ROSPIRIN 20/100 MG KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

l.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ROSPİRİN 20/100 mg kapsül.

2. KALIT ATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Her bir kapsül 20 mg rosuvastatİne eşdeğer miktarda 20,83 mg rosuvastatin kalsiyum ve 100 mg asetilsalisilik asit içerir.

Laktoz monohidrat 232,17 mg

Kroskarmelloz sodyum 12,00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Kapsül.

Renksiz şeffaf gövde, kırmızı renkli şeffaf kapak İçinde beyaz renkli toz karışımı ve beyaz renkli enterik kaplı tablet şeklindedir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötikendikasyonlar

ROSPİRİN rosuvastatin ve aspirinin birlikte kullanımının uygun olduğu hastalarda aşağıdaki hastalık ve durumlarda endikedir:

Hİperkolestero­lemİnin tedavisi:

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, prİmer hiperkolestero­lemili (Tip ila dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemi olmayan) veya karma dislîpidemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolestero­lemide kullanılır.

Kardiyovasküler olaylardan korunma:

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılır.

Serebrovasküier ve kardiyovasküler olaylardan korunma:

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, serebrovasküier veya kardiyovasküler hastalıklardan ikincil korunmada ve bypass ameliyatı sonrasında kullanılır.

Anti trombotik olarak;

– Stabil olmayan angina pektoriste ve risk altındaki (diyabetİk, hipertansif, hiperlîpidemik) hastalarda koroner trombozun Önlenmesinde

– Miyokart enfarktüsü geçirmiş kişilerde yeni bir enfarktüsün önlenmesinde

– Kardiyovasküler cerrahide özellikle aorta koroner bypass ve arteryovenöz şantlarda, post-operatif tromboz ve embolinin önlenmesinde

– Geçici iskemik ataklarda ve inme profilaksisinde

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

ROSPÎRİN ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü bir diyet uygulanır. Doz, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

ROSPİRİN’in tavsiye edilen başlangıç dozu 10/75 mg veya 10/100 mg’dır. Başlangıç dozunun seçimi, her bir hastanın kolesterol seviyesi, potansiyel advers etki riskleri kadar, gelecekteki kardiyovasküler risk de hesaba katılarak yapılmalıdır. Eğer gerekliyse, doz 4 hafta sonra bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

20 mg’hk rosuvastatİn dozunun üstündeki dozlarda uzman doktor (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük dozlara kıyasla ROSPÎRİN içeriğindeki rosuvastatinin 40 mg dozu ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, dozun, maksimum rosuvastatİn dozu olan 40 mg’a final titrasyonu sadece, 20 mg rosuvastatİn içeren ROSPÎRİN ile yeterli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolestero­lemili hastalarda (özellikle homozigot, heterozigot ailesel hiperlİpidemili, ailesel kombine hiperkolestero­lemili hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak İzlenmelidir

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog veya endokrlnolog) gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

ROSP1RİN bir bardak suyla birlikte yutulmalıdır.

ROSPİRİN yemeklerden sonra alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatİnin klerensİ <60 ml/dak) başlangıç dozunun rosuvastatin dozu 5 mg olacak şekilde ayarlanması ve günlük rosuvastatin dozunun 10 mg’ı geçmemesi önerilir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 40 mg rosuvastatin dozu kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5,2 Farmakokİnetik özellikler).

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda, ROSPİRİN kontrendikedir.

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda ROSPİRİN içeriğindeki rosuvastatinin sistemik yararlanımında bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanımın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokİnetik özellikler). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve Önlemleri). Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

ROSPİRİN, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

ROSPİRİN içeriğindeki asetilsalisilik asit nedeniyle doktora danışılmadan 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

70 yaş ve üzeri hastalarda başlangıç dozunun rosuvastatin dozu 5 mg olacak şekilde ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Yaşla ilgili başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Genel olarak asetilsalisilik asit advers reaksiyonlara daha yatkın olan yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek ve karaciğer yetmezliği olmayan hastalarda normal yetişkin dozu önerilmekle beraber tedavi düzenli aralıklarla gözden geçirilmelidir.

Diğer

Uzakdoğu Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, Vietnamh, Koreli ve Hintli) kişilerde, ROSPIRİN içeriğindeki rosuvastatinin sistemik maruziyetinde artış gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokİnetik özellikler). Uzakdoğu Asya kökenli hastalarda başlangıç dozunun rosuvastatin dozu 5 mg olacak şekilde ayarlanması önerilir. 40 mg rosuvastatin dozu, bu hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokİnetik özellikler).

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörler olan hastalarda başlangıç dozunun rosuvastatin dozu 5 mg olacak şekilde ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg rosuvastatin dozu, bu tip hastaların bazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

4.3. kontrendikasyonlar

ROSPİRÎN, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

— Rosuvastatin, aspirin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda

– Diğer steroid olmayan antiinflamatuarlara karşı aşırı duyarlılığı olanlarda

– Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda

— Peptİk ülser varlığında veya öyküsünde

– Hemofili ve diğer kanama bozukluklarında

– 16 yaşından küçük çocuklarda (Kavvasaki hastalığı hariç)

– Birlikte antikoagülan (heparin, kumarin türevi vb.) kullananlarda

—-Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal seviyenin üst sınırının 3 katı oranında (3×ULN) yükselme –görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda----------------------

– Ciddi böbrek ya da karaciğer yetmezliği olanlarda,

– Miyopatisi olan hastalarda

– Siklosporin kullanan hastalarda

– Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda

40 mg rosuvastatin dozu, miyopati/rabdo­miyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

– Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 ml/dak)

— Hipotiroidizm

– Kişisel ya da ailesel kalıtsal kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

– Uzakdoğu Asya kökenli hastalar

– Fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanan hastalarda

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Aspirin

Aspirin gastroİntestinal kanamayı indükleyebilir. Hipertansiyonu olan hastalar dikkatle İzlenmelidir.

Çocuklara verildiğinde aspirin ile Reye sendromu arasında muhtemel bir ilişki bulunmaktadır. Reye sendromu beyin ve karaciğeri etkileyen ve ölümcül olabilen çok ender görülen bir hastalıktır. Bu nedenle spesifik olarak endike değilse (örn., Kawasaki hastalığı tedavisinde) 16 yaşın altı çocuklarda kullanılmamalıdır.

Astımı, alerjik riniti, nazal polipi, kronik veya tekrarlayan gastrik veya duodenal şikayetleri, glukoz 6-fosfat dehidrogenaz eksikliği, dehidratasyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği (şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Steroid olmayan antİinflamatu­arlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Aspirin menstural kanamayı arttırabileceğinden menore sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Asetİlsalisilik asit kullanımı ile ilişkili olarak, Steven-Johnsons sendromunun da dahil olduğu ciddi cilt reaksiyonları nadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Deride raş, mukozal lezyonlar veya aşırı duyarlılığa dair herhangi bir belirti gözlendiği anda aspirin kullanımı bırakılmalıdır.

Düşük dozlarda asetilsalisilik asit ürik asit atılımını azaltmaktadır. Bu nedenle, ürik asit atılımı azalma eğiliminde olan hastalar gut atakları yaşayabilirler.

Cerrahi operasyonlar sırasında (diş çekimi gibi minör cerrahi girişimler de dahil) ve operasyondan sonra, kanama eğiliminde artışa yol açabilir. Tedavinin geçici olarak durdurulması gerekli olabilir.

Rosuvastatin

Renal etkiler

Rosuvastatinİn yüksek dozları, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testi) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı, 40 mg’hk dozda daha fazladır. 40 mg doz ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarla miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyolİz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyolİz vakası bildirilmiştir. Farmakodinamik etkileşim göz ardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) ve bu İki ilacın birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda bildirilen rosuvastatin ile ilgili rabdomiyolİz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Kreatİnin kinaz ölçümü

Kreatİnİn kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatİnin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5×ULN ) bunu doğrulamak için 5–7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5×ULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerİnde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdo­miyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

– Böbrek yetmezliği

– Hipotiroidizm

– Kişisel ya da ailesel heredİter kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfîbrozil ve fenofîbrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Yaşın 70’in üzerinde olması

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

– Birlikte fibrat (gemfîbrozil ve fenofîbrat) kullanımı

Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5×ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş ve halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5×ULN) veya musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa (CK < 5×ULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile rosuvastatin tedavisinin yeniden başlatılması veya başka bir HMG-KoA redüktaz İnhibitörü kullanılması düşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile eş zamanlı başka bir ilaç kullanan az sayıda hastalarda rosuvastatinin İskelet kası üzerine etkisinin arttığına İlişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fibrik asit türevleri (gemfîbrozil ve fenofîbrat), sİklosporin, nikotinîk asit, azol grubu antifimgaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati İnsidansının arttığı gözlenmiştir. Gemfîbrozil, bazı

HMG-KoA redüktaz İnhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırır. Bu nedenle, rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması Önerilmez.

Rosuvastatinin fîbratlar (gemfibrozil ve fenofibrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendiril­melidir.

Rosuvastatinin 40 mg’lık dozunun fîbratlarla (gemfibrozil ve fenofibrat) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Rosuvastatin, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimi düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin; sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz İnhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin çok fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transamİnaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla İse rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolestero­lemili hastalarda, rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Açlık kan şekeri 100–125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diyabet riski İle ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). —-------------

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Uzakdoğu Asya kökenli hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlananın arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz İnhibitörlerİ

Rosuvastatİnin proteaz inhibİtörleri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dİspne, prodüktif olmayan (balgamsız) Öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüphelenmiyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonder özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyot ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz uyarısı

Nadir kalıtımsal, galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum Uyarısı

ROSPİRİN her dozunda l 'mmol’den (23 mg’dan) daha az sodyum İhtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aspirin

İbuprofen ve aspirinin birlikte kullanımındaki deneysel veriler, ibuprofenin düşük doz aspirinin trombosit agregasyonu üzerine etkisini inhibe edebileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bu verilerin sınırlı olması ve ex vivo verilerin klinik duruma uyarlanmasındaki belirsizlikler düzenli ibuprofen kullanımına ilişkin kesin sonuçlara varılamayacağım ve ibuprofenin ara sıra kullanımında ise klinik olarak anlamlı bir etki görülmesinin muhtemel olmadığını göstermektedir.

Antasit ve absorbanlar ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (alkali idrarda aspirin atılımı artarken, kaolin de emilimi azaltabilmektedir).

Aspirin antikoagülan ve oral hipoglisemik ilaçların etkilerini artırabilmektedir. Klopidogrel ve tiklopidin gibi diğer antitrombosİt etkili İlaçlar ve sertralin ve paroksetin gibi selekti f serotonin reuptake inhibitörleri (SSRİ’ler) kanama riskini artırmaktadır.

Aspirin fenitoin ve sodyum valproatm etkilerini artırabilmektedir.

Kortikosteroidlerle birlikte kullanımı gastrointestinal kanama ve ülser riskini artırabilmektedir; kortikosteroidler plazma konsantrasyonunu azaltmaktadırlar.

Metotreksatın etkisi belirgin şekilde güçlenebilir ve toksisİtesi artabilir.

Aspirin spironolaktonun dİüretik etkilerini antagonize edebilir ve asetazolamit atılımını azaltabilir (toksisite riski).

Aspirin zafirlukastın plazma konsantrasyonunu artırmaktadır.

Metoklopramit ve domperİdon aspirinin etkisini artırmaktadır (emilim oram artışı).

Mifepristonla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (teorik etkileşim nedeniyle).

Aspirin ürikozüriklerin etkisini İnhibe edebilir. Ayrıca sülfonamidlerin toksisitesini arttırabilir.

Aspirin ACE inhibİtörü olan antihİpertansİf ilaçların etkinliğini azaltabilir.

Aspirin digoksin ve lityumun renal atılımını bozmakta ve plazma konsantrasyonlarını artırmaktadır. Aspirin tedavisine başlandığında digoksin ve lityum plazma konsantrasyon­larının izlenmesi önerilmektedir. Doz ayarlaması gerekebilmektedir.

NSAİt’ler ile siklosporin veya takrolimusun birlikte kullanımı, siklosporin ve takrolimusun nefrotoksik etkilerini artırabilmektedir. Aspirin ile bu ajanların birlikte kullanımında renal fonksiyon izlenmelidir.__

Aspirin ve alkolün birlikte kullanımı gastrointestinal kanama riskini artırmaktadır.

Aspirin tiroid fonksiyon testlerini etkileyebilir.

Rosuvastatin

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldıklarında, rosuvastatinin eğri altındaki alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar). Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örn. varfarin) kullanan hastalarda rosuvastatin tedavisine başlandığında veya rosuvastatin dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir.

Rosuvastatin tedavisinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürebilir. Bu durumlarda, INR’nin izlenmesi önerilir.

Rosuvastatinin gemfîbrozil ve diğer Hpid düşürücü İlaçlarla birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere dayanılarak, fenofibrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfîbrozil, fenofibrat, diğer fıbratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri İle birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. Rosuvastatinin 40 mg dozunun bir fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Rosuvastatin ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu EAA veya Cmaks değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, rosuvastatin ve ezetimib arasında advers etkiler açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, proteaz inhibİtörlerinİn kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Bir farmakokinetik çalışmada, 20 mg rosuvastatinin ve iki proteaz İnhibitörünün (400 mg lopinavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılmasıTr­ösüvastatine ait EAA (0–24) ve Cmaks değerlerinde yaklaşık olarak sırası ile 2 kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, proteaz

inhibitörleri kullanan HIV hastalarında rosuvastatin kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4,4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Rosuvastatinin alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid, rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik önemine ilişkin çalışma yoktur.

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(O-t) değerinde %20 ve Cmaks değerinde İse %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin barsak motilitesinİ arttırmasına bağh olabilir.

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, digoksin ile klinik etki İle bağlantılı bir ilaç etkileşimi beklenmez.

İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine İnhibitör veya indükleyİci bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin bu izoenzimler için zayıf bir substratıdır. Rosuvastatin ve flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) veya ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) arasında klinik önemi olan bir etkileşim gözlenmemiştir. Rosuvastatin ile İtrakonazol (CYP3A4 inhibitörü) birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağh ilaç etkileşimi beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

Pediyatrİk popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.----------------

4.6. gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X’dir.

ROSPİRİN gebelerde ve süt emziren annelerde kontrendikedİr.

Bu kategorideki ilaçlar insan ve hayvanlarda kesin fötal risk taşıyan ve asla kullanılmaması gereken ilaçlardır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Aspirin gebelikte ancak doktor tavsiyesiyle kullanılmalıdır. Gebeliğin son üç ayında kullanımı özellikle sakıncalıdır. Aspirin doğum eylemini uzatabilir ve matemal ve neonatal kanamaya neden olabilir. Neonatal vitamin K eksikliğinde infantlarda düzenli olarak yüksek dozlarda aspirin kullanımı trombosit fonksiyonunu bozabilir ve hipoprotrombinemiye yol açabilir.

Rosuvastatinin, gebelik döneminde uygulandığı takdirde, bebekte ciddi doğuşsal bozukluklara yol açtığından şüphelenilmektedir.

Kolesterol ve kolesterol bİyosentezİne ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, rosuvastatin tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilİk verileri). Rosuvastatin kullanan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmahdır.

ROSPİRİN emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Aspirin anne sütüne geçebilir. Bebekte Reye sendromu riskine neden olduğundan kullanımından kaçınılmalıdır.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilİk verileri).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Aspirin

Asetilsalİsilik asidin istenmeyen etkilerinin değerlendirilmesi aşağıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın olmayan: Cilt reaksiyonları gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Seyrek: Ciddi cilt reaksiyonları gibi aşın duyarlılık reaksiyonlanna (eksudatif multiform eritem) eşlik eden tansiyon düşüklüğü, nefes almada güçlük, anafilaktik şok, anjioödem (özellikle astımlılarda)

Seyrek:Steven Johnsons sendromu, Lyells sendromu, purpura, eritema nodosum, eritema multiforme

Bilinmiyor: Ürtiker

Yaygın: Gastroduodenal şikayetler; mide ekşimesinden dolayı duyulan göğüste yanma hissi, bulantı, kusma, karın ağrısı

Seyrek: Gastrointestinal kanama (hematemez, melena, eroziv gastrit); bu durum çok seyrek olguda demir eksikliği anemisine yol açabilir.

Bilinmiyor: Gastrik veya duodenal ülserler ve perforasyon

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış.

Seyrek :Hemorajik vaskülit

Yaygm:Kanama riskinde artış. Olası kanama zamanının uzamasına bağlı olarak burun kanaması, dişeti kanaması ya da cilt altında kanama. Bu etki kullanımı takiben 4–8 saat sürebilir.

Seyrek veya çok seyrek: Trombositopeni, granülositoz, aplastik anemi. Ciddi kanamalar; özellikle hipertansiyonu kontrol altına alınmamış ve beraberinde antihemostatik ilaç kullanımı olan kişilerde hayatı tehdit edici beyin kanaması vakaları rapor edilmiştir.

Seyrek: Menoraji

Seyrek: İntrakranial hemorajİ

Bilinmiyor: Baş ağrısı, vertigo, baş dönmesi

Bilinmiyor: Duyma kabiliyetinde bozukluk; kulak çınlaması

Yaygın olmayan: Rinit, dispne

Seyrek: Bronkospazm, astım krizleri

Bilinmiyor: Hiperürisemi

Bilinmiyor: Böbrek fonksiyon bozukluğu

Rosuvastatİn

Rosuvastatin kullanımına bağlı olarak görülen istenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin İle tedavi edilen hastaların %4’ten daha azı istenmeyen etkiler nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendiril­mİştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin, edilemiyor).

Seyrek: Anjiyoödem dahil hİpersensitivite reaksiyonları

Yaygın: Diyabet1

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz.

Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı

Seyrek: Pankreatit

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü ve ürtiker

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren, akut böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (>5×ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaygın: Asteni

^JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda %2.3’tür)-----------

çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100–125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan etki sıklığı artar

Pazarlama sonrası deneyimler

Yukarıdaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Bilinmiyor: Diyare

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Çok seyrek: Artralji

Çok seyrek: Hematürİ

Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma (dipstick) testi İle belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg İle tedaviden bir süre sonra İdrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş <%1, 40 mg İle yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık İşareti değildir. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

Bilinmiyor: Ödem

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir:

-Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozuklukları

-Seksüel bozukluk

-Depresyon

-Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

-Hafıza kaybı

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’hk dozda daha fazladır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde rosuvastatin ile yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Diğer açılardan, rosuvastatinin güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak İzlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.

(; e-posta: ; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Aspirin

Doz aşımında baş dönmesi kulak çınlaması, sağırlık, vazodilatasyon ve terleme, mide bulantısı ve kusma, baş ağrısı ve zihin bulanıklığı gözlenir. Eğer daha şiddetliyse; hiperventilasyon, ateş, uykusuzluk, ketoz, respiratuar alkaloz ve metabolik asidoz gözlenmektedir.

Koma (eğer şiddetliyse) kardiyovasküler kollaps ve solunum yetmezliğiyle birlikte gözlenir.

Çocuklarda şiddetli hipoglisemi görülebilir.

Doz aşımı, öncelikle aspirasyon ve gastrik lavajla tedavi edilmeli ve peristalsisi kolaylaştırmak için 30 g’ı 250 mİ suda çözünmüş olan sodyum sülfat gibi tuzlu bir pürgatİf verilmelidir.

Aksi takdirde hasta aspirin zehirlenmesi gibi tedavi edilmelidir Asit-baz dengesinin restorasyonu gerekebilir.

Rosuvastatin

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Rosuvastatin; HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri

Aspirin; Salisİlik asit ve türevleri

Rosuvastatin ATC Kodu : C10 AA07

A seti İsal İsilik asit ATC Kodu :N02BA01

Aspirin

ROSPİRİN içeriğindeki asetİlsal isilik asit analjezik, antipiretik, antienflamatuar, antiagregan ve antitrombotik etkilere sahiptir. Prostaglandinler arasındaki dinamik denge trombositler ve damar endotel hücreleri arasındaki etkileşimin düzenlenmesinde yer alan önemli bir mekanizmalardan biridir. Vasküler endotelde üretilen prostasiklin (PGI2) vazodilatör ve trombosit agregasyonunu azaltıcı etkilere sahiptir. Trombositlerde sentezlenen tromboksan A2 (TXA2) ise vazokonstriksiyon ve agregasyona yol açar. Vasküler endotel hasarında, örneğin aterosklerozda, PGI2 sentezi azalır ve TXA2 fazlalaşır. Asetilsalİsİlik asit prostaglandİn sentezi için gerekli olan siklooksijenaz enzimini dönüşümsüz olarak înhibe eder. Trombositler bu enzimi tekrar sentez edememeleri nedeniyle, Ömürlerinin geri kalan kısmında (7–10 gün) TXA2 sentezleyemezler ve agregasyon özellikleri kaybolur. Bunun aksine, damar endotel hücrelerinde asetilenmiş siklooksijenaz hemen yenilenir ve PGI2 sentezi devam eder.

Rosuvastatin

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetetif bir inhibitörüdür. Rosuvastatİnin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir. Rosuvastatin, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasını arttırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını arttırır ve VLDL’nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamİk etkiler:

Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseridleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. Rosuvastatin ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’lerİ düşürür, ApoA-I’i yükseltir. Rosuvastatin, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDLK, nonHDL-K/HDL-K ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür.

Tablo 1: Primer hiperkolesterolemi (tip Ha ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)

Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ma ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

Rosuvasta tin, ırk, cinsiyet__veya _ yaşlarına _ bakılmaksızın — hipertriglise­ridemili — veya

hipertriglİse­ridemisi olmayan hiperkolestero­lemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastaları veya ailesel hiperkolestero­lemili hastalar gibi Özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip Ha ve tip Ilb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) hastalarının büyük bir kısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Demeği -(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; rosuvastatin 10 mg ile tedavi edilen hastaların % 80’İnde EAS’nİn hedeflediği LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili hastaları içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20–80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tüm dozları lipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir. Dozun 40 mg’a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K % 53 oranında düşmüştür. Hastaların % 33’ünde EAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolestero­lemili 42 hastanın, rosuvastatin 20–40 mg’a verdiği yanıtlar değerlendiril­miştir. Toplam hasta grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trİgliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDL-K’nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDL-K değeri 154,5 mg/dL (4,0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima media kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllık Framİngham riski < % 10), yaşları 45–70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz rosuvastatin 40 mg veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Rosuvastatin KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark –0,0145 mm/yıl’dır (% 95 güven aralığı –0,0196, –0,0093; p< 0,0001). Plasebo ile görülen +0,0313 mm/yıPlık ( % 1,12/yıl (p<0,0001) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre kaydedilen değişim – 0,0014 mm/yıl’dır (% –0,12/yıl (anlamlı olmayan). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler ol aylar riskinde_ azalma, arasında direkt _bİr korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve rosuvastatin 40 mg hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’hk doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolestero­lemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatini Değerlendiren Bir Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17 802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş) değerlendiril­miştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0,001) azalmıştır.

JUPITER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı [rosuvastatin grubundaki hastaların %2,8’i ve plasebo grubundaki hastaların %2,3’ü (HR: 1,27, %95 CI: 1,05–1,53, p=0,015)] artış meydana gelmiştir.

JÜPİTER çalışmasmda, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0,1’dir.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0,028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8,8’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0,193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0,0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5.1’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0,076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6,6’sı, plasebo kullanan hastaların İse %6.2’si advers ola y ne deniyle çalışma ilac ını bırakmı ştır. Tedavinin kesil mesine neden olan en yaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0,3 rosuvastatin, %0,2 plasebo), karın ağrısı (%0,03 rosuvas­tatin, %0,02 plasebo) ve döküntü (%0,02 rosuvas­tatin, %0,03 plasebo).

Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır: idrar yolu enfeksiyonu (%8,7 rosuvastatin, %8,6 plasebo), nazofarenjİt (%7,6 rosuvastatin, %7,2 plasebo), sırt ağrısı (%7,6 rosuvastatin, %6,9 plasebo) ve miyaljidir (%7,6 rosuvastatin, %6,6 plasebo).

Pediyatrik popülasyon:

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmayı(n= 176, 97 erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=173, 96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli, rosuvastatin doz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, heterozigot ailesel hiperkolestero­lemİli 10–17 yaş arası hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) günde 1 doz 5, 10 veya 20 mg rosuvastatin veya plasebo 12 hafta uygulanmış ve daha sonra hepsi 40 hafta süresince günde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında, hastaların yaklaşık %30’u 10–13 yaş arasındadır ve sırasıyla %17’si, %18’i, %40’ı ve %25’i Tanner n, III, IV ve V. evredeydi.

Plasebo için %0,7 olan değerle karşılaştırıl­dığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile LDL-K’de sırasıyla %38,3, %44,6 ve %50,0 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg’a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70’inde (%40,5) değerin 2,8 mmol/l’nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Çocuklarda ve ergen hastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatinin ergenlik üzerindeki uzun süreli etkileri (>1 yıl) bilinmemektedir. Bu çalışma (n=176) seyrek advers ilaç olaylannın karşılaştırılması için uygun değildir.

5.2 farmakokinetik özellikler

Emilim:

Aspirin

Aspirin gastrointesti­naljcanaldan iyi ve tam olarak emilir ve emilimini takiben aspirin salisilik aside hidrolize olur. Emilim besin alımıyla gecikmekte ve migren atakları olan hastalarda azalmaktadır. Oral yoldan tek doz salisilat uygulamasından 30 dakika sonra plazma konsantrasyonları saptanabilir düzeye, yaklaşık İki saatte maksimum konsantrasyona erişir ve daha sonra yavaşça azalır.

Rosuvastatin

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20’dir.

Dağılım:

Aspirin

Asetİlsalilisik asit hızla salisilata dönüştürülür, fakat oral uygulamadan sonra ilk 20 dakika içerisinde plazmadaki baskın ilaç formu asetilsalisilik asittir.

Plazma asetilsalisilik asit (aspirin) konsantrasyonları yaklaşık 15 dakikalık yan ömür ile hızla azalır. Şahsilik asit vücudun tüm doku ve sıvılarına geniş ölçüde dağılır; bunlara merkezi sinir sistemi (MSS), anne sütü ve fetal dokular da dahildir. En yüksek konsantrasyonları plazma, böbrek, karaciğer, kalp ve akciğerde bulunur. Majör metaboliti olan salisilik asitin proteinlere bağlanması konsantrasyona bağımlıdır (nonlineer). Düşük konsantrasyonlarda (<100 p.g/ml), plazmada bulunan salisilatın yaklaşık %90’ı proteinlere (başlıca albumin) bağlanır.

Rosuvastatin

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir. Rosuvastatin, temel olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır.

B iyotransform asyon:

Aspirin

Asetilsalisilik asit (aspirin) hızla spesifik olmayan esterazlarca salisilik aside metabolize edilir. Salisilik asit salisİIürik asit, salİsil fenolik glukuronid, salisilik açil glukuronid ve az miktarda genisik asit ve gentisürik aside metabolize olur. Majör metabolitler salisİIürik asit ve salisilik fenolik glukuronid kolayca doyurulur ve Michaelis-Menten kinetiklerine uyumludur.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık %10). İnsan hepatositlerİ kullanılarak yapılan in vİtro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma için zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve lakton metabolitleridir.

N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden %50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarak inaktİftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin %90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Elİminasyon:

Aspirin

Asetilsalİsilik asidin (aspirin) plazma yarılanma ömrü 15–20 dakikadır. Majör metabolit salisilik asidin plazma yarı ömrü düşük dozlar için 6 saat dolayındadır ve bu süre metabolizma ve plazma proteinlerine bağlanması nonlineer olduğundan 30 saat ve üstüne çıkabilir.

Asetilsailİsilik asidin (aspirin) %90’mdan fazlası böbrekler yoluyla metabolitler şeklinde atılır. İdrarla atılan değişime uğramamış salisilik asit fraksiyonu dozun artmasıyla artar ve total salisilatın renal klerensi de İdrar pH’sının yükselmesiyle ar­tar.

Rosuvastatin

Rosuvastatİnin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’i idrarla değişmemiş olarak atılır. Plazma elİminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 19 saattir. Elİminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar İle artmaz. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden elİminasyonunda Önemli bir yer tutar.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Aspirin

Asetilsalİsilik asidin metabolizması ve proteinlere bağlanması nonüneerdir. Majör metaboliti olan salisilik asitin proteinlere bağlanması konsantrasyona bağımlıdır. Düşük konsantrasyonlarda (<100 pg/ml), plazmada bulunan salisilatın yaklaşık %90’ı proteinlere (başlıca albumin) bağlanırken yüksek konsantrasyonlarda (>400 p.g/ml), plazmada bulunan salisilatın sadece %75’i proteinlere bağlanmaktadır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin sistemİk yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multİpl dozlardan sonra farmakökinetik parametrelerde değişiklik olmaz.

Yaş ve cinsiyet:

Aspirin

Asetilsalisik asit (600 mg) ve metabolitlerinin dispozisyonuna yaş ve cinsiyet etkisinin araştırıldığı, farklı yaşlarda 25 kadın ve erkek hasta ile yapılan çalışmada asetilsalisik asit ve salisilatın plazma seviyelerinin kadınlarda (genç ve yaşlı) anlamlı ölçüde yüksek iken salisilürik asitin plazma seviyesinin yaşlı gruplarında (kadın ve erkek) anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Salisilürik asitin klerensinin düşük olması bileşiğin yaşlılarda birikimine yol açtığı belirtilmiştir. Ayrıca yaş ve cinsiyetin asetilsalisik asitin dağılım hacmi üzerine herhangi bir etkisinin olmadığı bulunmuştur.

Rosuvastatin

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan önemli bir etkisi yoktur. 10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuk hastalarda, farmakokinetik parametreler tam olarak tanımlanmamıştır. 18 çocuk hastada, rosuvastatin (tablet olarak uygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin hastalarda maruziyetinin çocuk hastalarda maruziyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştir. Sonuçlar, doz orantısallığından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Aspirin

Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde aspirin kullanımından kaçınılmalıdır (glomüler filtrasyon oranı lOmL/dak’dan az olduğunda). Toplam plazma konsantrasyonları ve salisîlik asidin serbest (bağlanmamış) fraksiyonunda artış bildirilmiştir.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (Ktkl<30 ml/dak) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık__-__-

%50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Aspirin

Plazmada asetilsalisilik asit, salisilat ve salisilürik asit konsantrasyonları genç, yaşlı ve alkolik karaciğer hastalığı olan kişilerde araştırılmıştır. Karaciğer hastalığı olan kişiler ile farklı yaşlardaki kişiler arasında farmakokinetik parametreler açısından anlamlı bir fark olmadığı belirtilmiştir. Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda aspirin kullanımından kaçınılmalıdır. Salisİlik asidin serbest fraksiyonunda artış bildirilmiştir.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlammımn arttığına ilişkin bir kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan İki hastada rosuvastatinin sistemik yararlammımn Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Irk:

Rosuvastatin

Farmakokinetik çalışmalarda, Uzakdoğu Asya kökenli hastalarda (Hintliler dahil) ortalama EAA ve Cmaks değerleri, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 1.3–2 kat yüksek bulunmuştur. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ve siyah ırktan olanlar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Aspirin

Aspirin hayvan modellerinde kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır ve insanlarda kullanılan terapötik dozlara eş değer dozlarda klinik açıdan anlamlı bir bulguya rastlanmamıştır.

Rosuvastatin

Güvenliliğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksİsİtesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, İnsanlar üzerinde özel bir zararlı etkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine

bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksisitesi farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Hİdroksİ Propil Selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Aerosİl 200

Stearik Asit

Hipromelloz E15

Hipromelloz Ftalat (HP55s)

Trietilsitrat

Talk

Titanyum Dioksİt (E 171)

Avicel pH102

Laktoz Monohİdrat

Kalsiyum Hidrojen Fosfat Dihidrat

Krospovidon

D ödeşil sülfat

Magnezyum Stearat

Kapsül No: 0

– İndigotin FD&C Blue2 (E132)

– Eritrosin FD&C Red3(E127)

– Jelatin

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 kapsül, Alü/Alü blister ambalaj ve karton kutuda kullanma talimatı İle beraber ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi

Esenler/İSTANBUL

Tel : 0850 201 23 23

Faks : 0212 482 24 78

e-mail :

8. ruhsat numarasi (lari)

245/6

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi : 21.09.2012

Ruhsat yenileme tarihi :