastalığa zemin hazırlayan bir risk faktörü taşımayan 2 aylıktan başlayarak çocuklarda ve genç erişkinlerde meydana gelmiştir. Nöbet görülme riski ihtimali olan hastalarda sevofluran kullanımında klinik değerlendirme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımında şu önlemler alınmalıdır: Sevofluran uygulanmasının kesilmesi, açık havayolunun sağlanması, oksijen ile asiste veya kontrollü ventilasyonun başlatılması ve yeterli kardiyovasküler fonksiyonun sağlanması.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Genel Anestezik

ATC kodu: N01AB08

Sevofluranın solunan konsantrasyonundaki değişiklikleri takiben, anestezi derinliği hızlıca değişir.

Kardiyovasküler etkileri:

Diğer bütün inhalasyon ajanları gibi sevofluran solunum fonksiyonunu ve kan basıncını doza bağlı olarak deprese eder. Gönüllülerde yürütülen bir adet çalışmada, sevofluran konsantrasyonundaki artış ortalama arteriyel basıncında azalma ile sonuçlanmıştır fakat kalp atım hızında bir değişiklik bulunmamıştır. Sevofluran bu çalışmada plazma noradrenalin konsantrasyonlarını değiştirmemiştir.

Sinir sistemi etkileri:

Klinik geliştirme programı esnasında sevofluran ile alakalı nöbete dair hiçbir delile rastlanmamıştır.

Normal intrakraniyal basıncı (IKB) olan hastalarda sevofluranın intrakraniyal basınç üzerine minimal etkisi olmuştur ve CO2 hassasiyetini korumuştur. Artmış intrakraniyal basıncı olan hastalarda sevofluran güvenliliği araştırılmamıştır. İntrakraniyal basıncı yükselme riskinde olan hastalarda sevofluran dikkatli bir şekilde intrakraniyal basıncı düşürücü önlemlerle (hiperventilasyon gibi) uygulanmalıdır.

Pediyatrik:

Çocuklarda yapılan bazı yayınlanmış çalışmalarda yaşamın erken döneminde, tekrarlayan veya uzun süreli anestezik ajanlara maruz kalma sonrasında kognitif eksiklikler gözlemlenmiştir. Bu çalışmaların önemli kısıtlamaları vardır ve gözlemlenen etkilerin anestezik/sedatif ilaç uygulaması nedeniyle mi yoksa ameliyat veya altta yatan hastalık nedeniyle mi meydana geldiği net değildir. Ayrıca, daha yakın tarihli yayınlanmış kayıt çalışmaları bu bulgulan desteklememektedir.

Bazı anestezik/sedatif ilaçlarla yapılan yayınlı hayvan çalışmalarında, yaşamın erken dönemindeki beyin gelişimi üzerine advers etki raporlanmıştır (bkz. Bölüm 5.3).

5.2. farmakokinetik özelliklerflorür iyonu:

Serum inorganik florür seviyelerindeki geçici artışlar sevofhıran anestezisi sırasında veya sonrasında oluşabilir. Florür iyonunun konsantrasyonlan anestezinin süresinden, uygulanan sevofhıran konsantrasyonundan ve anestezik gaz karışımının bileşiminden etkilenir.

Sevofluranın deflorinasyonu barbüratlar tarafından indüklenmez.

Emilim:

Sevofluranın kandaki düşük çözünürlüğü, indüksiyonun ardından alveoler konsantrasyonların hızla artması ve solunan ajanın kesilmesinden sonra da hızla azalması gerektiğini düşündürür.

Dağılım:

Genel olarak inorganik florür konsantrasyonu sevofhıran anestezisinden sonra 2 saat içinde pik oluşturur ve 48 saat içinde operasyon öncesi seviyesine döner.

Biyotransformas­von:

Sevofhıran metabolizması CYP2El'in (örn. izoniyazid ve alkol) bilinen indükleyicileri ile artabilir, fakat barbitüratlar tarafından indüklenmez. Sevofhıran için başka hiçbir metabolik yol belirlenmemiştir. İnsanlarda, absorbe edilen Sevofluranın <%5'i metabolize edilir.

Eliminasyon:

Sevofluranın hızlı ve yoğun pulmoner eliminasyonu, metabolizma için gerekli anestezik miktarını minimuma indirir. Sevofhıran p450(CYP)2El izoformu ile heksafloroizo­propanol'e (HFIP) metabolize olur ve inorganik florür ile karbon dioksit (veya tek karbonlu bir fragman) açığa çıkar. Oluşur oluşmaz, HFIP hızla glükuronik asitle konjüge olur ve üriner metabolit olarak atılır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları sevofhıran ile karaciğer ve böbrek dolaşımının iyi idame ettirildiğini göstermiştir.

Sevofhıran, oksijenin serebral metabolik hızını (CMRO2) izofluran ile görülen analog bir tarzda düşürmektedir. 2 MAK'a yaklaşan konsantrasyonlarda CMROı'de ortalama %50 azalma gözlemlenmiştir. Hayvan çalışmaları sevofluranın serebral kan akımı üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Hayvanlarda sevofluran elektroensefa­lografık (EEG) aktiviteyi izoflurana eşdeğer dozlarda anlamlı ölçüde baskılamaktadır. Sevofluranın normokapni veya hipokapni sırasında epileptiform aktivite ile bağlantılı olduğuna ilişkin kanıtlar yoktur. Enfluranın aksine, hipokapni sırasmda ritmik işitsel uyaranlarla nöbet benzeri EEG aktivitesi oluşturma çabaları negatif sonuç vermiştir.

Bileşik A (sevofluran bozunma ürünü: pentafloroiso­propenil florometil ether (PIFE), bkz. Bölüm 6.2) sıçanlarda yapılan çalışmalarda 3 saat için 50–114 ppm konsantrasyon­larında minimal nefrotoksiktir. Toksisite proksimal tübül hücrelerinde sporadik tek hücre nekrozu ile karakterizedir. Bu böbrek toksisitesinin sıçanlardaki mekanizması ve insanlarla ilgisi bilinmemektedir. Bileşik A ile ilişkili neffotoksisitenin insanlardaki denk eşiklerinin 150–200 ppm olduğu tahmin edilmektedir. Rutin klinik uygulamada bulunan Bileşik A konsantrasyonları CO2 absorbanı olarak Soda lime kullanıldığında erişkinlerde ortalama 19 ppm'dir (maksimum 32 ppm).

Gebe sıçanlar ve tavşanlar üzerinde günde üç saat boyunca 1 MAK'a varan dozlar ile gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda, artan iskelet varyasyonlarına eşlik eden fetüs vücut ağırlığında azalma, sadece anne için toksik konsantrasyonlarda gözlemlenmiştir. Tavşanlarda fetüse advers etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda, 1 MAK'a kadar varan dozlar kullanılarak yapılan doğurganlık çalışmalarında, erkek ve dişi üreme kapasitesi üzerinde bir etki gözlemlenmemiştir.

Gebe ve genç hayvanlar ile yapılan yayınlı çalışmalar, hızlı beyin büyümesi veya sinaptogenez sırasında GABA aktivitesinin gücünü arttıran ve/veya NMDA reseptörlerini bloke eden anestezik ve sedatif ilaçların üç saatten fazla süre ile kullanımının, gelişmekte olan beyinde nöronal ve oligodendrosit hücre kaybına, sinaptik morfoloji ve nörojenezde değişikliklere yol açabileceğini göstermektedir. Bu çalışmalar, çeşitli ilaç sınıflarında anestezik ajanlar içermektedir. Bu bulguların klinik önemi henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1)

Hayvanlarda yayınlanmış çalışmalar, hafif ve orta dereceli anestezi ile sonuçlanan dozlarda hızlı beyin büyümesi veya sinaptogenez süresi boyunca anestezik ajanların kullanılmasının, gelişen beyinde uzun süreli bilişsel eksikliklerle ilişkilendiri­lebilecek hücre kaybma neden olduğunu göstermektedir. Bu klinik olmayan bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı madde içermemektedir.

6.2. geçimsizlikler

Sevofluran normal oda ışıklandırması koşullarında saklandığı zaman stabildir. Güçlü asitlerin veya ısının varlığında fark edilebilir bir sevofluran degradasyonu oluşmaz.

Sevofluran paslanmaz çelik, pirinç, alüminyum, nikel kaplı pirinç, krom kaplı pirinç veya bakır berilyum alaşımlarını korozyona uğratmaz.

Anestezi makinesi içinde, inhalasyon anesteziklerinin CO2 absorbanına maruz kalması sonucunda kimyasal degradasyon oluşabilir. Talimatlarda belirtildiği gibi taze absorbanlarla kullanıldığında, sevofluran degradasyonu minimaldir ve parçalanma ürünleri saptanamayan düzeydedir ya da toksik değildir. Sevofluran degradasyonu ve bunu izleyen parçalanma ürünü oluşumu absorban sıcaklığının artışı, CO2 absorbanın kuruması (desikasyon) (özellikle potasyum hidroksit içerenler, örn. Baralyme gibi), sevofluran konsantrasyonu artışı ve taze gaz akımının azalmasıyla artış gösterebilir. Sevofluran iki yoldan alkali degradasyona uğrayabilir. Bunlardan ilki, pentafloroizo­propanil florometil eter oluşumuyla (PIFE ya da daha yaygın adıyla Bileşik A) hidrojen kaybı sonucunda meydana gelir. Sevofluranın ikinci degradasyon yolu, sadece kurumuş CO2 absorbanlannın varlığında oluşur ve sevofluranın heksafloroizo­propanol (HFIP) ve formaldehide parçalanmasına yol açar. HFIP inaktiftir, genotoksik değildir, hızla glukuronize olur, temizlenir ve toksisitesi sevofluran gibidir. Formaldehit normal metabolik süreçlerde mevcuttur. Çok kurumuş absorbana maruz kalma sonucunda, formaldehit metanol ve format'a degrade olabilir. Format, yüksek sıcaklıkta karbon monoksit oluşumuna katkıda bulunabilir. Metanol, Bileşik A ile reaksiyona girerek metoksi eklenmesiyle Bileşik B'yi oluşturabilir. Bileşik B ((pentoflorometoksi izopropil florometil eter) (PMFE)) tekrar HF eliminasyonuyla C, D ve E bileşiklerini oluşturabilir. Çok kurumuş absorbanlarla, özellikle potasyum hidroksit içerenler (Baralyme gibi) ile formaldehit, metanol, karbon monoksit, Bileşik A ve muhtemelen bunların parçalanma ürünlerinden olan B, C ve D bileşikleri oluşabilir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

SEVLURAN,100 mİ Tik ve 250 mİ Tik amber renkli cam şişe ve beyaz Alu kapak

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‚Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği‘ ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Sevofluran, özel olarak sevofluran için kalibre edilmiş bir vaporizatörle, sevofluranın spesifik vaporizatörleri için dizayn edilmiş dolum sistemi veya diğer uygun sevoflurana spesifik vaporizatör dolum sistemleri kullanılarak uygulanmalıdır, inhalasyon anestezikleri uygulanırken karbondioksit absorbanlan kurumaya bırakılmamalıdır. Bazı halojenli anesteziklerin karbonmonoksit oluşturmak üzere kuru karbondioksit absorbam ile etkileştiği bildirilmiştir. Yine de tekrar soluma tüplerinde karbonmonoksit oluşum riskini ve artmış karboksihemoglobin düzeylerinin olasılığını azaltmak için CO2 absorbanlan kurumaya bırakılmamalıdır. Sevofluran kurumuş CO2 absorbam ile kullanıldığında anestezi cihazında aşın ısı üretimi, duman ve ateş gibi seyrek vakalar bulunmuştur. Eğer CO2 absorbamnın kurumuş olduğundan şüphenilenirse değiştirilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Koçak Farma İlaç ve Kimya San. A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23

Bağcılar/İSTANBUL

Telefon: (0 212)410 39 50

Faks: (0 212) 447 61 65

8. ruhsat numarasi(lari)

254/82

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 09.12.2013

Ruhsat yenileme tarihi: