ROTALEPTİN 250 MG/5 ML ORAL ÇÖZELTİ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ROTALEPTİN 250 mg/5 ml oral çözelti

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her 5 ml’lik oral çözeltide;

Gabapentin 250.00 mg

Her 5 ml’lik oral çözeltide;

Maltitol 3850.00 mg

Sorbitol likit 625.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Oral çözelti.

Renksiz-açık sarı renkte, homojen çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlarsekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği, basit ya da kompleks parsiyel konvülsiyonlu yetişkin ve 12 yaş üstü çocuk hastaların tedavisinde monoterapi (yeni tanı konulan konvülsiyonlu hastaların tedavisi dahil) ya da ek tedavi olarak kullanılır.

Not: 12 yaşından küçük çocuklarda monoterapi ile ilgili olarak yeterli deneyim yoktur.

Sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği, parsiyel konvülsiyonlu 6 yaş ve daha büyük çocukların ek tedavisinde kullanılır.

Ağrılı diyabetik nöropati, postherpetik nevralji, spinal kord hasarı sonrası gelişen nöropatik ağrı tedavisinde kullanılır. Lomber disk hernisi veya lomber spinal stenoza bağlı radikülopati gibi kronik dönemdeki ağrıların semptomatik tedavisinde klasik analjezik tedavilere yanıt alamayan hastalarda kullanılır.

Ayrıca; kanser infiltrasyonuna bağlı olmayan kanserle ilişkili nöropatik ağrılar (postherpetik nevralji, postmastektomi ağrısı, multipl mononevrit, kemoterapi sonrası polinöropati) ve kanser invazyonuna sekonder (lumbosakral ve brakial pleksopati) nöropatik ağrıları olan analjezik yaklaşımlara entegre edilerek kullanılır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklihastaya özel başlangıç dozu için, 100 mg’lık, 300 mg’lık ve 400 mg’lık gabapentin film tablet ve oral çözelti formu, rotalepti̇n 250 mg/5 ml oral çözelti mevcuttur. ayrıca gabapentinin diğer formları olan 600 mg ve 800 mg çentikli tablet, çentikli olmasından dolayı başlangıç dozu olarak kırılarak kullanılabilir.

İdame safhasında, 600 mg’lık, 800 mg’lık gabapentin film tablet ve oral çözelti formu, ROTALEPTİN 250 mg/5 ml Oral Çözelti mevcuttur. Ayrıca diyalize giren hastalar için 100 mg’lık gabapentin film tablet mevcuttur.

Doz, hastanın ilacı tolere edebilmesine ve etkiye göre hekim tarafından belirlenir.

Magnezyum veya aluminyum içeren antasitlerle beraber kullanılması durumunda, ROTALEPTİN antasit uygulamasından en az 2 saat sonra alınmalıdır. Bu gabapentin biyoyararlanımının azalmasını büyük ölçüde engeller (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tedavi süresi klinik duruma bağlıdır. Epilepsi tedavisi normal olarak, uzun süreli tedavi gerektirir. ROTALEPTİN tedavisine son verilmesi veya alternatif başka bir ilaç eklenmesi istenirse, “rebound fenomeni” (gabapentin tedavisinin aniden kesilmesi durumunda epileptik nöbetlerin sıklaşması) olduğunu gösterir bir belirti olmamakla birlikte, bu işlem bir haftadan kısa sürede olmamak kaydıyla yavaş yavaş yapılmalıdır.

Bütün endikasyonlar için yetişkin ile 12 yaş ve üstü adolesanlarda tedavinin başlangıcındaki titrasyon şeması Tablo 1’de tanımlanmıştır. 6–12 yaşlarındaki çocuklar için önerilen doz bilgileri ayrı olarak Tablo 2’de açıklanmıştır.

Yetişkin ile 12 yaş ve üstü adolesanlarda dozaj tablosu;

Tablo 1

6–12 yaşlarındaki çocuklar için önerilen dozaj tablosu;

Epilepside genel anlamda uzun süreli tedavi gereklidir. Dozaj tedavi eden hekim tarafından bireysel tolerans ve etkililiğe göre belirlenir.

Klinik çalışmalarda, gabapentinin etkin doz aralığı günde 900–3600 mg’dır. Tedavi, Tablo 1’de açıklandığı gibi dozu titre ederek veya 1. günde, günde üç kez (TID) 300 mg uygulayarak başlatılabilir. Daha sonra doz hasta cevabı ve tolere edilebilirliğe dayanarak, 2–3 günde bir 300 mg/gün doz artışıyla, maksimum 3600 mg/gün doza arttırılabilir. ROTALEPTİN dozajının daha yavaş titrasyonu, her bir hasta için uygun olabilir. 1800 mg/gün dozuna ulaşmak için minimum süre bir hafta; 2400 mg/gün dozu için toplam 2 hafta; 3600 mg/gün dozu için ise toplam 3 haftadır. Uzun süreli açık etiketli klinik çalışmalarda 4800 mg/gün’e kadar olan dozlar iyi tolere edilmiştir. Toplam günlük doz, üç doza bölünmelidir; yeni gelişen konvülsiyonları önlemek için dozlar arasındaki maksimum zaman aralığı 12 saati aşmamalıdır.

Gereken idame dozunun ayarlanması ve gerektiğinde doz yükseltilmesi hızla yapılabilir.

Yetişkinlerde nöropatik ağrı

Başlangıç dozu 900 mg/gün’dür, bu doz üç eşit doza bölünerek verilmelidir. Gerekli olduğu durumlarda doz maksimum 3600 mg/gün’e kadar yükseltilebilir.

Tedavi, Tablo 1’de açıklandığı gibi dozu titre ederek başlatılabilir. Daha sonra doz hasta cevabı ve tolere edilebilirliğe dayanarak, 2–3 günde bir 300 mg/gün doz artışıyla, maksimum 3600 mg/gün doza arttırılabilir. Gabapentin dozajının daha yavaş titrasyonu, her bir hasta için uygun olabilir. 1800 mg/gün dozuna ulaşmak için minimum süre bir hafta; 2400 mg/gün dozu için toplam 2 hafta; 3600 mg/gün dozu için ise toplam 3 haftadır.

Ağrılı diyabetik nöropati ve post-herpetik nevralji gibi periferik nöropatik ağrının tedavisinde, etkinlik ve güvenilirlik, klinik çalışmalarda 5 aydan uzun süreli tedavi süresi için araştırılmamıştır. Hastanın periferik nöropatik ağrısı için 5 aydan fazla süreyle tedavi alması gerektiği durumlarda, tedaviyi uygulayan hekim, hastanın klinik durumunu değerlendirmeli ve ek tedavi gereksinimini belirlemelidir.

Ağızdan alınır.

ROTALEPTİN oral çözelti yemeklerle birlikte ya da yemekler arasında kullanılabilir. Günde üç doz olarak kullanılırken, iki doz arasındaki sürenin 12 saati aşmamasına dikkat edilmelidir.

Dozlama 10 ml’lik dereceli oral enjektör veya ölçekli kadeh (doza bağlı olarak) ile oral çözelti formülasyonu kullanılarak verilmelidir.

10 ml’lik dereceli oral enjektör, enjektör için adaptör, 15 ml’lik ölçekli kadeh ve kullanma talimatı ROTALEPTİN oral çözelti kutusundadır.

Bir dozun alınmasının unutulması (son dozun alınmasından sonra 12 saatten fazla bir sürenin geçmesi) durumunda ek bir ROTALEPTİN dozunun daha geç alınma veya alınmama kararı hekim tarafından verilmelidir.

Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda ve hemodiyaliz uygulananlarda doz aşağıdaki tabloya göre ayarlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıdaki doz tablosuna göre 100 mg gabapentin film tablet formu kullanılabilir.

a Toplam günlük doz üç bölünmüş doz olarak kullanılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 79 mL/ dak) doz azaltılmalıdır.

b Gün aşırı 300 mg gabapentin şeklinde uygulanmalıdır.

c Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalar için günlük doz, kreatinin klirensi ile orantılı olarak azaltılmalıdır (örn. kreatinin klirensi 7.5 mL/dak olan hastalar, kreatinin klirensi 15 mL/dak olan hastaların aldığı günlük dozun yarısı kadar almalıdır).

Hemodiyaliz gören hastalarda kullanım:

Daha önce hiç gabapentin kullanmamış hemodiyaliz gören anürik hastalarda yükleme dozu olarak 300–400 mg gabapentin önerilir. Daha sonra, dört saatlik her hemodiyalizden sonra 200–300 mg gabapentin verilir. Diyaliz uygulanmayan günlerde gabapentin kullanılmamalıdır.

Hemodiyaliz uygulanan, böbrek yetmezliği olan hastalarda, gabapentinin idame dozu, Tablo 3’de bulunan dozlama önerilerine dayanmalıdır. İdame dozuna ek olarak, her 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinden sonra 200 ila 300 mg’lık bir ek doz önerilir.

Gabapentin metabolize olmadığından, karaciğer hasarı olanlarda çalışma yapılmamıştır.

6 yaşından küçük çocuklarda ek tedavi ile ilgili olarak yeterli deneyim yoktur.

6–12 yaşlarındaki çocuklarda:

ROTALEPTİN başlangıç dozu günde üç defa üç eşit doza bölünerek verilen 10–15 mg/kg’dır ve etkin doza yaklaşık üç günlük bir titrasyon ile ulaşılır. 6 yaş ve üzeri çocuk hasta grubunda etkili gabapentin dozu günde üç defa üç eşit doza bölünerek verilen 25–35 mg/kg’dır. Uzun süreli bir klinik çalışmada 50 mg/kg/gün’e kadar olan dozlar iyi tolere edilmiştir. İki doz arasındaki süre 12 saati aşmamalıdır.

Hekim, vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

6–12 yaşlarındaki çocuklar için önerilen doz bilgileri Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi başlığı altında Tablo 2’de açıklanmıştır.

Gabapentin tedavisinin optimizasyonu için, gabapentin plazma konsantrasyonunun izlenmesi gerekli değildir. Ayrıca, gabapentin diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanılırken, gabapentinin plazma konsantrasyon­larında değişme veya diğer antiepileptik ilaçların serum konsantrasyon­larında değişme olacağına dair endişe duyulması gerekmez.

Yaşla birlikte böbrek fonksiyonunda bozulma nedeniyle, 65 yaşın üzerindeki yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Tablo 3). Yaşlı hastalarda, somnolans, periferik ödem ve asteni daha sık görülebilir.

Genel sağlık durumu kötü olan hastalarda (vücut ağırlığının düşük olması veya organ transplantasyon sonrası gibi) doz, dozaj artışları arasında daha uzun aralıklar veya daha küçük dozlar kullanılarak, daha yavaş titre edilmelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin madde gabapentin ile ROTALEPTİN bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

ROTALEPTİN akut pankreatitli hastalarda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Epileptik hastalarda antikonvülsan tedavinin ani kesilmesi status epileptikus durumunu tetikleyebilir ancak gabapentin tedavisinin ani kesilmesi sonucu rebound nöbetler (epileptik nöbetlerin sıklaşması) olduğuna dair delil bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, gabapentin ile bazı hastalarda nöbet sıklıklarında artma veya yeni nöbet tiplerinin başlangıcı görülmüştür.

Diğer antiepileptiklerde olduğu gibi, birden fazla antiepileptik alan, tedaviye refrakter hastalarda, eşlik eden antiepileptikleri keserek, gabapentin monoterapisine ulaşma girişimlerinin başarı oranı düşüktür.

Gabapentin absans gibi primer jeneralize nöbetlerde etkili değildir ve bazı hastalarda bu nöbetleri şiddetlendirebilir. Bu nedenle, absanslar dahil olmak üzere miks nöbetlerin tedavisinde dikkatle kullanılmalıdır.

65 yaş ve üzerindeki hastalarda, gabapentinle sistematik çalışmalar yapılmamıştır. Nöropatik ağrısı olan hastalarda yapılan bir çift kör çalışmada, genç hastalara oranla 65 yaş ve üzerindeki hastalarda somnolans, periferik ödem ve asteni daha yüksek bir oranda ortaya çıkmıştır. Bu bulguların dışında, bu yaş grubundaki klinik gözlemler, daha genç hastalarda gözlenen yan etki profilinden farklı bulunmamıştır.

Uzun dönem gabapentin tedavisinin (36 haftadan uzun süreli) çocuk ve adolesanlarda öğrenme, zeka ve gelişme üzerine etkileri yeterince araştırılmamıştır. Bu nedenle, uzun dönem tedavinin faydaları, potansiyel riskleri açısından değerlendiril­melidir.

Ek morfin tedavisi alan hastalarda gabapentin konsantrasyon­larında artış olabilir. Hastalar somnolans gibi santral sinir sistemi depresyonu belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve gabapentin veya morfinin dozu azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klinik çalışmalar, gabapentinin güvenli kullanımı için klinik laboratuvar parametrelerinin düzenli izlenmesi gerekmediğini ortaya koymuştur. Gabapentinin kan konsantrasyon­larının izlenmesinin önemi ortaya konmamıştır. Gabapentin diğer antiepileptik ilaçlarla beraber kullanılırken, gabapentinin veya diğer antiepileptik ilaçların kan konsantrasyon­larında değişme olacağına dair endişe duyulması gerekmez.

Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda gabapentin dozu azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Bir hastada gabapentin tedavisi sırasında akut pankreatit gelişirse, gabapentin tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Gabapentin tedavisi sırasında hemorajik pankreatit bildirilmiştir. Bu nedenle, pankreatitin ilk klinik belirtileri (persistan üst karın şikayetleri, bulantı ve tekrarlayan kusmalar) ortaya çıkar çıkmaz gabapentin tedavisine derhal son verilmelidir. Titiz bir klinik muayeneye ek olarak, pankreatitin erken tanısı için klinik araştırmalar ve uygun laboratuvar çalışmaları yapılmalıdır.

İlaç kullanımının bırakılmasına bağlı konvülsiyonlar, status epileptikus:

Antiepileptik ilaçlar, konvülsiyon sıklığının artması ihtimaline karşı birden bırakılmamalıdır. 12 yaşından büyük hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, gabapentin alan hastalarda status epileptikus görülme insidansı %0.6 olurken, plasebo alan hastalarda %0.5 olmuştur. Geçmişe yönelik yeterli veri mevcut olmadığı için, gabapentin ile tedavinin, gabapentin ile tedavi edilmeyen benzer popülasyonlarla karşılaştırıl­dığında, status epileptikus oranını arttırıp arttırmadığına dair bir şey söylemek imkansızdır.

Eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu):

Gabapentin içeren antiepileptik ilaç kullanımı sırasında, ciddi, yaşamı tehdit edici, eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç döküntüsü gibi sistemik hipersensitivite sendromları görülmüştür.

Ateş veya lenfadenopati gibi, döküntü olmadan da oluşabilen erken hipersensitivite belirtileri mevcut olabilir. Bu belirtileri fark etmek önemlidir. Bu belirti ve semptomlar mevcut ise, hasta hemen değerlendirme altına alınmalıdır. Semptom veya belirtiler için alternatif bir etiyoloji tespit edilemediği takdirde gabapentin tedavisine devam edilmemelidir.

Gabapentin tedavisine başlamadan önce, hasta, döküntü veya ateş ve lenfadenopati gibi hipersensitivite belirtisi olabilecek semptom ve bulguların ciddi bir medikal olay habercisi olabileceği ve bu gibi olayları acilen doktoruna bildirmesi gerektiği konusunda bilgilendiril­melidir.

ROTALEPTİN oral çözelti, maltitol solüsyonu içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

6–12 yaş arasındaki çocuklarda kullanım:

6–12 yaş arası pediyatrik hastalarda gabapentin kullanımıyla beraber merkezi sinir sistemiyle ilişkili bazı advers olaylar görülmüştür. Bunlardan başlıcaları, duygusal değişiklik (özellikle davranış problemleri), agresif davranışlar, konsantrasyon problemleri ve okul performansında değişiklikler dahil olmak üzere düşünce bozuklukları ve hiperkinezidir (özellikle yorulmama ve hiperaktivite). Gabapentin kullanan hastalarda bu olayların çoğunluğu hafif ve orta derecede görülmüştür.

Laboratuvar testleri:

Basit test stikleri ile toplam idrar proteinin semi kantitatif değerlendiril­mesinde, yalancı pozitif sonuçlar elde edilebilir. Bu nedenle, basit test stikleriyle alınan pozitif sonucun Biuret metodu, turbidimetrik veya boya-bağlanma gibi başka analitik prensiplere dayanan metodlarla doğrulanması veya baştan itibaren bu alternatif metodların kullanılması önerilir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Morfin: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada (N=12), 600 mg gabapentin kapsülün verilişinden 2 saat önce, 60 mg kontrollü salınımlı morfin kapsül verildiğinde, tek başına gabapentin uygulamasına oranla ortalama gabapentin EAA’ı (Eğri Altındaki Alan) %44 oranında artmıştır. Bu durum ağrı eşiğinde bir artışla birliktedir (soğuk pressör testi). Bu değişikliklerin klinik anlamı belirlenmemiştir. Morfinden 2 saat sonra gabapentin uygulanması, morfinin farmakokinetik parametre değerlerini etkilememiştir. Morfin ve gabapentinle gözlemlenen opioid kaynaklı yan etkiler, morfin ve plasebo ile gözlemlenenlerden anlamlı bir şekilde farklı değildir. Diğer dozlardaki etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu nedenle, hastalar somnolans gibi MSS depresyon belirtileri için dikkatlice gözlemlenmelidir ve gabapentin veya morfin dozu uygun olarak azaltılmalıdır.

Fenitoin, valproik asit, karbamazepin ve fenobarbital ile gabapentin arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Karbamazepin, fenitoin, valproik asit ve fenobarbital gibi ilaçları kullanan hastalarda tedaviye gabapentin eklendiğinde, bu ilaçların başlangıçtaki plazma düzeylerinde anlamlı bir değişiklik meydana gelmemiştir. Bu antiepileptik ajanları kullanan epilepsili hastalar ve sağlıklı gönüllülerde kararlı durum farmakokinetikleri benzerdir.

Gabapentin, noretindron ve/veya etinil estradiol içeren oral kontraseptiflerin birlikte kullanımı her ikisinin de kararlı durum farmakokinetiğini bozmaz.

Gabapentinin mide asidini nötralize eden magnezyum ya da aluminyum içeren ilaçlarla (antasit) birlikte kullanılması, gabapentinin biyoyararlanımını % 24 oranında azaltabilir.

Gabapentin, antasit kullanılmasının ardından en az 2 saat geçmeden önce kullanılmamalıdır.

Gabapentinin renal atılımı probenesid ile değişmemektedir.

Simetidin ile birlikte kullanıldığında, gabapentinin renal atılımı hafifçe azalır. Bunun klinik öneminin olmadığı düşünülmektedir.

Alkol ya da merkezi etkili ilaçlar, gabapentinin merkezi sinir sistemiyle ilgili bazı yan etkilerini (somnolans ve ataksi gibi) şiddetlendirebilir.

Gabapentinin bitkisel ürünler olan kediotu (Valeriana officinalis), sarı kantaron (Hypericum perforatum), kava biberi (Piper methysticum) ve gotu kola (Centella asiatica) ile birlikte alımı santral sinir sistemi depresyonlarını (baskılanmasını) arttırabileceği için birlikte kullanılmamalıdır.

Gabapentinin bitkisel ürün olan çuha çiçeği (Primulaceae) ile birlikte kullanımı nöbet eşiğini düşürebileceğinden birlikte alınmamalıdır.

Laboratuvar testleri

Gabapentine diğer antikonvülsan ilaçlar eklendiğinde Ames N-Multistix SG ile yalancı pozitif bulgu gözlemlenmiştir. Üriner proteinin belirlenmesi için daha spesifik sülfosalisilik asit çökeltme prosedürü önerilir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Veri mevcut değildir.

Gabapentinin gebelerde güvenli kullanımı ile yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. Gabapentin gebelik döneminde ancak anneye potansiyel yararları ve fetüse potansiyel riskleri çok iyi değerlendirildikten sonra kullanılmalıdır.

Gebelik sırasında alındığında, konjenital malformasyon oluşma riskinin epilepsinin kendisine mi, gabapentin kullanımına mı yoksa eş zamanlı alınan antiepileptik ilaçların varlığıyla mı ilişkili olup olmadığı konusunda kesin bir sonuca varılamaz.

Gabapentin insanlarda anne sütüne geçer. Gabapentinin anne sütü alan bebekte bir yan etkiye yol açıp açmayacağı bilinmediğinden, gabapentin emziren annelerde uyarı ile kullanılmalıdır. Gabapentin emziren annelerde beklenen yarar risklerden kesinlikle daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Hayvan üreme yeteneği çalışmaları her zaman insanlarla ilgili öngörü sağlamaz.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Gabapentinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine hafif veya orta derecede etkisi olabilir. Gabapentin, merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi ya da diğer ilişkili semptomlara yol açabilir. Bunlar hafif veya orta derecede olsa bile, bu yan etkiler araç ve makine kullanan hastalarda potansiyel olarak tehlikeli olabilir. Bu, özellikle tedavinin başlangıcında ve dozun artırılmasından sonradır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Epilepsi (monoterapi ve ek tedavi) ve nöropatik ağrıda yürütülen klinik çalışmalarda gözlemlenen bütün advers etkiler sınıf ve sıklık açısından (çok yaygın > 1/10, yaygın > 1/100 ila < 1/10, yaygın olmayan > 1/1000 ila < 1/100, seyrek > 1/10000 ila < 1/1000, çok seyrek < 1/10000, bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak aşağıda listelenmiştir. Klinik çalışmalarda bir advers etki değişik sıklıkta belirtilmiş ise gözlemlenen en yüksek sıklık olarak sıralamaya alınmıştır.

Her farklı sıklık grubunda, advers etkiler azalan ciddiyet sırasında listelenmiştir.

Çok yaygın: viral enfeksiyon

Yaygın: pnömoni, solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, enfeksiyon, otitis media

Yaygın: lökopeni

Bilinmiyor: trombositopeni

Yaygın olmayan: alerjik reaksiyonlar (örn. ürtiker)

Bilinmiyor: hipersensivite sendromu; ateş, döküntü, hepatit, lenfadenopati, eozinofili ve diğer belirti ve bulguları içeren, çeşitlilik gösteren sistemik bir reaksiyon

Yaygın: anoreksi, iştah artışı

Yaygın: saldırganlık, konfüzyon ve duygu durumda değişkenlik, depresyon, anksiyete, sinirlilik, düşünce bozuklukları

Bilinmiyor: halüsinasyonlar

Çok yaygın: somnolans, baş dönmesi, ataksi

Yaygın: konvülsiyonlar, hiperkinezi, dizartri, amnezi, tremor, insomnia, baş ağrısı, parestezi, hipoestezi gibi hisler, koordinasyon bozuklukları, nistagmus, reflekslerde artma, azalma veya kaybolma

Yaygın olmayan: hipokinezi

Bilinmiyor: diğer hareket bozuklukları (örn; koreoatetoz, diskinezi, distoni)

Yaygın: ambliyopi, diplopi gibi görüş bozuklukları

Yaygın: vertigo

Bilinmiyor: tinnitus

Yaygın olmayan: çarpıntı

Yaygın: hipertansiyon, vazodilatasyon

Yaygın: pnömoni, dispne, bronşit, farenjit, öksürük, rinit

Yaygın: kusma, bulantı, dişle ilgili bozukluklar, gingivit, diyare, karın ağrısı, dispepsi, konstipasyon, ağız veya boğaz kuruluğu, gaz

Bilinmiyor: pankreatit

Bilinmiyor: hepatit, sarılık

Yaygın: yüzde ödem, çoğunlukla fiziksel travma sonucu oluşan morarma olarak tanımlanan purpura, döküntü, kaşıntı, akne

Bilinmiyor: Steven-Johnson sendromu, anjiyoödem, eritem multiforme, alopesi, eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç kaynaklı döküntü

Yaygın: artralji, miyalji, sırt ağrısı, tik

Bilinmiyor: miyoklonus

Bilinmiyor: akut renal yetmezlik, inkontinans

Yaygın: impotans

Bilinmiyor: meme hipertrofisi, jinekomasti

Çok yaygın: yorgunluk, ateş

Yaygın: periferal ödem, anormal yürüyüş, asteni, ağrı, kırıklık, grip sendromu

Yaygın olmayan: jeneralize ödem

Bilinmiyor: yoksunluk reaksiyonları (çoğunlukla anksiyete, insomnia, bulantı, ağrı, terleme), göğüs ağrısı. Ani, açıklanamayan ölümler rapor edilmiştir. Ancak bu ölümlerin gabapentin tedavisiyle ilişkisi ispatlanmamıştır.

Yaygın: Beyaz kan hücre sayısında azalma, kilo artışı

Yaygın olmayan: karaciğer fonksiyon testlerinde (AST, ALT) ve bilirubinde yükselme

Bilinmiyor: diyabetli hastalarda kan glukoz seviyelerinde dalgalanmalar

Yaygın: Kazara yaralanma, kırık, sıyrıklar

Gabapentin tedavisi sırasında akut pankreatit vakaları rapor edilmiştir. Gabapentinle ilişkisi bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliğinin son döneminde hemodiyaliz yapılan hastalarda miyopati ile kreatinin kinaz seviyelerinde yükselme rapor edilmiştir.

Gabapentin tedavisi sırasında hemorajik pankreatit bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pazarlama sonrası deneyimler:

Gabapentin tedavisi ile ilgili olarak nedensel bir ilişki değerlendirmesi yapılmamış ani, açıklanamayan ölümler rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında rapor edilen advers olaylar arasında aşağıda yazılı olanlar sayılabilir: kanda kreatin fosfokinaz seviyesinde yükselme, rabdomiyoliz, akut böbrek yetmezliği, ürtiker dahil olmak üzere alerjik reaksiyon, alopesi, anjioödem, diyabetli hastalarda kan glukoz seviyesinde oynamalar, meme hipertrofisi, göğüs ağrısı, eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselmeler, eritema multiform, jeneralize ödem, jinekomasti, halüsinasyonlar, hepatit, sistemik reaksiyonlar dahil hipersensitivite, sarılık, koreoatetoz, diskinezi ve distoni gibi hareket bozuklukları, çarpıntı, pankreatit, Stevens-Johnson sendromu, trombositopeni, tinnitus, üriner inkontinans.

Gabapentin kullanımının ani olarak kesilmesine bağlı olarak advers etkiler görülebilir. En sık görülen advers etkiler anksiyete, uykusuzluk, bulantı, ağrı ve terlemedir.

LABORATUVAR BULGULARI

Diğer antiepileptik ilaçlarla kombine kullanıldığında, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme bildirilmiştir.

Plasebo grubunda çocukların %2’sinden fazlasında eşit veya daha sık görülen diğer etkiler şunları içerir: farenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, baş ağrısı, rinit, konvülsiyonlar, diyare, anoreksi, öksürük, otitis media, bronşit. Buna ek olarak 12 yaşından küçük çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda agresif davranışlar ve aşırı, kısmen kontrolsüz hareketler (hiperkinezi) gözlenmiştir.

6–12 yaş arasındaki çocuklarda gabapentinin diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımında çok yaygın görülen ve plasebo verilen hastalarla eşit sıklıkta olmayan yan etkiler viral enfeksiyon, ateş, bulantı ve /veya kusma ve somnolans olmuştur.

Gabapentin kullanan 65 yaş ve üzerindeki 59 bireyde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalara göre bu yapılmıştır. Bu hastalarda bildirilen yan etkiler genç bireylerde gözlenenlerden farklı değildir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için doz ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Günde 49 grama varan gabapentin doz aşımlarında, akut, hayatı tehdit eden toksisite gözlenmemiştir. Doz aşımının belirtileri baş dönmesi, diplopi, sözcükleri yuvarlama, uyuşukluk, letarji, disartri, sedasyon ve hafif diyaredir. Bütün hastalar tam destekleyici bakım ile değerlendiril­melidir. Doz aşımında yüksek dozlarda gabapentinin absorpsiyonunun azalması ilaç absorbsiyonunu sınırlayabilir ve bundan dolayı doz aşımında toksisite en aza indirgenir.

Gabapentinin doz aşımında, özellikle diğer MSS depresan ilaçları ile birlikte kullanımı koma ile sonuçlanabilir.

Gabapentin hemodiyalizle uzaklaştırılabilse bile, deneyimler normal olarak diyalizin gerekli olmayacağını göstermektedir. Bununla birlikte, böbrek yetmezliği olan hastalarda hemodiyaliz endike olabilir.

Gabapentinin oral letal dozları fare ve sıçanlarda 8000 mg/kg’a kadar verilen yüksek dozlarda tespit edilmemiştir. Hayvanlarda akut toksisite belirtileri ataksi, hızlı nefes alma, organlarda aşağı sarkma (ptosis), hipoaktivite veya eksitasyondur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler

ATC Kodu: N03AX12

Gabapentin, GABA’ya (gama-aminobutirik asit) yapısal olarak benzeyen bir lipofilik analogdur, kesin etki mekanizması halen bilinmemekle birlikte GABA sinapsları ile etkileşime giren birçok başka ilaçtan (örneğin valproat, barbitüratlar, benzodiazepinler, GABA transaminaz inhibitörleri, GABA alım (up-take) inhibitörleri, GABA agonistleri ve

GABA ön ilaçları) farklıdır. Radyoaktif işaretli gabapentinle yapılan in vitro çalışmalar, neokorteks ve hipokampus dahil olmak üzere sıçan beyin dokusunda bulunan yeni bir peptid bağlayıcı bölgenin, gabapentin ve yapısal analoglarının antikonvülsan aktiviteleriyle ilişkili olabileceğine işaret etmektedir.

Gabapentinin, beyinde voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa2delta alt üniteleri ile ilişkili bağlanma bölgelerine yüksek afinitesi vardır.

Kesin etki mekanizması halen bilinmemektedir. Gabapentin, GABAA ve GABAB reseptörlerinde veya beyindeki GABA alım taşıyıcılarında aktif değildir. Gabapentin klinik olarak kullanılan konsantrasyon­larında GABAA, GABAB, benzodiazepin, glutamat, glisin veya N-metil-d-aspartat (NMDA) gibi diğer ortak ilaç veya nörotransmitter reseptörlerine bağlanmamaktadır.

İn vitro olarak, gabapentin, GABA sentezleyen glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi ile glutamat sentezleyen enzimi modüle eder.

Gabapentin in vitro olarak sodyum kanallarıyla etkileşime girmeyişi ile fenitoin ve karbamazepinden ayrılmaktadır. Gabapentin in vitro bazı test sistemlerinde, in vivo olarak ulaşılmayan 100 uM’dan yüksek konsantrasyonlarda, glutamat agonisti olan N-metil-D-aspartata (NMDA) verilen bazı yanıtları parsiyel olarak azaltmaktadır. Gabapentin in vitro olarak monoamin nörotransmitter­lerinin salınımını hafifçe azaltır. Sıçanlara gabapentin verilmesi valproat sodyuma benzer şekilde birkaç beyin bölgesinde fakat valproat sodyumdan farklı bölgelerde olmak üzere GABA devirini (turnover) arttırmaktadır. Gabapentinin antikonvülsan etkinliği ile ilişkili çeşitli etkilerinin saptanması için daha fazla çalışmalara gereksinim vardır. Hayvanlarda gabapentin beyne girerek, elektroşok kaynaklı nöbetler, GABA sentezini inhibe eden kimyasal konvülsanlar kaynaklı nöbetler ve genetik nöbet modellerini önlemektedir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Gabapentin, oral yoldan uygulandıktan sonra, pik plazma gabapentin konsantrasyonuna 2–3 saatte ulaşır. Doz arttıkça gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen dozun fraksiyonu) düşmektedir. Oral yoldan uygulanan 300 mg’lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %60’tır. Yüksek yağ içerikli diyet dahil olmak üzere yemeğin gabapentinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Tekrarlanan doz uygulamalarında, gabapentinin farmakokinetiği değişmez.

Klinik çalışmalarda plazma gabapentin konsantrasyonları genellikle 2 gg/mL ve 20 ug/ml. arasında olmakla birlikte, bu konsantrasyonlar güvenirlilik veya etkinlik açısından bir gösterge değildir. Farmakokinetik parametreler aşağıda Tablo 4’de verilmiştir.

Tablo 4: Her 8 saatte bir uygulamanın ardından gabapentinin ortalama (%RSD) kararlı durum farmakokinetik parametreleri

Cmaks = En yüksek kararlı durum plazma konsantrasyonu

tmaks = En yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi

t1/2 = Eliminasyon yarılanma ömrü

EAA0–8 = 0–8 saatlerinde doz sonrası plazma konsantrasyonu/za­man eğri altı alanı

Ae = 0–8 saatlerinde doz sonrası idrarla değişmeden atılan gabapentin yüzdesi

* = Ölçülmemiştir

Dozların tekrarlanmasıyla, en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (tmaks), tek doza göre yaklaşık 1 saat kısalır.

Farmakokinetik çalışmalar, 300–4800 mg dozlarında yapılmıştır. En yüksek plazma konsantrasyonu ve eğri altı alanı (EAA) ortalama değerleri, dozla birlikte artış göstermiştir; ancak, bu artış doz artışının hafif altındadır. Her iki parametre için de, 600 mg’a kadar olan dozlarda doğrusallıktan sapma çok hafiftir.

Gabapentin dozlarının tekrarlanmasıyla, kararlı durum plazma düzeylerine tekrarlanan doz başlangıcından itibaren 1–2 gün içinde ulaşılır ve bu düzey doz rejimi süresince devam eder.

Gabapentin tedavisinin optimizasyonu için, aktif maddenin (gabapentin) plazma konsantrasyonunun izlenmesi gerekli değildir.

Dağılım:

Gabapentin plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57.7 litredir. Epilepsili hastalarda, beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazma konsantrasyon­larının yaklaşık %20’sidir. Gabapentin, emziren kadınlarda anne sütünde bulunur.

Biyotransforma­syon:

Gabapentinin insanlarda metabolize edilmesi ile ilgili kanıt yoktur. Gabapentin ilaç metabolizmasından sorumlu karma fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez.

Eliminasyon:

Gabapentin değişmeden renal atılım ile elimine edilir. Gabapentinin eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) 5–7 saattir ve doza bağlı değildir. Gabapentin insanlarda saptanabilir ölçüde metabolize olmadığından, idrarda saptanan ilaç miktarı, gabapentinin biyoyararlanımının göstergesidir. Oral yoldan 200 mg 14C ile işaretlenmiş gabapentin verildikten sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80’i idrarda ve % 20’si feçeste saptanmıştır.

Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı değişiklikler (kreatinin klerensinin azalması), gabapentinin plazma klerensini azaltır ve yarılanma süresini uzatır. Gabapentinin atılım hızı sabiti, plazma klerensi ve renal klerensi, kreatinin klerensi ile orantılı olarak azalır.

Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştırılabilir. Böbrek fonksiyonları kısıtlanmış hastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozunun ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Çocuklarda gabapentin farmakokinetiği, yaşları 1 ay –12 yıl arasında değişen 50 sağlıklı gönüllü üzerinde çalışılmıştır. Genel olarak mg/kg temelinde doz verildiğinde 5 yaşın üzerindeki çocuklarda plazma gabapentin konsantrasyonları erişkinlerdekine benzer olmuştur.

Ek olarak, yaşları 4–12 arasında olan 24 sağlıklı çocuk üzerinde de farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Çocuklardaki plazma gabapentin konsantrasyonları, genel olarak erişkinlerdekine benzer bulunmuştur.

Yaşları 1 ay ile 48 ay arasında değişen 24 sağlıklı yenidoğan ve çocuk üzerinde yapılan farmakokinetik bir çalışmada, 5 yaşından daha büyük çocuklara kıyasla yaklaşık olarak %30 daha düşük maruziyet (EAA) elde edilmiş olup, Cmaks daha düşük ve vücut ağırlığı başına klerens daha yüksek gözlenmiştir.

İntravenöz yoldan uygulamanın ardından gabapentinin plazmadan atılımı en iyi lineer farmakokinetik özellikler ile açıklanabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen doz oranı), artan doz ile azalır; bu da biyoyararlanım parametresini (F) (örn. %Ae, CL/F, Vd/F) içeren farmakokinetik parametrelerde doğrusal olmama durumuna neden olur. Eliminasyon farmakokinetiği (CLr ve t1/2 gibi F’yi içermeyen farmakokinetik parametreler), en iyi şekilde doğrusal farmakokinetikle açıklanır. Kararlı durum plazma gabapentin konsantrasyonları, tek doz verilerinden öngörülebilir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez:

Gabapentinin karsinojenik etkileri, oral yoldan (diyetle birlikte) iki yıl boyunca farelere 200, 600 ve 2000 mg/kg/gün dozunda, sıçanlara 250, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozunda uygulanarak araştırılmıştır. Sadece en yüksek doz grubundaki erkek sıçanlarda, pankreas tümörlerinin (asiner hücre tümörleri) sıklığında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış gözlenmiştir. 2000 mg/kg/gün dozunda sıçanlarda oluşan doruk plazma konsantrasyonları, günde 3600 mg/gün verilen insanlarda oluşan plazma konsantrasyon­larından 10 kat fazladır. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörleri, düşük-seviye malignitelerdir, hayatta kalmayı etkilememiş, metastaz yapmamış veya komşu dokulara invazyon göstermemiştir; ve eş zamanlı kontrollerde görülenlerle benzer olmuştur. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörlerinin insanlarda karsinojenik risk ile ilgisi belirsizdir.

Mutajenez:

Gabapentin genotoksik potansiyel göstermemiştir. İn vitro olarak memeli hücreleri veya bakteri kullanılarak yapılan miktar tayini testinde gabapentin mutajenik olmamıştır. Gabapentin memeli hücrelerinde in vitro veya in vivo olarak yapısal kromozom bozukluklarına neden olmamıştır, hamsterlerde kemik iliğinde mikronukleus oluşumunu tetiklememiştir.

Fertilite Bozukluğu:

2000 mg/kg’a kadar olan dozlarda, sıçanların fertilite veya üremeleri üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir (mg/m2’lik vücut yüzeyi alanına göre maksimum günlük insan dozunun yaklaşık beş katı).

Teratojenez:

Gabapentin kontrollerle karşılaştırıl­dığında, fare, sıçan veya tavşan yavrularında, 3600 mg olan günlük insan dozunun sırasıyla 50, 30 ve 25 katı dozlarda malformasyon insidansını arttırmamıştır (mg/m2 insan dozunun sırasıyla 4, 5 veya 8 katı).

Gabapentin kemirgenlerde; kafatası, vertebralar ile ön ve arka bacaklarda, fetal büyüme geriliğine işaret eden gecikmiş kemikleşmeyi indüklemiştir. Bu etkiler, gebe fareler organogenez sırasında 1000 veya 3000 mg/kg/gün oral dozlar aldığında ve sıçanlara, çiftleşme öncesinde, çiftleşme süresince ve gebelik boyunca 500, 1000 veya 2000 mg/kg verildiğinde ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m2 esasına göre 3600 mg’lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.

500 mg/kg/gün dozu verilen gebe farelerde hiçbir etki gözlenmemiştir (mg/m2 esasına göre günlük insan dozunun yaklaşık yarısı).

Sıçanlara 2000/mg/kg/gün dozun verildiği bir fertilite ve genel üreme çalışmasında; 1500 mg/kg/gün dozun verildiği bir teratoloji çalışmasında; 500, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozların verildiği bir doğum öncesi ve doğum sonrası çalışmasında hidroüreter ve/veya hidronefroz insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulguların önemi bilinmemektedir; fakat, bunlar gelişim gecikmesi ile ilişkilendiril­miştir. Bu dozlar da mg/m2 esasına göre 3600 mg’lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.

Tavşanlarda yapılan bir teratoloji çalışmasında, organogenez sırasında verilen 60, 300 ve 1500 mg/kg/gün dozlarında implantasyon sonrası fetal kayıp insidansında artış ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m2 esasına göre 3600 mg’lık günlük insan dozunun yaklaşık 1/4 ila 8 katıdır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Disodyum EDTA

Sodyum benzoat

Maltitol

Sorbitol likit (Kristalize olmayan)

Sukraloz

Kleptose linecaps17

Çilek aroması

Saf su

6.2. geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

2 – 8°C arasındaki sıcaklıkta, buzdolabında, dik konumda saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

ROTALEPTİN 250 mg/5 ml oral çözelti, 470 ml renksiz-açık sarı renkte homojen çözelti içeren çocuk koruma kapaklı, 500 ml’lik amber renkli Tip III cam şişe ile birlikte, 10 ml’lik dereceli (1 ml ve 0.5 ml işaretli) oral enjektör, enjektör için adaptör ve 15 ml’lik ölçekli (2.5, 5 ve 10 ml işaretli) kadeh bulunan karton kutuda, kullanma talimatı ile birlikte ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/ İstanbul

8. ruhsat numarasi

2018/672

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 04.12.2018

Ruhsat yenileme tarihi: