ROSUCOR PLUS 10/10 FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

l.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ROSUCOR PLUS 10/10 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

13,86 mg (10 mg Amlodipin’e eşdeğer miktarda)

10,42 mg (10 mg Rosuvastatin’e eşdeğer miktarda)

Laktoz monohidrat DC

Lesitin (soya) (E322)

235,72 mg

0,21 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Pembe renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

ROSUCOR PLUS (rosuvastatin ve amlodipin) hipertansiyon veya anjina İle dislipidemisi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de rosuvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalarda endikedir.

Hiperkolestero­leminin tedavisi:

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolestero­lemili (Tip Ha dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemİ olmayan) veya karma dislipidemili (Tİp Ilb) yetişkinlerde kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolestero­lemide kullanılır.

Kardiyovasküler olaylardan korunma:

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılır.

Esansİyel Hipertansiyon:

Kan basıncını kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihipertansi­flerle kombine olarak kullanılabilir.

Koroner Arter Hastalığı:

Kronik stabil anjina:

Kronik stabil anjinanın semptomatik tedavisinde endİkedir. Tek başına ya da diğer antianjinal İlaçlarla beraber kullanılabilir.

Vazospastik ya da Prinzmetal Anjina:

Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedİr. Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklirosucor plus günde bir kez alınmalıdır.

Amlodipİn

Hipertansiyon ve anjina için mutad başlangıç dozu günde bir defa 5 mg'dır ve hastanın kişisel cevabına bağlı olarak, doz maksimum 10 mg'a artırılabilir.

Hipertansİf hastalarda amlodipin; tiyazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler veya bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile kullanılmıştır. Anjina için; amlodipin anjinası olan ancak nitratlar ve/veya diğer uygun beta blokör dozlarına cevap vermeyen hastalarda monoterapi veya diğer antianjinal ilaçlarla kombine olarak kullanılabilir.

Amlodipin ile beraber tiazid diüretiklerin, beta blokörlerin ve anjiotensİn dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde amlodipin dozunun ayarlanması gerekmez.

Rosuvastatin

Rosuvastatin İle tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. Rosuvastatin dozu, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Hiperkolestro­lemİnİn tedavisi:

Rosuvastatİnİn tavsiye edilen başlangıç dozu, hem statin tedavisine yeni başlayan hastalarda hem de başka bir HMG-KoA redüktaz inhibİtöründen rosuvastatin tedavisine geçilen hastalarda günde bir defa 5 veya 10 mg’dır. Başlangıç dozunun seçimi, her bir hastanın kolesterol seviyesi, potansiyel advers etki riskleri kadar, gelecekteki kardİyovasküler risk de hesaba katılarak yapılmalıdır. Gerekirse 4 hafta sonra doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir. (Bkz. Bölüm 5.1). 20 mg’lık dozun üstündeki dozlarda uzman doktor (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, dozun, maksimum doz olan 40 mg’a final titrasyonu sadece, 20 mg doz ile yeterli yanıt alınamayan, kardİyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolestero­lemîli hastalarda (özellikle homozigot, heterozigot ailesel hiperkolestero­lemîli, ailesel kombine hiperkolestero­lemîli hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4). 40 mg dozun, uzman gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

Kardİyovasküler Olayların Önlenmesi:

Kardİyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg’dır (Bkz. Bölüm 5.1).

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte vaya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Hastalar tabletlerin çiğnenmemesi ve ezilmemesi konusunda uyarılmalıdır.

Amlodipin:

Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, böbrek yetmezliğinin derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyaliz edilemez.

Rosuvastatin:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda rosuvastatinin tüm dozları kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensî <60 mL/dk) başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).

Amlodipin:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz önerisi oluşturulmamıştır; bu nedenle doz seçimi dikkatle yapılmalıdır ve dozlama aralığının en düşük dozu ile başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliğinde amlodipin farmakokinetiği çalışılmamıştır. Amlodipin kullanımına en düşük doz ile başlanmalıdır ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz yavaş yavaş arttırılmalıdır.

Rosuvastatİn:

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımında bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanımm arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.4). Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla İlgili deneyim yoktur.

ROSUCOR PLUS, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3).

18 yaşından küçük çocuklarda kullanımına dair klinik bir veri bulunmamaktadır, dolayısıyla, bu yaş grubunda ROSUCOR PLUS kullanılması önerilmez.

Amlodipin:

Amlodipin, yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit derecede iyi tolere edilmiştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye edilmektedir; fakat doz artırımı dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2)

Rosuvastatİn:

70 yaşın üzerindeki hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Rosuvastatin:

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sİstemik yararlanımın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. Asya kökenli hastalarda 40 mg doz kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).

Rosuvastatin:

Artmış rosuvastatin maruziyetine sebep olabilecek spesifik tipte genetik polimorfîzmler bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Böyle spesifik tipte polimorfizmlerİ olduğu bilinen hastalarda, rosuvastatinin daha düşük bir günlük dozu önerilmektedir.

Rosuvastatin:

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu tip hastaların bazılarında 40 mg doz kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Rosuvastatin çeşitli taşıyıcı proteinlerin (örneğin; OATP1B1 ve BCRP) bir substratıdır. Rosuvastatin, bu taşıyıcı proteinlerle olan etkileşimlerinden dolayı rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu artırabilen belli tıbbi ürünler ile (örneğin siklosporin ve atazanavir, lopinavir ve/veya tipranavir ile kombinasyon halinde ritonavir dahil belli proteaz inhibitörleri; Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5) eş zamanlı kullandığında, miyopati riski (rabdomiyoliz dahil) artar. Mümkün olduğu durumlarda, alternatif tedaviler değerlendirilmeli ve gerekirse, rosuvastatin tedavisinin geçici olarak kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tıbbi ürünlerin rosuvastatin ile birlikte kullanılmasından kaçınılamadığı durumlarda, rosuvastatin dozunun ayarlanması ve eş zamanlı tedavinin risk/yarar ilişkisi dikkatlice değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.3. kontrendikasyonlar

ROSUCOR PLUS, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Rosuvastatin’e, amlodipine, dihidropiridinlere (amlodİpİn, bir dİhİdropiridin kalsiyum kanal blokörüdür) veya ROSUCOR PLUS’ın içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

– Şiddetli hipotansiyon,

– Kardiyojenik şoku içeren şok,

– Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. yüksek dereceli aortik stenoz),

– Miyokart infarktüsü sonrası hemodinamik stabil olmayan kalp yetmezliği,

– Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3×ULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda,

— Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dk),

– Miyopatisi olan hastalarda,

– Siklosporin kullanan hastalarda,

– Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda,

– 18 yaşın altındaki hastalarda.

Rosuvastatinin 40 mg dozu mİyopati/rabdomİy­olize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

— Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerens <60 mL/dk)

– Hİpotiroidizm

– Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve fenofîbrat) kullanımına bağh kas toksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

– Asya kökenli hastalar

— Fibrat (gemfibrozil ve fenofîbrat) kullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5 ve Bölüm 5.2)

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Amlodipİn

Genel

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipİn, özellikle ciddi aort stenozu bulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Beta blokerlerin kesilmesi

Amlodipin bir beta bloker değildir. Bu sebeple beta blokerlerin kullanımının birden kesilmesi durumunda ortaya çıkabilecek tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz. Böyle bir kesilme durumunda beta bloker dozu yavaş yavaş azaltılmalıdır.

Kalp yetmezliği olein hastalarda kullanım

Kalp yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (New York Kalp Cemiyeti – NYHA III ve IV) plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışmada, rapor edilen pulmoner ödem insidansı amlodipin ile tedavi edilen grupta plaseboya göre daha yüksek bulunmuştur, (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler)

Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalİte riskinde artışa yol açabileceğinden konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım

Amlodipinin yarılanma ömrü ve EAA değerleri karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda uzamaktadır ve bu hastalarda dozaj önerileri oluşturulmamıştır. Bu sebeple amlodipin tedavisine düşük dozla başlanmalı; tedavi başlangıcında ve doz arttırımında dikkatli olunmalıdır. Ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda yavaş doz titrasyonu ve dikkatli gözetim gerekebilmektedir.

Yaşlı hastalarda kullanım:

Yaşlı hastalarda doz arttırımı dikkatli yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliğinde kullanım:

Bu hastalarda amlodipin normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon­larındaki değişiklikler böbrek yetmezliğinin derecesiyle korele değildir. Amlodipin diyaliz edilemez.

Rosuvastatin

Renal etkiler

Rosuvastatinİn yüksek dozları İle özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı 40 mg’Iık dozda daha fazladır. Rosuvastatİnin 40 mg dozu İle tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’m üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşim göz ardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerİnde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’Iık dozda daha fazladır. Çok nadir olarak, rosuvastatin dahil olmak üzere statinlerle tedavi sırasında ya da statin tedavisinin kesilmesinin ardından, kalıcı proksimal kas zayıflığı ve serum kreatin kinaz düzeylerinin yükselmesi ile karakterİze immun aracılı nekrotizan miyopati bildirimleri bulunmaktadır. İlave nöromüsküler ve serolojik testler gerekli olabilir. İmmunosupresif ilaçlar İle tedavi gerekebilir.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5×ULN) bunu doğrulamak için 5–7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5×ULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerİnde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdo­miyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kİnaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5×ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, sebebi bilinmeyen kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5×ULN) veya müsküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor İse (CK < 5×ULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır İse, hasta yakm olarak İzlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile rosuvastatin tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz İnhibİtÖrü kullanılması düşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir. Rosuvastatin dahil statin tedavisi sırasında veya sonrasında immün aracılı nekrotİzan miyopati (imime mediated necrotizing myopathy – IMNM) çok seyrek olarak raporlanmıştır. IMNM klinik olarak, statin tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatin kinaz seviyeleri ile karakterizedir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatinin iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil ve fenofibrat), siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansmın arttığı gözlenmiştir. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri İle birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırır. Bu nedenle rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması önerilmez. Rosuvastatinin fibratlar (gemfibrozil ve fenofibrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendiril­melidir. Rosuvastatinin 40 mg dozunun fibratlarla (gemfibrozil ve fenofibrat) birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8).

Rosuvastatin, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolİk, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvül s iyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz İnhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikâyesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transamİnaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkoiestero­lemili hastalarda, rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diabetes Mellitus

Bazı bulgular, statinlerİn sınıf olarak kan glukozunu artırdığını, bunun da bazı hastalarda ileri dönemde diyabet riskini artırarak, diyabet tedavisi gerektiren hiperglisemiye neden olduğunu ileri sürmektedir. Bu risk, statİn tedavisiyle, vasküler riskin azaltılmasıyla aşıldığından, statin tedavisini durdurmak için bir neden oluşturmamaktadır. Risk altındaki hastalar (açlık glukozu 5.6-Ö.9 mmol/L, VKİ>30 kg/m2, yüksek triglİserit, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal değerler açısından ulusal kılavuzlara göre takip edilmelidir.

JÜPİTER çalışmasında bildirilen genel diabetes mellitus sıklığı, rosuvastatinde 2.8, palseboda %2.3 olup çoğunlukla açlık glukoz düzeyi 5.6-Ö.9 mmol/L olan hastalarda gözlenmiştir.

Açlık kan şekeri 100–125 mg/dL olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan dİabet riski ile ilişkilidir.

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanmam arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).

Proteaz İnhibitörleri

Ritonavir ile kombinasyon halindeki çeşitli proteaz inhibitörlerini rosuvastatin île eş zamanlı olarak kullanan hastalarda rosuvastatİnîn sistemik yararlanımında artış gözlenmiştir.. Hem proteaz inhibitörlerini kullanan HIV hastalarında rosuvastatin ile lipid düzeylerinin düşürülmesindeki yarar hem de proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda rosuvastatin tedavisine başlandığında ve rosuvastatin dozu yükseltilirken rosuvastatin plazma konsantrasyon­larındaki artış potansiyeli dikkate alınmalıdır. Rosuvastatİnin belli proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması, rosuvastatin dozu ayarlanmadığı sürece önerilmemektedir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.5).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statİnier ile İstisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Laktoz uyarısı

Bu tıbbi ürün her bir dozunda laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı Lapp laktoz yetmezliği ya da glİkoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu İlacı kullanmamaları gerekir.

Soya uyarısı

Bu tıbbi ürün her bir dozunda soya yağı İhtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar, bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodİpin

Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi

CYP3A4 inhibitörleri: Yaşlı (69 ila 87 yaş arasında) hipertansif hastalara 5 mg amlodipinin günlük 180 mg dozda diitiazemle birlikte uygulanması, amlodipinin sistemik maruziyetinde % 57’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 yaş arası) eritromisİn ile birlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak değiştirmemiştir (EAA’da %22 artış). Bu klinik bulguların klinik anlamlılığı belirsiz olsa da yaşlılarda farmakokinetik değişiklikler daha belirgin olabilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir), amlodipin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir. Amlodipin, CYP3A4 İnhibitörleri İle birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

CYP3A4 İndükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantaron gibi) birlikte kullanımı, düşük amlodipin plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir. Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfurt suyunun birlikte uygulaması; amlodİpinin farmakokinetiğinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Çalışma; amlodipinin metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4’ün genetik polimorfizminin etkisinin değerlendirilmesine olanak sağlamamıştır. Bu nedenle, amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu İle kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyay ar artanım artışına sebep olabileceğinden önerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamİl ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventrİküler fîbrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile, malign hipertermİ şüphesi olan hastalarda ve malign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri olan diğer ilaçlarların kan basıncı düşürücü etkisine ek katkı sağlar.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin; atorvastatİn, digoksin, varfarin veya siklosporinin farmakokinetiğini etkilememiştir,

Simvastatin: Amlodipinin 10 mg’lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetİnde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77’lik bir artışa neden olmuştur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg’a sınırlandırılmalıdır.

Rosuvastatin

Rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin üzerindeki etkileri

Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Rosuvastatin, hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik eflüks taşıyıcısı BCRP dahil belli taşıyıcı proteinlerin substratıdır. Rosuvastatinin bu taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak kullanılması rosuvastatin plazma konsantrasyonunda ve miyopati riskinde artışa neden olabilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Siklosporin:

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Tablo 1). ROSUCOR PLUS eşzamanlı olarak siklosporin kullanan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3).

Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, eşzamanlı proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde artırabilir (Bkz. Tablo 1). Örneğin, bir farmakokinetik çalışmada, 10 mg rosuvastatinin ve İki proteaz inhibitörünün (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılması, rosuvastatine ait EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla yaklaşık olarak 3 kat ve 7 kat artışla sonuçlanmıştır. Rosuvastatin ve bazı proteaz inhibitörü kombinasyonlarının birlikte kullanılması, rosuvastatin dozunda, rosuvastatin maruzİyetinde beklenen artışa dayalı dikkatli ayarlamalar yapıldıktan sonra değerlendirilebilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar:

Rosuvastatin ve gemfibrozilİn birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofibrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodİnamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofibrat, diğer fibratlar ve niasinİn (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatİye neden olmalarıdır.

Rosuvastatinin 40 mg dozunun bir fîbrat (gemfıbrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullanılması kontrendİkedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetimib:

10 mg rosuvastatin ve 10 mg ezetİmibin sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanımı sonucu EAA değerinde bir değişiklik meydana gelmez. Hiperkolesterolemİk hastalarda 10 mg rosuvastatin ve 10 mg ezetimib kullanıldığında rosuvastatinin EAA değeri 1.2 kat artmıştır (Tablo 1). Rosuvastatin ve ezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4).

Antîasitler;

Rosuvastatin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antiasit süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antiasit rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromİsİn:

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(O-t) değerinde %20, Cmaks değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin bağırsak motİIitesini artırmasına bağh olabilir.

Sitokrom P450 enzimleri:

İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, bu izoenzimler için zayıf bir substrattır. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağh ilaç etkileşimi beklenmez. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibİtörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir.

Rosuvastatin dozunda ayarlama gerektiren etkileşimler (ayrıca Bkz. Tablo 1):

Rosuvastatinin, rosuvastatine maruzİyeti artırdığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanılması gerektiğinde, rosuvastatin dozları ayarlanmalıdır. Maruziyette (EAA) beklenen artış yaklaşık 2 kat veya daha fazlaysa tedaviye günde tek doz 5 mg rosuvastatin ile başlanmalıdır. Rosuvastatin için günlük maksimum doz, beklenen rosuvastatin maruziyeti, etkileşim görülen tıbbi ürünler kullanılmadığında günde 40 mg rosuvastatin dozu maruziyetinİ aşmayacak şekilde ayarlanmalıdır; örneğin gemfıbrozil ile 20 mg’lık rosuvastatin dozu (1.9 kat artış) ve ritonavir/ata­zanavir kombinasyonu ile 10 mg’hk rosuvastatin dozu (3.1 kat artış).

Tablo 1: Yayımlanmış klinik çalışmalara göre rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin maruziyeti üzerindeki etkileri (EAA; azalan alan büyüklüğüne göre)

* x-kat değişiklik olarak sunulan veriler, eş zamanlı uygulama ve rosuvastatİnin tek başına kullanılması arasındaki basit bir oranı temsil eder. % değişiklik olarak sunulan veriler, tek başına rosuvastatine kıyasla % farklılığı temsil eder.

Artış “t”, değişiklik olmaması ‘W’ ve azalma ile ifade edilmiştir.

* * Farklı rosuvastatin dozlarında çeşitli etkileşim çalışmaları yürütülmüştür, tabloda en anlamlı oran gösterilmiştir.

OD = günde bir kez; BID = günde İki kez; TID = günde üç kez; QID = günde dört kez

Rosuvastatİnin birlikte kullanıldığı tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz İnhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarİn antikoagülanı) kullanan hastalarda rosuvastatin tedavisine başlandığında veya rosuvastatin dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, TNR’nin izlenmesi önerilir.

Oral kontraseptİfler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT):

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptİf dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar:

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksİn ile klinik etki İle bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6.

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil nöstraiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanında %26 ve %36 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken bu durum dikkate alınmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

Amlodipin:

Amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fe­tal gelişim/ve-veya/ doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Rosuvastatin:

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, ROSUCOR PLUS tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

ROSUCOR PLUS, gebelik döneminde kontrendikedir.

Amlodipinin insanlarda süte geçip geçmediği saptanmamıştır.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3).

ROSUCOR PLUS laktasyon döneminde kontrendikedir.

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler rapor edilmiştir. Amlodipinin fertiliteye potansiyel etkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerine yan etkiler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 5.3)

Rosuvastatinin hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rosuvastatİnin araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır; ancak rosuvastatinİn farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Bununla birlikte, amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine minör veya orta derece etkisi olabilir. Eğer ROSUCOR PLUS alan hastalarda sersemlik, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyon verme yeteneği bozulabilir. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle tedavinin başında olmak üzere dikkatli olunması önerilir.

4.8. i̇stenmeyen etkilergüvenliük profilinin özeti

Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, baş ağrısı, palpİtasyonlar, yüzde kızarıklık, karın ağrısı, bulantı, eklem şişmesi, ödem ve yorgunluk olmuştur.

Yan etkilerin tablo şeklinde listesi:

Aşağıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda listelenmiştİr:

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Çok seyrek: Hiperglisemi

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, duygu durum dalgalanmaları (anksiyete dahil), depresyon

Seyrek: Konfuzyon

Yaygın: Uyku hali, sersemlik, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)

Yaygın olmayan: Tremor, tat almada bozulma, senkop, hİpoestezi, parestezi

Çok seyrek: Hipertoni, peri ferik nöropati

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu (dİplopi dahil)

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Yaygın: Çarpıntı (palpitasyon)

Çok seyrek: Mİyokard infarktüsü, aritmi (bradikardi. ventriküler taşikardİ, atriyal fîbrilasyon dahil)

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Vaskülİt

Yaygın olmayan: Dispne, rinİt

Çok seyrek: Öksürük

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı

Yaygın olmayan: Kusma, dispepsi ve bağırsak hareketlerinde değişiklik (ishal ve kabızlık dahil), ağız kuruluğu,

Çok seyrek: Diş eti hİperplazîsi, pankreatit, gastrit

Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazis ile uyumlu)

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (prurİt), deride renk değişikliği, döküntü, eksantem

Çok seyrek: Anjİyoödem, eritema multiforma, ürtiker, eksfoliatİf dermatİt, Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemi, ışığa karşı duyarlılık

Yaygın: Eklem şişmesi

Yaygın olmayan: Artraljİ, kas krampları, mİyalji, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: İdrara çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri

Yaygın olmayan: İmpotens, jinekomasti

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, asteni, kırıklık hali, ağrı

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması

İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin İle tedavi edilen hastaların %4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendiril­miştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seyrek: Trombositopeni

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Yaygın: Diyabet1,2

Bilinmiyor: Depresyon

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Uyku bozuklukları (uykusuzluk ve kabuslar dahil), periferal nöropati

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı

Seyrek: Pankreatİt

Bilinmiyor: Diyare

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Çok seyrek: Sanlık, hepatit

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Mİyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Çok seyrek: Artralji

Bilinmiyor: Tendon bozuklukları (bazen rüptür komplikasyonlarının da gözlendiği), immun aracılı nekrotizan miyopati

Çok seyrek: Hematürİ

Çok seyrek: Jinekomasti

Yaygın: Asteni

Bilinmiyor: Ödem

1 Sıklık, risk faktörlerinin (açlık kan glukoz düzeyi > 5.6 mmol/L, VKİ > 30 kg/m2, artmış trigliserit düzeyi, hipertansiyon geçmişi) varlığına veya yokluğuna bağlıdır.

2 Jüpiter çalışmasında çoğunlukla açlık kan şekeri 100–125 mg/dl olan hastalarda gözlemlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması İle yan etki sıklığı artar.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg İle tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da İlerleyen renal hastalık işareti değildir.

Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda mİyalji, miyopati (miyozit dahil) ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomİyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5× ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’hk dozda daha fazladır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir, (; e-posta: ; Tel: 0800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin

İnsanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardİye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da rapor edilmiştir.

Tedavi

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi ve atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanması gerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

Bazı durumlarda mide yıkanması yararlı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin aliminin hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin emiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

Rosuvastatin

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatİk tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-CoA redüktaz inhibİtörlerİ, diğer ilaçlar ile kombinasyonları

ATC Kodu:C10BX

Amlodipin

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum İyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum İyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum İyonunun hücre membranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansîf etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektoris’İ giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarak belirlenmemiştir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktadır:

1. Amlodipin periferİk arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total periferik rezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabİl kaldığından, kalbin yükünün hafifletilmesi, miyokard enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakalıdır. Bu dilatasyon koroner arter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina) miyokarda oksijen ulaşımını arttırmaktadır.

Hipertansiyon!u has­talarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Anjinah hastalarda amlodipinin günde tek doz uygulanması, toplam egzersiz zamanını, anjina başlangıcı için geçen süreyi, 1 mm ST segmenti çökmesi görülmesine kadar geçen süreyi uzatır ve hem anjina atak sıklığını hem de nitrogliserin tablet tüketimini azaltır.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Koroner Arter Hastalığı (KAH) olan hastalarda kullanım

Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendiril­miştir; Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin İle Enalaprilin Karşılaştırılması (Comparİson of Amlodipİne vs Enalaprİl to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Statinler, beta blokerler, diüretikler ve aspirin ile standart bakımın yanı sıra, bu hastaların 663’ü amlodipin 5–10 mg, 673’ü enalapril 10–20 mg ve 655’i plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçları Tablo l’de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalarında amlodipin tedavisinin anjinaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişimini azalttığını göstermiştir.

Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım

NYHA Sınıf II – IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksîyon fraksiyonu ölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III – IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE), amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemik etyolojİye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabİl dozlarda ADE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü bir izleme çalışmasında (PRAISE – 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem raporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma İnsidansında anlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antİhİpertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipİd-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum kanal blokörü) (2.5–10 mg/gün) ve lisinopriü (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü) (10–40 mg/gün) bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12.5–25 mg/gün) ile karşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansîf hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı: >6 ay öncesinde miyokart infarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovasküler hastalık (toplam %51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-C <35 mg/dL (%11.6), elektro kardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisi (%20.9), sigara içme (%21.9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokard infarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0.98 %95 GA [0.90–1.07] p=0.65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı (bir karma kombine kardiyovasküler sonlanım noktasının bileşeni) klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10.2 ye karşı %7.7, RR 1.38, %95 GA [1.25–1.52] p<0.001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitede amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0.96 %95 GA [0.89–1.02] p=0,20.

Rosuvastatİn

Etki mekanizması:

Rosuvastatİn, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetitif bir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.

Rosuvastatİn, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasmı artırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL’nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmako dinamik etkiler:

Rosuvastatİn, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL kolesterolü yükseltir. Rosuvastatİn ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’leri düşürür, ApoA-I’ü yükseltir (Bkz. Tablo 3).

Rosuvastatİn, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür.

Tablo 3: Prİmer hiperkolesterolemi (tip ila ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)

Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertriglise­ridemili veya hipertriglise­ridemisi olmayan hiperkolestero­lemİlİ yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastaları veya ailesel hiperkolestero­lemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip ila ve tip Ilb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) hastalarının büyük bir kısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Demeği -(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; 10 mg rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 80’İnde EAS’nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolestero­lemili 42 hastanın, 20–40 mg rosuvastatine verdiği yanıtlar değerlendiril­miştir. Toplam hasta grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDLK’nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima media kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllık Framingham riski < % 10), yaşları 45–70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz 40 mg rosuvastatin veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Rosuvastatin KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark –0.0145 mm/yıl’dır (% 95 güven aralığı –0.0196, –0.0093; p< 0.0001). Plasebo ile görülen +0.0313 mm/yıl’lık ( % 1.12/yıl (p<0.0001) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre kaydedilen değişim – 0.0014 mm/yıl’dır (% –0.12/yıl (anlamlı olmayan). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylar riskinde azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve 40 mg rosuvastatinin hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’lık doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolestero­lemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatinİ Değerlendiren Bir Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatînin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş) değer lendiri Imiştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgeie ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.

JUPITER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında İstatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8’ü ve plasebo grubundaki hastaların %2.3’ü (HR: 1.27, %95 CI: 1.05–1.53, p=0.015).

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1 ’dir.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5.1’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6.6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6.2’si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine neden olan en yaygın advers olaylar şunlardır: mİyalji (%0.3 rosuvastatin, %0.2 plasebo), karın ağrısı (%0.03 rosuvas­tatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvas­tatin, %0.03 plasebo). Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır: idrar yolu enfeksiyonu (%8.7 rosuvastatin, %8.6 plasebo), nazofarenjit (%7.6 rosuvastatin, 7.2 plasebo), sırt ağrısı (%7.6 rosuvastatin, %6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastatin, %6.6 plasebo).

5.2 Farnıakokinetik özellikler

Emil im:

Amlodipin

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6–12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 – 80 arasında hesaplanmıştır.

Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.

Rosuvastatin

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20 d ir.

Dağılım:

Amlodipin

Dağılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.

In vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97.5’inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Rosuvastatin

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir. Rosuvastatin, temel olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Bivotransforma­syon:

Amlodipin

Kararlı durum (steady State) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7–8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür kİ ana İlacın %10'u İle metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık % 10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma için zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan İzoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolİtler, N-desmetil ve lakton metabolİtleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktİvİtenin % 90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Amlodipin

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 – 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi İle tutarlıdır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes İle (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’ü idrarla değişmemiş olarak atılır. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ile artmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı %21.7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibkörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusalhk/Doğru­sal Olmayan Durum:

Amlodİpin

Veri mevcut değildir.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin sİstemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Yas ve cinsiyet:

Amlodİpin

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodİpİn klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve elimİnasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve elimİnasyon yanlanma ömründeki artış, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Rosuvastatin

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur.

Irk:

Amlodİpin

Veri mevcut değildir.

Rosuvastatin

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastaların ve Asya-Hint kökenli hastaların ortalama EAA ve Cmaks değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında, sırasıyla yaklaşık 2 kat ve yaklaşık 1,3 kat yükseldiğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Amlodipin

Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri böbrek yetmezliğinin derecesiyle ilişkili değildir.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KrKl <30 mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu İse 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA’da yaklaşık %40–60’lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlammınm arttığına İlişkin bir kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemik yararlammınm Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Genetik polimorfîzmler:

Rosuvastatin dahil, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin dağılımı OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı proteinleri aracılığıyladır. SLCO1B1 (OATP1B1) ve/veya ABCG2 (BCRP) genetik polimorfizmleri görülen hastalarda, rosuvastatin maruziyetinde artış riski vardır. Ayrı ayrı SLCO1B1 C.521CC ve ABCG2 C.421AA polimorfizmleri, SLCO1B1 C.521TT veya ABCG2 C.421CC genotiplerine kıyasla sırasıyla 1.7 kat ve 2.4 kat daha yüksek rosuvastatin maruzİyetî (EAA) ile ilişkilidir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin

Üreme toksikolojisi:

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısı süresi ve yavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez:

İki yıl boyunca günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir. En yüksek doz (mg/m2 olarak, fareler için İnsanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg’a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg’ın iki katı*) fareler İçin maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenez:

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertiüte Bozuklukları:

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m2 bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg’ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertiüte üzerine herhangi bir etki görülmemiştir, mg/kg bazında insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda 30 gün boyunca amlodipin ile tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısında azalmalar gibi plazma folİkül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalma gözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

Rosuvastatin

Güvenlilİğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansİyonel çalışmalar, İnsanlar üzerinde özel bir zararlı etkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruzİyet seviyesine benzer maruzİyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksİsİtesi farelerde, terapötîk düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mikrokrİstalin selüloz

Laktoz monohİdrat DC

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Krospovidon

Magnezyum stearat

Opadry II 85G34785 Pink

Içeriğİ:

Titanyum dioksît (E 171)

Kırmızı demir oksit (El72ii)

PVA

Talk

Polietilen glikol

Lesitin (Soya) (E322)

6.2.

Geçerli değildir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 film kaplı tablet Alu/Alu blister ambalaj içerisinde ve karton kutuda kullanma talimatı İle beraber ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak İmha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler / İSTANBUL

Telefon : 0850 201 23 23

Faks : 0212 482 24 78

e-mail :

8. ruhsat numarasi(lari)

249/80

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

Ruhsat yenileme tarihi :