ROSPIRIN 10/75 MG KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1.beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ROSPİRİN 10/75 mg kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Rosuvastatin kalsiyum 10,42 mg

(10 mg Rosuvastatİn’e eşdeğer miktarda)

Asetİlsalİsilik asit 75,00 mg

Laktoz monohidrat 116,08 mg

Kroskarmelloz sodyum 9,00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Kapsül. > > >

Renksiz şeffaf gövde, kırmızı renkli şeffaf kapak içinde beyaz renkli toz karışımı ve beyaz renkli enterik kaplı tablet şeklindedir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

ROSPİRİN rosuvastatin ve aspirinin birlikte kullanımının uygun olduğu hastalarda aşağıdaki hastalık ve durumlarda endikedir:

Hiperkolestero­leminin tedavisi: '

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolestero­lemİli (Tip ila dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemi olmayan) veya karma dislipidemili (Tİp Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (Ömeğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozîgot ailesel hiperkolestero­lemide kullanılır.

Kardiyovasküler olaylardan korunma:

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılır.

Serebrovasküler ve kardiyovasküler olaylardan korunma:

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, serebrovasküler veya kardiyovasküler hastalıklardan ikincil korunmada ve bypass ameliyatı sonrasında kullanılır.

Anti trombotİk olarak;

— Stabil olmayan angİna pektoriste ve risk altındaki (diyabetİk, hipertansif, hiperlipidemik) hastalarda koroner trombozun önlenmesinde

– – Miyokart enfarktüsü geçirmiş kişilerde yeni bir enfarktüsün önlenmesinde

– Kardiyovasküler cerrahide özellikle aorta koroner bypass ve arteryovenöz şantlarda, post-operatif tromboz ve embolinin önlenmesinde

– – Geçici iskemik ataklarda ve inme profilaksisİnde

4.2. pozoloji ve uygulama şekli, rospi̇ri̇n ile tedaviye başlamadan önce hastaya^ tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü bir diyet uygulanır. doz, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

ROSPİRlN’in tavsiye edilen başlangıç dozu 10/75 mg veya 10/100 mg’dır. Başlangıç dozunun seçimi, her bir hastanın kolesterol seviyesi, potansiyel advers etki riskleri kadar, gelecekteki kardiyovasküler risk de hesaba katılarak yapılmalıdır. Eğer gerekliyse, doz 4 hafta sonra bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamİk Özellikler).

20 mg rosuvastatin dozunun üstündeki dozlarda uzman doktor (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük dozlara kıyasla ROSPİRİN içeriğindeki rosuvastatinİn 40 mg dozu ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, dozun, maksimum rosuvastatin dozu olan 40 mg’a final titrasyonu sadece, 20 mg rosuvastatin içeren ROSPİRİN İle yeterli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolestero­lemili hastalarda (özellikle homozîgot, heterozigot ailesel hiperlipidemili, ailesel kombine hiperkolestero­lemili hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog veya endokrinolog) gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

ROSPİRİN bir bardak suyla birlikte yutulmalıdır.

ROSPİRİN yemeklerden sonra alınmalıdır.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatİnin klerensİ <60 ml/dak) başlangıç dozunun rosuvastatİn dozu 5 mg olacak şekilde ayarlanması ve günlük rosuvastatİn dozunun 10 mg’ı geçmemesi önerilir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 40 mg rosuvastatİn dozu kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokİnetİk özellikler).

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda, ROSPİRİN kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda ROSPİRİN içeriğindeki rosuvastatinin sistemİk yararlammında bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemİk yararlanımın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokİnetİk özellikler). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

ROSPİRİN, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

ROSPİRİN içeriğindeki asetilsalisilik asit nedeniyle doktora danışılmadan 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

70 yaş ve üzeri hastalarda başlangıç dozunun rosuvastatİn dozu 5 mg olacak şekilde ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Yaşla ilgili başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Genel olarak asetilsalisilİk asit advers reaksiyonlara daha yatkın olan yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek ve karaciğer yetmezliği olmayan hastalarda normal yetişkin dozu önerilmekle beraber tedavi düzenli aralıklarla gözden geçirilmelidir.

Uzakdoğu Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI, Koreli ve Hintli) kişilerde, ROSPİRİN içeriğindeki rosuvastatinin sİstemik maruziyetinde artış gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetİk özellikler). Uzakdoğu Asya kökenli hastalarda başlangıç dozunun rosuvastatin dozu 5 mg olacak şekilde ayarlanması önerilir. 40 mg rosuvastatin dozu, bu hastalarda kontrendİkedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetİk özellikler).

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörler olan hastalarda başlangıç dozunun rosuvastatin dozu 5 mg olacak şekilde ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). 40 mg rosuvastatin dozu, bu tip hastalann bazılarında kontrendİkedir * f f *

(Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

4.3. kontrendikasyonlar

ROSPİRİN, aşağıdaki durumlarda kontrendİkedir:

– Rosuvastatin, aspirin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda

~ Diğer steroİd olmayan antiinflamatuarlara karşı aşırı duyarlılığı olanlarda

– Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda

– Peptik ülser varlığında veya öyküsünde

– Hemofili ve diğer kanama bozukluklarında

– 16 yaşından küçük çocuklarda (Kavvasakİ hastalığı hariç)

– Birlikte antikoagülan (heparin, kumarin türevi vb.) kullananlarda

– Serum transamİnaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal seviyenin üst sınırının 3 katı oranında (3×ULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda

– Cİddİ böbrek ya da karaciğer yetmezliği olanlarda

– Miyopatisi olan hastalarda

– Siklosporin kullanan hastalarda

– Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda

40 mg rosuvastatin dozu, miyopatİ/rabdo­miyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kon trend ikedir. Bu faktörler:

– Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 ml/dak)

– Hİpotiroidizm

– Kişisel ya da ailesel kalıtsal kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

– Uzakdoğu Asya kökenli hastalar

– Fibrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanan hastalarda

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

4.4.

Aspirin

Aspirin gastroİntestinal kanamayı indükleyebilİr. Hipertansiyonu olan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Çocuklara verildiğinde aspirin ile Reye sendromu arasında muhtemel bir ilişki bulunmaktadır. Reye sendromu beyin ve karaciğeri etkileyen ve ölümcül olabilen çok ender görülen bir hastalıktır. Bu nedenle spesifik olarak endike değilse (öm., Kawasaki hastalığı tedavisinde) 16 yaşın altı çocuklarda kullanılmamalıdır.

Astımı, alerjik rinitİ, nazal polipi, kronik veya tekrarlayan gastrik veya duodenal şikayetleri, glukoz 6-fosfat dehidrogenaz eksikliği, dehidratasyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği (şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Steroİd olmayan antiinflamatu­arlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Aspirin menstural kanamayı arttırabileceğinden menore sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Asetİlsalİsİlik asit kullanımı İle İlişkili olarak, Steven-Johnsons sendromunun da dahil olduğu ciddi cilt reaksiyonları nadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Deride raş, mukozal lezyonlar veya aşın duyarlılığa dair herhangi bir belirti gözlendiği anda aspirin kullanımı bırakılmalıdır.

Düşük dozlarda asetîlsalİsilik asit ürik asit atılımını azaltmaktadır. Bu nedenle, ürik asit atılımı azalma eğiliminde olan hastalar gut atakları yaşayabilirler.

Cerrahi operasyonlar sırasında (diş çekimi gibi minör cerrahi girişimler de dahil) ve operasyondan sonra, kanama eğiliminde artışa yol açabilir. Tedavinin geçici olarak durdurulması gerekli olabilir.

Rosuvastatİn

Renal etkiler

Rosuvastatinİn yüksek dozları, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testi) İle tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır. 40 mg doz ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatİn ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarla miyalji, miyopatİ ve nadiren rabdomİyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz İnhibitörleri İle ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomİyoliz vakası bildirilmiştir. Farmakodinamik etkileşim göz ardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) ve bu iki ilacın birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda bildirilen rosuvastatİn ile ilgili rabdomİyoliz oranı, 40 mg’hk dozda daha fazladır.

Kreatinİn kinaz ölçümü

Kreatİnin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmem elidir, Kreatinİn kİnazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5×ULN) bunu doğrulamak İçin 5–7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5×ULN olduğunu doğrular İse tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, mİyopatİ/rabdo­miyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

– Böbrek yetmezliği

– Hipotiroidizm

– Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz İnhİbitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas toksisİtesİ hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Yaşın 70’İn üzerinde olması

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

– Birlikte fibrat (gemfıbrozil ve fenofibrat) kullanımı

Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5×ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş ve halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5×ULN) veya musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa (CK < 5×ULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu İle rosuvastatin tedavisinin yeniden başlatılması veya başka bir HMG-KoA redüktaz inhİbitörü kullanılması düşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin İle eş zamanlı başka bîr ilaç kullanan az sayıda hastalarda rosuvastatinin iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhİbitörlerini, fıbrik asit türevleri (gemfîbrozİl ve fenofibrat), siklosporin, nİkotİnik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda mİyozit ve mİyopatİ insidansının arttığı gözlenmiştir. Gemfîbrozİl, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında mİyopatİ riskini arttırır. Bu nedenle, rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması önerilmez.

Rosuvastatinin fıbratlar (gemfîbrozİl ve fenofibrat) ve nİasin İle birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendiril­melidir.

Rosuvastatinin 40 mg’lık dozunun fıbratlarla (gemfîbrozİl ve fenofibrat) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Rosuvastatin, mİyopatİ ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimi düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin; sepsİs, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonlan olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin çok fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transamİnazlar) İlişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hİpotiroİdizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolestero­lemili hastalarda, rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Açlık kan şekeri 100–125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diyabet riski İle ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Uzakdoğu Asya kökenli hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sİstemik yararlanımın arttığım göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz İnhibitÖrleri

Rosuvastatinin proteaz İnhibitÖrleri ile birlikte kullanımı Önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda İnterstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada İnterstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonder özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyot ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırhk, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinın puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz uyarısı .

Nadir kalıtımsal, galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da gükoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum uyarısı

ROSPİRİN’in her bir kapsülü 1 mmol’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.s. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aspirin

İbuprofen ve aspirinin birlikte kullanımındaki deneysel veriler, ibuprofenin düşük doz aspirinin trombosit agregasyonu üzerine etkisini inhibe edebileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bu verilerin sınırlı olması ve ex vivo verilerin klinik duruma uyarlanmasındaki belirsizlikler düzenli ibuprofen kullanımına ilişkin kesin sonuçlara varılamayacağını ve ibuprofenin ara sıra kullanımında ise klinik olarak anlamlı bir etki görülmesinin muhtemel olmadığını göstermektedir. Antasİt ve absorbanlar ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (alkali idrarda aspirin atılımı artarken, kaolin de emilimi azaltabilmektedir).

Aspirin antİkoagülan ve oral hipoglisemik ilaçların etkilerini artırabilmektedir. Klopidogrel ve tiklopîdin gibi diğer antitrombosit etkili ilaçlar ve sertralin ve paroksetin gibi selektif serotonin reuptake İnhİbİtörleri (SSRl’ler) kanama riskini artırmaktadır.

Aspirin fenitoin ve sodyum valproatın etkilerini artırabilmektedir.

Kortikosteroİdlerle birlikte kullanımı gastrointestİnal kanama ve ülser riskini artırabilmektedir; kortİkosteroidler plazma konsantrasyonunu azaltmaktadırlar.

Metotreksatın etkisi belirgin şekilde güçlenebilir ve toksisitesİ artabilir.

Aspirin spironolaktanım diüretik etkilerini antagonize edebilir ve asetazolamit atıhmını azaltabilir (toksisite riski).

Aspirin zafirlukastın plazma konsantrasyonunu artırmaktadır.

Metoklopramİt ve domperidon aspirinin etkisini artırmaktadır (emilim oranı artışı).

Mifepristonla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (teorik etkileşim nedeniyle).

Aspirin ürikozüriklerin etkisini inhibe edebilir. Ayrıca sülfonamidlerin toksisitesini arttırabilir.

Aspirin ACE İnhibitörü olan antİhipertansif ilaçların etkinliğini azaltabilir.

Aspirin dİgoksİn ve lityumun renal atılımını bozmakta ve plazma konsantrasyonlarını artırmaktadır. Aspirin tedavisine başlandığında digoksİn ve lityum plazma konsantrasyon­larının izlenmesi önerilmektedir. Doz ayarlaması gerekebilmektedir,

NSAİİ’ler ile sİklosporin veya takrolimusun birlikte kullanımı, siklosporin ve takrolimusun nefrotoksİk etkilerini artırabilmektedir. Aspirin ile bu ajanların birlikte kullanımında renal fonksiyon izlenmelidir.

Aspirin ve alkolün birlikte kullanımı gastrointestinal kanama riskini artırmaktadır.

Aspirin tiroid fonksiyon testlerini etkileyebilir.

Rosuvastatin

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldıklarında, rosuvastatİnin eğri altındaki alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendİka­syonlar). Rosuvastatin ve siklosporİnİn birlikte kullanılması, siklosporİnin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhİbitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonİstleri (öm. varfarin) kullanan hastalarda rosuvastatin tedavisine başlandığında veya rosuvastatin dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir.

Rosuvastatin tedavisinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürebilir. Bu durumlarda, INR’nİn izlenmesi önerilir.

Rosuvastatİnin gemfibrozİl ve diğer lipid düşürücü ilaçlarla birlikte kullanılması, rosuvastatİnin maksimum plazma konsantrasyonu (C^.^) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere dayanılarak, fenofibrat İle farmakokİnetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodİnamİk etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofibrat, diğer fibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lİpid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında mİyopati riskini artırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu İlaçların tek başına kullanıldığında da mİyopatiye neden olmalarıdır, Rosuvastatİnin 40 mg dozunun bir fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Rosuvastatin ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu EAA veya Cmaks değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, rosuvastatin ve ezetimib arasında advers etkiler açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4,4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, proteaz inhibİtörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Bir farmakokİnetik çalışmada, 20 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (400 mg lopinavİr/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılması, rosuvastatine ait EAA(o-24) ve Crnaks değerlerinde yaklaşık olarak sırası İle 2 kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, proteaz inhibitörleri kullanan HIV hastalarında rosuvastatin kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Rosuvastatİnin alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon İle aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştın Ancak, antasid, rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik önemine ilişkin çalışma yoktur,

Rosuvastatin ve eritromisînin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(0.t) değerinde %20 ve Cmaks değerinde ise %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, erİtromisinin barsak motİlİtesinİ arttırmasına bağlı olabilir.

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etİnil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokİnetik veri yoktur bu nedenle benzer bîr etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, digoksİn ile klinik etki ile bağlantılı bir ilaç etkileşimi beklenmez.

în vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzİmleri üzerine İnhibitör veya indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin bu İzoenzimler için zayıf bir substratıdır. Rosuvastatin ve flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) veya ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) arasında klinik önemi olan bir etkileşim gözlenmemiştir. Rosuvastatin ile İtrakonazol (CYP3A4 inhibitörü) birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlı ilaç etkileşimi beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x’dir.

ROSPİRÎN gebelerde ve süt emziren annelerde kontrendikedir.

Bu kategorideki İlaçlar insan ve hayvanlarda kesin fotal risk taşıyan ve asla kullanılmaması gereken ilaçlardır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Aspirin gebelikte ancak doktor tavsiyesiyle kullanılmalıdır. Gebeliğin son üç ayında kullanımı özellikle sakıncalıdır. Aspirin doğum eylemini uzatabilir ve matemal ve neonatal kanamaya neden olabilir. Neonatal vitamin K eksikliğinde infantlarda düzenli olarak yüksek dozlarda aspirin kullanımı trombosit fonksiyonunu bozabilir ve hipoprotrombİnemiye yol açabilir.

Rosuvastatinin, gebelik döneminde uygulandığı takdirde, bebekte ciddi doğuşsal bozukluklara yol açtığından şüphelenilmektedir.

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, rosuvastatin tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisîtesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Rosuvastatin kullanan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

ROSPİRİN gebelik döneminde kontrendikedir.

ROSPİRİN emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Aspirin anne sütüne geçebilir. Bebekte Reye sendromu riskine neden olduğundan kullanımından kaçınılmalıdır.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Aspirin

Asetilsalisilik asidin İstenmeyen etkilerinin değerlendirilmesi aşağıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 İla <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın olmayan: Cilt reaksiyonları gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Seyrek: Cİddİ cilt reaksiyonları gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına (eksudatif multİform eritem) eşlik eden tansiyon düşüklüğü, nefes almada güçlük, anafilaktik şok, anjioödem (özellikle astımlılarda)

Seyrek: Steven Johnsons sendromu, Lyells sendromu, purpura, eritema nodosum, eritema multiforme

Bilinmiyor: Ürtiker

Yaygın: Gastroduodenal şikayetler; mide ekşimesinden dolayı duyulan göğüste yanma hissi, bulantı, kusma, karın ağrısı

Seyrek: Gastrointestinal kanama (hematemez, melena, erozİv gastrit); bu durum çok seyrek olguda demir eksikliği anemisine yol açabilir.

Bilinmiyor: Gastrİk veya duodenal ülserler ve perforasyon

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış

Seyrek: Hemorajİk vaskülit

Yaygın: Kanama riskinde artış. Olası kanama zamanının uzamasına bağlı olarak burun kanaması, dişeti kanaması ya da cilt altında kanama. Bu etki kullanımı takiben 4–8 saat sürebilir.

Seyrek veya çok seyrek: Trombosİtopeni, granülosİtoz, aplastik anemi. Ciddi kanamalar; özellikle hipertansiyonu kontrol altına alınmamış ve beraberinde antihemostatik ilaç kullanımı olan kişilerde hayatı tehdit edici beyin kanaması vakaları rapor edilmiştir.

Seyrek: Menoraji

Seyrek: İntrakranial hemoraji

Bilinmiyor: Baş ağrısı, vertigo, baş dönmesi

Bilinmiyor: Duyma kabiliyetinde bozukluk; kulak çınlaması

Yaygın olmayan: Rinit, dîspne

Seyrek: Bronkospazm, astım krizleri

Bilinmiyor: Hİperürisemİ

Bilinmiyor: Böbrek fonksiyon bozukluğu

Rosuvastatİn

Rosuvastatin kullanımına bağlı olarak görülen istenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların %4’ten daha azı İstenmeyen etkiler nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendiril­miştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 İla <1/100); seyrek (>1/10.000 İla <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjİyoödem dahil hipersensİtivite reaksiyonları

Yaygın: Diyabet1

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı

Seyrek: Pankreatit

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü ve ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren, akut böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (>5×ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Asteni

1 JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıkhk rosuvastatinde %2,8, plaseboda %2,3’tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100–125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttınlması ile yan etki sıklığı artar.

Pazarlama sonrası deneyimler

Yukarıdaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin İle edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:

Çok seyrek: Polİnöropati, hafıza kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Bilinmiyor: Diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Çok seyrek: Sanlık, hepatit

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerlnde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Artralji

Çok seyrek: Hematüri

Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma (dipstİck) testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra İdrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş <%], 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz İle sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık işareti değildir. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

Bilinmiyor: Ödem

Bazı statİnler ile aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir:

– Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozuklukları

– Seksüel bozukluk

– Depresyon

– Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

– Hafıza kaybı

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transamİnazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Çocuklarda ve ergenlerde rosuvastatin ile yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel aktİvİteyİ takiben İzlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Diğer açılardan, rosuvastatinİn güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Aspirin

Doz aşımında baş dönmesi, kulak çınlaması, sağırlık, vazodilatasyon ve terleme, mide bulantısı ve kusma, baş ağrısı ve zihin bulanıklığı gözlenir. Eğer daha şiddetliyse; hiperventîlasyon, ateş, uykusuzluk, ketoz, respiratuar alkaloz ve metabolik asidoz gözlenmektedir.

Koma (eğer şiddetliyse) kardiyovasküler kollaps ve solunum yetmezliğiyle birlikte gözlenir. Çocuklarda şiddetli hipoglisemi görülebilir.

Doz aşımı, öncelikle aspirasyon ve gastrik lavajla tedavi edilmeli ve peristalsisi kolaylaştırmak için 30 g’ı 250 mİ suda çözünmüş olan sodyum sülfat gibi tuzlu bir pürgatif verilmelidir.

Aksi takdirde hasta aspirin zehirlenmesi gibi tedavi edilmelidir Asit-baz dengesinin restorasyonu gerekebilir.

Rosuvastatin

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötİk grup: Rosuvastatin; HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri

Aspirin; Salisilik asit ve türevleri

Rosuvastatin ATC Kodu: C10AA07

Asetİlsalisilik asit ATC Kodu: N02BA01

Aspirin

ROSPİRİN İçeriğindeki asetilsalİsİlik asit analjezik, antipiretİk, antienflamatuar, antiagregan ve antitrombotik etkilere sahiptir. Prostaglandİnler arasındaki dinamik denge trombosİtler ve damar endotel hücreleri arasındaki etkileşimin düzenlenmesinde yer alan önemli bir mekanizmalardan biridir. Vasküler endotelde üretilen prostasiklin (PGI2) vazodİlatör ve trombosit agregasyonunu azaltıcı etkilere sahiptir. Trombositlerde sentezlenen tromboksan A2 (TXA2) ise vazokonstriksiyon ve agregasyona yol açar. Vasküler endotel hasarında, örneğin aterosklerozda, PGh sentezi azalır ve TXA2 fazlalaşır. Asetilsalİsİlik asit prostaglandin sentezi için gerekli olan sİklooksijenaz enzimini dönüşümsüz olarak inhibe eder. Trombosİtler bu enzimi tekrar sentez edememeleri nedeniyle, ömürlerinin geri kalan kısmında (7–10 gün) TXA2 sentezleyemezler ve agregasyon özellikleri kaybolur. Bunun aksine, damar endotel hücrelerinde asetilenmiş sİklooksijenaz hemen yenilenir ve PGIı sentezi devam eder.

Rosuvastatin

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzîm A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektİf ve kompetetif bir inhibİtörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir. Rosuvastatin, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasını arttırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını arttırır ve VLDL’nİn hepatik sentezini İnhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinİn sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler:

Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseridleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. Rosuvastatin ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’leri düşürür, ApoA-I’i yükseltir. Rosuvastatin, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDLK, nonHDL-K/HDL-K ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür.

Tablo 1: Primer hİperkolesterolemİ (tip ila ve lib) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)

Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertriglİse­ridemİlİ veya hipertrîglise­ridemisi olmayan hiperkolestero­lemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastalan veya ailesel hiperkolestero­lemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinİn tip Ha ve tip Ilb hİperkolesterolemİ (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185,6 mg/dL (4,8 mmol/L) hastalarının büyük bir kısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Demeği -(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; rosuvastatin 10 mg ile tedavi edilen hastaların % 80’inde EAS’nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Heterozİgot ailesel hiperkolestero­lemili hastalan içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20–80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tüm dozları lipİd parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir. Dozun 40 mg’a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K % 53 oranında düşmüştür. Hastaların % 33’ünde EAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu tîtrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolestero­lemili 42 hastanın, rosuvastatİn 20–40 mg’a verdiği yanıtlar değerlendiril­miştir. Toplam hasta grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinîn fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trİgliseritlerin düşürülmesinde, nİasin ile birlikte kullanıldığında ise HDL-K’nİn yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDL-K değeri 154,5 mg/dL (4,0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima medİa kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllık Framingham riski < % 10), yaşlan 45–70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz rosuvastatİn 40 mg veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Rosuvastatİn KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatİn İle tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotİd arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark –0,0145 mm/yıl’dır (% 95 güven aralığı –0,0196, –0,0093; p< 0,0001). Plasebo ile görülen +0,0313 mm/yılTık ( % 1,12/yıl (p<0,0001) ilerlemeye kıyasla rosuvastatİn İle başlangıca göre kaydedilen değişim – 0,0014 mm/yıl’dır (% –0,12/yıl (anlamlı olmayan). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylar riskinde azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve rosuvastatİn 40 mg hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’hk doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolestero­lemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Prİmer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatini Değerlendiren Bir Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş) değerlend iri İmi ştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=890I) veya 20 mg rosuvastatİn (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatİn grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0,001) azalmıştır.

JÜPITER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında İstatistiksel olarak anlamlı [rosuvastatin grubundaki hastaların %2,8’i ve plasebo grubundaki hastaların %2,3’ü (HR: 1,27, %95 CI: 1,05–1,53, p=0,015)] artış meydana gelmiştir.

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0,l ’dir.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardİyovasküler ölüm, inme ve mİyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0,028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8,8’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0,193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyasla kardİyovasküler ölüm, İnme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0,0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5,1’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0,076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6,6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6,2’sİ advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine neden olan en yaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0,3 rosuvastatin, %0,2 plasebo), karın ağrısı (%0,03 rosuvas­tatin, %0,02 plasebo) ve döküntü (%0,02 rosuvas­tatin, %0,03 plasebo).

Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır: idrar yolu enfeksiyonu (%8,7 rosuvastatin, %8,6 plasebo), nazofarenjit (%7,6 rosuvastatin, %7,2 plasebo), sırt ağrısı (%7,6 rosuvastatin, %6,9 plasebo) ve miyaljidir (%7,6 rosuvastatin, %6,6 plasebo).

Pediyatrik popülasyon:

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmayı(n= 176, 97 erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=173, 96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli, rosuvastatin doz-titrasyon fazı İle devam edildiğinde, heterozigot ailesel hİperkolestero­lemİli 10–17 yaş arası hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) günde 1 doz 5, 10 veya 20 mg rosuvastatin veya plasebo 12 hafta uygulanmış ve daha sonra hepsi 40 hafta süresince günde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında, hastaların yaklaşık %30’u 10–13 yaş arasındadır ve sırasıyla %17’si, %18’i, %40’ı ve %25’i Tanner II, III, IV ve V. evredeydi.

Plasebo için %0,7 olan değerle karşılaştırıl­dığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin İle LDL-K’de sırasıyla %38,3, %44,6 ve %50,0 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg’a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70’inde (%40,5) değerin 2,8 mmol/l’nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Çocuklarda ve ergen hastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatinin ergenlik üzerindeki uzun süreli etkileri (>1 yıl) bilinmemektedir. Bu çalışma (n=176) seyrek advers İlaç olaylarının karşılaştırılması için uygun değildir.

5.2. Farmakokinetİk özellikler

Emilim:

Aspirin

Aspirin gastrointestinal kanaldan iyi ve tam olarak emilir ve emilimini takiben aspirin salisilİk aside hidrolize olur. Emilim besin alımıyla gecikmekte ve migren ataklan olan hastalarda azalmaktadır. Oral yoldan tek doz salisilat uygulamasından 30 dakika sonra plazma konsantrasyonları saptanabilir düzeye, yaklaşık İki saatte maksimum konsantrasyona erişir ve daha sonra yavaşça azalır.

Rosuvastatin

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20’dir.

Dağılım:

Aspirin

Asetilsalilisik asit hızla salisilata dönüştürülür, fakat oral uygulamadan sonra ilk 20 dakika içerisinde plazmadaki baskın ilaç formu asetilsalisilik asittir.

Plazma asetilsalisİlik asit (aspirin) konsantrasyonları yaklaşık 15 dakikalık yarı ömür ile hızla azalır. Salisilİk asit vücudun tüm doku ve sıvılarına geniş ölçüde dağılır; bunlara merkezi sinir sistemi (MSS), anne sütü ve fetal dokular da dahildir. En yüksek konsantrasyonları plazma, böbrek, karaciğer, kalp ve akciğerde bulunur. Majör metabolİtİ olan salisilik asitin proteinlere bağlanması konsantrasyona bağımlıdır (nonlİneer). Düşük konsantrasyonlarda (<100 pg/ml), plazmada bulunan salisilatın yaklaşık %90’ı proteinlere (başlıca albumin) bağlanır.

Rosuvastatİn

Rosuvastatİn, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatİnİn dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir, Rosuvastatİn, temel olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır.

Biyotransforma­syon:

Aspirin

Asetilsalisİlik asit (aspirin) hızla spesifik olmayan esterazlarca salisilik aside metabolize edilir. Salisilik asit salîsİlürik asit, salİsil fenolik glukuronid, salisilik açil glukuronid ve az miktarda genİsik asit ve gentisürik aside metabolize olur. Majör metabolİtler salisilürik asit ve salisilik fenolik glukuronid kolayca doyurulur ve Michaelİs-Menten kinetiklerine uyumludur.

Rosuvastatİn

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık %10). İnsan hepatosİtleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma İçin zayıf bîr substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzİm CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolİtler, N-desmetİl ve lakton metabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden %50 oranında daha az aktif İken lakton formu klinik olarak inaktiftİr. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktİvitenin %90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Elîmİnasyon:

Aspirin

Asetİlsalİsilik asidin (aspirin) plazma yanlanma ömrü 15–20 dakikadır. Majör metabolît salisilik asidin plazma yarı ömrü düşük dozlar için 6 saat dolayındadır ve bu süre metabolizma ve plazma proteinlerine bağlanması nonlineer olduğundan 30 saat ve üstüne çıkabilir.

Asetilsailisilik asidin (aspirin) %90’ından fazlası böbrekler yoluyla metabolİtler şeklinde atılır. İdrarla atılan değişime uğramamış salisilik asit fraksiyonu dozun artmasıyla artar ve total salisilatın renal klerensi de idrar pH’smın yükselmesiyle ar­tar.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılın Yaklaşık %5’i idrarla değişmemiş olarak atılır. Plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 19 saattir. Elîmİnasyon yan ömrü, yüksek dozlar ile artmaz. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonunda önemli bîr yer tutar.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Aspirin

Asetİlsalİsilik asidin metabolizması ve proteinlere bağlanması nonlİneerdir. Majör metaboliti olan salisilik asitin proteinlere bağlanması konsantrasyona bağımlıdır. Düşük konsantrasyonlarda (<100 pg/ml), plazmada bulunan salisilatın yaklaşık %90’ı proteinlere (başlıca albumin) bağlanırken yüksek konsantrasyonlarda (>400 pg/ml), plazmada bulunan salisilatın sadece %75’i proteinlere bağlanmaktadır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz İle orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokİnetİk parametrelerde değişiklik olmaz.

Yas ve cinsiyet:

Aspirin

Asetilsalisik asit (600 mg) ve metabolİtlerinin dİspozisyonuna yaş ve cinsiyet etkisinin araştırıldığı, farklı yaşlarda 25 kadın ve erkek hasta İle yapılan çalışmada asetilsalisik asit ve salisilatın plazma seviyelerinin kadınlarda (genç ve yaşlı) anlamlı ölçüde yüksek İken salisilürik asitin plazma seviyesinin yaşlı gruplarında (kadın ve erkek) anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Salisilürik asitin klerensinin düşük olması bileşiğin yaşlılarda birikimine yol açtığı belirtilmiştir. Ayrıca yaş ve cinsiyetin asetilsalisik asitin dağılım hacmi üzerine herhangi bir etkisinin olmadığı bulunmuştur.

Rosuvastatin

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan önemli bir etkisi yoktur. 10 İla 17 yaş arası heterozİgot ailesel hiperkolestero­lemili çocuk hastalarda, farmakokinetik parametreler tam olarak tanımlanmam ıştır. 18 çocuk hastada, rosuvastatin (tablet olarak uygulanan) ile yapılan küçük bir faımakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin hastalarda maruziyetinin çocuk hastalarda maruziyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştir. Sonuçlar, doz orantısallığından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Aspirin

Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde aspirin kullanımından kaçınılmalıdır (glomüler fıltrasyon oranı lOmL/dak’dan az olduğunda). Toplam plazma konsantrasyonları ve salisilİk asidin serbest (bağlanmamış) fraksiyonunda artış bildirilmiştir.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KfKL<30 ml/dak) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Aspirin

Plazmada asetilsalisİHk asit, salisilat ve salisilürİk asit konsantrasyonları genç, yaşlı ve alkolik karaciğer hastalığı olan kişilerde araştırılmıştır. Karaciğer hastalığı olan kişiler ile farklı yaşlardaki kişiler arasında farmakokİnetik parametreler açısından anlamlı bir fark olmadığı belirtilmiştir. Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda aspirin kullanımından kaçınılmalıdır. Salisİlİk asidin serbest fraksiyonunda artış bildirilmiştir.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Chİld-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımının arttığına ilişkin bir kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan İki hastada rosuvastatinin sistemik yararlanımının Chîld-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanlan 9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Irk:

Rosuvastatin

Farmakokİnetik çalışmalarda, Uzakdoğu Asya kökenli hastalarda (Hintliler dahil) ortalama E AA ve Cmaks değerleri, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 1,3–2 kat yüksek bulunmuştur. Popülasyon farmakokİnetik analizinde, beyaz ve siyah ırktan olanlar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokİnetik değişiklik ortaya çıkmamıştın

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Aspirin

Aspirin hayvan modellerinde kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır ve insanlarda kullanılan terapötik dozlara eş değer dozlarda klinik açıdan anlamlı bir bulguya rastlanmamıştır.

Rosuvastatin

Güvenlilİğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksİsİte, karsinojenİk potansiyel İle ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlı etkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatİnİn farmakolojik etkisine bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksİsİtesi farelerde, terapötİk düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması İle kanıtlanmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Hidroksi Propİl Selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Aerosil 200

Stearik Asit

HipromellozE15

Hipromeiloz Ftalat Trietilsitrat

Talk

Titanyum Dioksit (El 71)

Avicel pH 102

Laktoz Monohidrat

Kalsiyum Hidrojen Fosfat Dihidrat

Krospovİdon

Dodesİl sülfat

Magnezyum Stearat

Kapsül No: 0 içeriği;

– İndigotin FD&C Blue 2 (E 13 2)

– Eritrosin FD&C Red 3 (E127)

– Jelatin

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 kapsül, Alü/Alü blister ambalaj içinde kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelİk”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Neutec İlaç San, Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

e-mail: bilgİ@neutec.com­.tr

8. ruhsat numarasi (lari)

245/3

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 21.09.2012

Ruhsat yenileme tarihi: