RINVOQ 15 MG UZATıLMış SALıMLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RINVOQ 15 mg uzatılmış salımlı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Her bir uzatılmış salımlı tablet, 15 mg upadasitinibe eşdeğer 15,4 mg upadasitinib hemihidrat içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Uzatılmış salımlı tablet

Bir tarafında ‘a15’ baskısı olan, mor renkli, 14 × 8 mm, oblong, bikonveks uzatılmış salımlı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

RINVOQ, bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yeterli cevap alınmayan veya DMARD intoleransı olan, orta veya şiddetli aktif romatoid artritli erişkin hastalarda endikedir. RINVOQ metotreksat ile kombine veya monoterapi olarak kullanılabilir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Upadasitinib tedavisi, romatoid artritin tanı ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Önerilen upadasitinib dozu günde bir kez 15 mg’dır.

Mutlak lenfosit sayısı (ALC) < 500 hücre/mm3, mutlak nötrofil sayısı (ANC) < 1.000 hücre/mm3 veya hemoglobin (Hb) seviyesi < 8 g/dL olan hastalarda tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Dozun kesilmesi

Hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tedavi kesilmelidir.

Laboratuvar anormalliklerinin tedavisi için Tablo 1’de açıklandığı şekilde doz kesintisi gerekebilir.

Tablo 1: Laboratuvar ölçümleri ve izleme yönlendirmesi

RINVOQ, yiyecekle birlikte veya yiyeceklerden bağımsız olarak günde bir kez oral olarak alınmalıdır ve günün herhangi bir saatinde alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda upadasitinib kullanıma ilişkin veriler sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2). Upadasitinib, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda upadatsitinib kullanımı araştırılmamıştır.

Hafif (Child Pugh A) veya orta derece (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda upadasitinib kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

0–18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda RINVOQ’un güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. 75 yaş ve üstü hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır.

4.3 kontrendikasyonlarlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık Aktif tüberküloz (TB) veya aktif ciddi enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4) Şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2) Gebelik (bkz. Bölüm 4.6) durumlarında kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmünosüpresif tıbbi ürünler

Azatioprin, siklosporin, takrolimus ve biyolojik DMARD’lar veya diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleri gibi diğer potent immunosüpresanlar ile kombinasyon, klinik çalışmalarda değerlendiril­memiştir ve ilave bir immunosüpresyon riski dışlandığından dolayı önerilmemektedir.

Ciddi enfeksiyonlar

Upadasitinib tedavisi alan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olan enfeksiyonlar bildirilmiştir. Upadasitinib ile en sık bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni ve selülit idi (bkz. Bölüm 4.8). Upadasitinib alan hastalarda bakteriyel menenjit vakaları bildirilmiştir. Upadasitinib ile fırsatçı enfeksiyonlar arasında tüberküloz, multidermatomal herpes zoster, oral/özofageal kandidiyaz ve kriptokokoz bildirilmiştir.

Lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif, ciddi bir enfeksiyonu olan hastalarda upadasitinib tedavisi başlatılmamalıdır.

Aşağıdaki hastalarda upadasitinib başlatılmadan önce tedavinin risk ve faydaları gözden geçirilmelidir:

Upadasitinib tedavisi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirti ve semptomlarının gelişimi açısından hastalar yakından izlenmelidir. Bir hastada ciddi veya fırsatçı bir enfeksiyon gelişirse, upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Upadasitinib tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon geliştiren bir hasta, immun yetmezliği olan bir hastaya yönelik uygun, hızlı ve eksiksiz tanı testine tabi tutulmalıdır; uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalı, hasta yakından izlenmeli ve hasta antimikrobiyal tedaviye yanıt vermiyorsa upadasitinib tedavisi kesilmelidir. Enfeksiyon kontrol altına alındıktan sonra upadasitinib tedavisine devam edilebilir.

65 yaş ve üstü olan yaşlılarda enfeksiyon insidansının daha yüksek olması nedeniyle, bu popülasyonun tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Tüberküloz

Hastalar, upadasitinib tedavisine başlamadan önce tüberküloz (TB) için taranmalıdır. Aktif TB’si olan hastalara upadasitinib verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Önceden tedavi edilmemiş, latent TB hastalarında ya da TB enfeksiyonu için risk faktörüne sahip olan hastalarda upadasitinibe başlanmadan önce anti-TB tedavisi düşünülmelidir.

TB tedavisinde uzman bir hekime danışılması, her bir hasta için anti-TB tedavisine başlanmasının uygun olup olmadığına karar vermekte yardımcı olması için önerilmektedir.

Hastalar, tedaviye başlamadan önce latent TB enfeksiyonu için negatif test sonucu olan hastalar da dahil olmak üzere, TB belirtileri ve semptomlarının gelişimi için izlenmelidir.

Viral reaktivasyon

Klinik çalışmalarda herpes virüs reaktivasyonu (örn., herpes zoster) olguları dahil olmak üzere viral reaktivasyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bir hasta herpes zoster geliştirirse, epizod düzelinceye kadar upadasitinib tedavisinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Upadasitinib tedavisi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında viral hepatit için tarama ve reaktivasyon için izlem yapılmalıdır. Hepatit C antikoru ve hepatit C virüs RNA’sı yönünden pozitif olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Hepatit B yüzey antijeni veya hepatit B virüsü DNA'sı yönünden pozitif olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Upadasitinib alırken hepatit B virüsü DNA’sı tespit edilirse, bir karaciğer uzmanına danışılmalıdır.

Aşılama

Upadasitinib alan hastalarda canlı veya inaktif aşılarla aşılamaya yanıt konusunda herhangi bir veri bulunmamaktadır. Upadasitinib tedavisi sırasında veya tedavinin hemen öncesinde canlı, atenüe aşıların kullanılması önerilmemektedir. Upadasitinib başlatılmadan önce, mevcut immünizasyon kılavuzlarıyla uyumlu olarak profilaktik zoster aşıları da dahil olmak üzere tüm immünizasyonlarla ilgili son gelişmelerin hastalara anlatılması önerilmektedir.

Malignite

Romatoid artritli hastalarda lenfoma dahil olmak üzere malignite riski artmaktadır. İmmunomodülatör tıbbi ürünler, lenfoma dahil olmak üzere malignite riskini arttırabilir. Klinik veriler şu an için sınırlıdır ve uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.

Upadasitinib ile ilgili klinik çalışmalarda maligniteler gözlenmiştir. Başarılı bir şekilde tedavi edilmiş melanom dışı cilt kanseri (NMSC) dışında bilinen başka bir maligniteye sahip hastalarda tedaviye başlamadan önce veya bir malignite geliştirmiş hastalarda upadasitinib tedavisine devam etmeye karar verildiğinde upadasitinib tedavisinin risk ve fayda durumları değerlendiril­melidir.

Melanom dışı cilt kanseri

Upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda NMSC'ler bildirilmiştir. Cilt kanseriyle ilgili risk altında olan hastalar için düzenli cilt muayenesi önerilmektedir.

Hematolojik anormallikler

Klinik çalışmalarda hastaların <%1'inde; Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) <1 × 109 hücre/L, Mutlak Lenfosit Sayısı (ALC) <0,5 × 109 hücre/L ve hemoglobin <8 g/dL olarak bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Rutin hasta yönetimi sırasında ANC <1 × 109 hücre/L, ALC <0,5 × 109 hücre/L veya hemoglobin <8 g/dL düzeyi gözlenen hastalarda tedavi başlatılmamalı veya tedavi geçici olarak durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Kardiyovasküler risk

Romatoid artrit hastalarında kardiyovasküler bozukluk riskinde artış söz konusudur. Risk faktörlerini (örn., hipertansiyon, hiperlipidemi) taşıyan ve upadasitinib tedavisi uygulanan hastalar, normal standart tedavi kapsamında yönetilmelidir.

Lipidler

Upadasitinib tedavisi; total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol de dahil olmak üzere lipid parametrelerindeki artışlarla ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Kanıtlar sınırlı olsa da, LDL kolesterol düzeylerindeki yükselmeler, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi seviyelere inmiştir. Bu lipid parametre yüksekliklerinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir (izleme yönlendirmesi için bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer transaminaz yükselmeleri

Upadasitinib ile tedavi, plaseboya kıyasla karaciğer enzimi yükselmesinin artan indisansı ile ilişkilendiril­miştir.

Başlangıçta ve sonrasında rutin hasta tedavisine göre değerlendiril­melidir. İlaca bağlı olası karaciğer hasarı vakalarını tanımlamak için karaciğer enzim yükselmesinin nedeninin derhal araştırılması önerilmektedir.

Rutin hasta tedavisi sırasında ALT veya AST’de artış gözlemlenirse ve ilaca bağlı karaciğer hasarından şüphe edilirse, bu tanı dışlanıncaya kadar upadasitinib tedavisi kesilmelidir.

Venöz tromboembolizm

Upadasitinib de dahil olmak üzere JAK inhibitörleri kullanan hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) vakaları bildirilmiştir. Upadasitinib, DVT/PE riski yüksek olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastanın DVT/PE riski belirlenirken göz önünde bulundurulması gereken risk faktörleri; ileri yaş, obezite, tıbbi öyküde DVT/PE varlığı, hastalara majör cerrahi girişim uygulanmış olması ve uzun süreli immobilizasyonu içermektedir. DVT/PE klinik özelliklerinin ortaya çıkması durumunda, upadasitinib tedavisi durdurulmalı, hastalar derhal değerlendirilmeli ve ardından uygun şekilde tedavi edilmelidir.

4.5

Diğer tıbbi ürünlerin upadasitinib farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

Upadasitinib, temel olarak CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir. Bu nedenle, upadasitinib plazma maruziyetleri, CYP3A4'ü güçlü bir şekilde inhibe eden veya indükleyen tıbbi ürünlerden etkilenebilir.

CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım

Upadasitinib maruziyeti, güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol ve klaritromisin gibi) birlikte uygulandığında artar. Bir klinik çalışmada, upadasitinibin ketokonazolle birlikte uygulanması, upadasitinib için Cmaks ve EAA (eğri altındaki alan) düzeylerinde sırasıyla %70 ve %75 artışa neden olmuştur. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kronik tedavi uygulanan hastalarda upadasitinib dikkatli kullanılmalıdır. Uzun süreli olarak kullanıldığında güçlü CYP3A4 inhibitör tedavilerine alternatif düşünülmelidir.

CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanım

Upadasitinib maruziyeti, upadasitinibin terapötik etkisinin azalmasına yol açabilecek güçlü CYP3A4 indükleyicileri (rifampin ve fenitoin gibi) ile birlikte uygulandığında azalır. Bir klinik çalışmada, çoklu rifampisin (güçlü CYP3A indükleyicisi) dozlarının uygulanmasından sonra, birlikte upadasitinib uygulanması, upadasitinib için belirlenen Cmaks ve EAA düzeylerinde sırasıyla yaklaşık %50 ve %60 düşüşe neden olmuştur. Hastalar, upadasitinib güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulandığında, hastalık aktivitesindeki değişiklikler açısından izlenmelidir.

Metotreksat ve pH modifiye edici tıbbi ürünlerin (örn., antasitler veya proton pompası inhibitörleri) upadasitinib plazma maruziyetleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Upadasitinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

Sağlıklı bireylere günde bir kez uygulanan upadasitinib 30 mg çoklu dozunun (önerilen upadasitinib dozunun iki katı), midazolam (CYP3A hassas ilaç substratı) plazma maruziyetleri üzerinde sınırlı bir etki göstermiştir (midazolam EAA ve Cmaks'ta %26 azalma) ve bu, günde bir kez verilen 30 mg upadasitinibin CYP3A üzerinde zayıf bir indüksiyon etkisinin olabileceğini göstermektedir. Bir klinik çalışmada rosuvastatin ve atorvastatinin EAA değerleri sırasıyla %33 ve %23 azalmıştır ve sağlıklı bireylere günde bir kez uygulanan çoklu upadasitinib 30 mg dozlarını takiben rosuvastatinin Cmaks düzeyi %23 azalmıştır. Upadasitinib, atorvastatinin Cmaks düzeyi ya da orto-hidroksi atorvastatinin (atorvastatin için majör aktif metabolit) plazma maruziyeti üzerinde önemli bir etki göstermemiştir. Upadasitinib ile birlikte kullanıldığında CYP3A substratları için ya da rosuvastatin veya atorvastatin için doz ayarlaması önerilmemektedir.

Upadasitinibin; etinilestradiol, levonorgestrel, metotreksat ya da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 aracılığıyla metabolizma için substrat olan tıbbi ürünlerin plazma maruziyetleri üzerinde anlamlı herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Üreme potansiyeli olan kadınlara, tedavi sırasında ve upadasitinibin son dozunu takip eden 4 hafta boyunca etkili bir kontrasepsiyon kullanılması gerektiği tavsiye edilmelidir.

Upadasitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir ya da sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Upadasitinib, sıçanlarda ve tavşanlarda in utero olarak maruz kalınıldığında, sıçan fetuslarının kemiklerinde ve tavşan fetuslarının kalbindeki etkilerle teratojenik olmuştur. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik sırasında upadasitinib kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Upadasitinib tedavisi uygulanan bir hastanın gebe kalması durumunda, ebeveynler fetusun maruz kalabileceği potansiyel risk hakkında bilgilendiril­melidir.

Upadasitinib/me­tabolitlerin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda elde edilen farmakodinamik/tok­sikolojik veriler upadasitinibin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/in­fantlar için risk göz ardı edilemez.

Emzirme döneminde upadasitinib kullanılmamalıdır. Çocuk için emzirmenin yararı ve kadın için tedavinin yararı göz önünde bulundurularak, emzirmenin kesilmesi veya upadasitinib tedavisinin kesilmesi yönünde karar verilmelidir.

Upadasitinibin insan doğurganlığı üzerindeki etkisi değerlendiril­memiştir. Hayvan çalışmaları fertilite ile ilgili etkiler göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Upadasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir.

4.8

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler); üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, mide bulantısı, kan kreatin fosfokinaz (CPK) artışı ve öksürüktür. En yaygın ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonları içermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablosal özeti

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, ruhsatlandırma ile ilgili klinik çalışmalardan elde edilen deneyime dayanmaktadır. Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı şu düzen kullanılarak tanımlanmaktadır: Çok yaygın: (>1/10); yaygın: (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan: (>1/ 1.000 ila <1/100); seyrek: (>1/10.000 ila <1/1.000) ve çok seyrek: (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplandırmasında, istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Tablo 2: Advers reaksiyonlar

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Enfeksiyonlar

Arka planı DMARD’lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca enfeksiyon sıklığı, plasebo grubunda %20,9 iken upadasitinib 15 mg grubunda %27,4 idi. Metotreksat (MTX) kontrollü çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca enfeksiyon sıklığı MTX grubunda %24, upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda ise %19,5 idi. Beş Faz 3 klinik çalışmanın tamamında (2.630 hasta) upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 93,7 olaydır.

Arka planı DMARD’lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı plasebo grubunda %0,6 iken upadasitinib 15 mg grubunda %1,2 idi. MTX kontrollü çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı MTX grubunda %0,4, upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda ise %0,6 idi. Beş Faz 3 klinik çalışmanın tamamında upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 3,8 olay olmuştur. En yaygın ciddi enfeksiyon pnömoni idi. Ciddi enfeksiyonların oranı uzun süreli maruz kalma ile sabit kalmıştır.

Sınırlı veri olmasına rağmen, 75 yaş ve üstü hastalarda daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon görülmüştür.

Plaseboya kıyasla upadasitinib ile bildirilen enfeksiyon advers reaksiyonlarının sıklığı aşağıda belirtilmiştir: URTI (%13,5 – %9,5), pnömoni (%0,5 – %0,3), herpes zoster (%0,7 – %0,2), herpes simpleks (%0,8 – %0,5) ve oral kandidiyazis (%0,4 – <%0,1). Herpes zoster olaylarının çoğu tek bir dermatom içermiştir ve ciddi olarak değerlendiril­memiştir.

Fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz hariç)

Arka planı DMARD’lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca fırsatçı enfeksiyonların sıklığı, plasebo grubunda %0,3 iken upadasitinib 15 mg grubunda %0,5 idi. MTX kontrollü çalışmalarda, upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda 12/14 hafta boyunca fırsatçı enfeksiyon görülmedi ve MTX grubunda ise %0,2 oranında görülmüştür. Beş Faz 3 klinik çalışmanın tamamında upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel fırsatçı enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 0,6 olaydır.

Karaciğer transaminaz yükselmeleri

rka planı DMARD’lar olan plasebo kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar en az bir ölçümde alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) yükselmelerinin > 3 x normal üst sınırı (ULN), sırasıyla plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,5 ve %0,7’sinde gözlemlenirken, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastaların %2,1 ve %1,5’inde gözlenmiştir. Hepatik transaminaz yükselme vakalarının çoğu asemptomatik ve geçicidir.

MTX kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar en az bir ölçümde ALT ve AST yükselmeleri > 3 x ULN, sırasıyla MTX ile tedavi edilen hastaların %1,9 ve %0,9’unda, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastaların %0,8 ve %0,4’ünde gözlemlenmiştir.

ALT/AST’de yükselme paterni ve insidansı, uzun süreli uzatma çalışmaları da dahil olmak üzere zaman içerisinde sabit kalmıştır.

Lipid yükselmeleri

Upadasitinib 15 mg tedavisi; total kolesterol, trigliseritler, LDL kolesterol ve HDL kolesterol dahil olmak üzere lipid parametrelerinde doz-orantılı artışlarla ilişkilendiril­miştir. LDL/HDL oranında herhangi bir değişiklik yoktu. Yükselmeler tedavinin 2. haftası ila 4. haftası arasında gözlemlenmiştir ve uzun süreli tedavi ile stabil kalmıştır. Kontrollü çalışmalarda başlangıç değerleri belirtilen sınırların altında olan hastalar arasında, 12/14 hafta boyunca en az bir kez belirtilen sınırların üstüne çıktığı gözlemlenen hastaların sıklığı aşağıda belirtilmektedir (izole yüksek değer saptanan hastalar dahil):

gruplarında sırasıyla %42 ve %19

gruplarında sırasıyla %89 ve %61

Kreatin fosfokinaz

Arka planı DMARD’lar olan plasebo kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar CPK değerlerinde artışlar gözlemlenmiştir. > 5 x normal üst sınırı (ULN) olan CPK yükselmeleri, upadasitinib 15 mg ve plasebo gruplarında 12/14 hafta boyunca sırasıyla hastaların %1 ve %0,3’ünde bildirilmiştir. Çoğu > 5 x ULN yükselmeleri geçici idi ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Ortalama CPK değerleri 12 haftada 60 U/L ortalama artış ile 4 haftaya kadar artmıştır ve daha sonra uzatılmış tedaviyle de dahil olmak üzere artan bir değerde sabit kalmıştır.

Nötropeni

Arka planı DMARD’lar olan plasebo kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar upadasitinib 15 mg ve plasebo gruplarında hastaların sırasıyla %1,1 ve < %0,1’inde, en az bir ölçümde nötrofil sayısında 1.000 hücre/mm3’ün altında düşüşler meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda ANC < 1.000 hücre/mm3’e yanıt olarak tedavi kesilmiştir (bkz. Bölüm 4.2.). Ortalama nötrofil sayısı 4–8 hafta boyunca azalmıştır. Nötrofil sayısındaki azalmalar, uzatılmış tedaviyle de dahil olmak üzere zaman içerisinde başlangıçtan daha düşük bir değerde sabit kalmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Upadasitinib, klinik çalışmalarda günde bir kez 60 mg uzatılmış salımlı ile günlük EAA’ye eşdeğer dozlara kadar uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar, daha düşük dozlarda görülenlerle karşılaştırıl­abilirdir ve hiçbir spesifik toksisite tespit edilmemiştir. Sistemik dolaşımdaki upadasitinibin yaklaşık %90'ı 24 saatlik doz uygulama süresi içerisinde (klinik çalışmalarda değerlendirilen doz aralığında) atılmaktadır. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyonların belirtileri ve semptomları açısından izlenmesi tavsiye edilmektedir. Advers reaksiyonlar geliştiren hastalar, uygun tedaviyi almalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresanlar, selektif immunosüpresanlar

ATC kodu: L04AA44

Etki mekanizması

Janus Kinazlar (JAK’lar); inflamatuvar yanıt, hematopoez ve immun sürveyans dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel süreçlerde yer alan sitokin veya büyüme faktörü sinyallerini ileten hücre içi enzimlerdir. JAK enzimleri ailesi, sinyal dönüştürücülerini ve transkripsiyon aktivatörlerini (STAT’lar) fosforile etmek ve aktive etmek için çiftler halinde çalışan dört üyeyi (JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2’yi) içerir. Bu fosforilasyon, sırayla gen ekspresyonunu ve hücresel fonksiyonu modüle etmektedir. JAK1 inflamatuvar sitokin sinyallerinde önemliyken, JAK2 kırmızı kan hücresi olgunlaşması için önemlidir ve JAK3 sinyalleri immun sürveyans ve lenfosit fonksiyonunda rol oynamaktadır.

Upadasitinib, seçici ve geri dönüşümlü bir JAK inhibitörüdür. İnsan hücre analizlerinde upadasitinib, JAK 2 çifti aracılığıyla sinyal ileten sitokin reseptörleri üzerinden JAK1 veya JAK1/JAK 3 tarafından sinyal iletimini fonksiyonel seçicilikle inhibe etmektedir.

Farmakodinamik etkiler

IL-6 ile indüklenen STAT3 ve IL-7 ile indüklenen STAT5 fosforilasyonunun inhibisyonu Sağlıklı bireylerde, upadasitinib (hızlı salınımlı formülasyonu) uygulaması, tam kanda IL-6 (JAK1/JAK2) ile indüklenen STAT3 ve IL-7 (JAK1/JAK3) ile indüklenen STAT5 fosforilasyonunun doza ve konsantrasyona bağlı inhibisyonu ile sonuçlanmıştır. En yüksek inhibisyon, dozlamadan 1 saat sonra gözlemlenmiştir ve dozlama aralığının bitimine kadar başlangıca yakın geri dönmüştür.

Lenfositler

Upadasitinib tedavisi, ortalama ALC’de başlangıçtan 36. haftaya kadar küçük, geçici bir artışla ilişkili bulunmuştur; bu durum devam eden tedaviyle, başlangıç seviyelerine veya yaklaşık olarak başlangıç seviyelerine yavaş yavaş geri dönmüştür.

hsCRP

Upadasitinib tedavisi, 1. hafta kadar erken bir sürede ortalama hsCRP seviyelerinde başlangıçtan itibaren sürekli tedaviyle devam eden düşüşlerle ilişkili bulunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Günde bir kez upadasitinib 15 mg’ın etkililik ve güvenliliği, orta ve şiddetli derecede aktif romatoid artriti olan ve ACR/EULAR 2010 sınıflandırma kriterlerini karşılayan beş Faz 3 randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 3). 18 yaş ve üstü hastalar dahil edilmiştir. Başlangıçta en az 6 hassas ve 6 şiş eklem varlığı ve hsCRP’nin yükselmesine bağlı sistemik inflamasyon kanıtı gerekmiştir. Tüm çalışmalara 5 yıla kadar uzun süreli uzatmalar dahildir.

Bu çalışmaların her birinin primer analizine, en az 1 doz çalışma ilacı uygulanan randomize edilmiş tüm hastalar dahil edilmiş ve kategorik sonlanım noktaları için yanıt vermeyen hasta imputasyonu kullanılmıştır.

Faz 3 çalışmalarında, upadasitinib 15 mg QD (günde bir kez) ile görülen etkililik genel olarak upadasitinib 30 mg QD ile gözlemlenen etkililik ile benzer bulunmuştur.

Tablo 3: Klinik çalışmaların özeti

Klinik yanıt:

Remisyon ve düşük hastalık aktivitesi

Tüm çalışmalarda plasebo, MTX veya adalimumab ile karşılaştırıl­dığında, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastaların anlamlı olarak daha yüksek oranı, düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP <3,2) ve klinik remisyon (DAS28-CRP <2,6) elde etmiştir (bkz. Tablo 4). SELECT-COMPARE çalışmasında, 12. haftada adalimumaba kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenen düşük hastalık aktivitesi oranları elde edilmiştir. Genel olarak düşük hastalık aktivitesi ve klinik remisyon oranları, MTX’lı ya da MTX’sız hasta popülasyonlarında tutarlı olmuştur.

ACR Yanıtı

Tüm çalışmalarda 12 haftada plasebo, MTX veya adalimumab ile karşılaştırıl­dığında upadasitinib ile tedavi edilen daha fazla hasta ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtı elde etmiştir (Tablo 4). Etkililik başlangıcına kadar geçen süre, ACR20 için daha yüksek yanıtlar, 1. hafta kadar erken bir sürede hızla görülmüştür. En az 1 yıl boyunca devam eden ACR20/50/70 yanıtlarıyla sürdürülebilir yanıt oranları (MTX’lı veya MTX’sız) gözlemlenmiştir.

Upadasitinib 15 mg ile tek başına veya csDMARD’larla kombinasyon halinde; plasebo, adalimumab veya MTX ile karşılaştırıl­dığında hassas ve şiş eklem sayıları, hasta ve hekim global değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve hsCRP dahil olmak üzere bireysel ACR bileşenlerinde iyileşmelere neden olmuştur.

Tablo 4: Yanıt ve remisyon

Analiz setinde (FAS) gerçekleştirilen analizden edilmiştir

Radyografik yanıt

Yapısal eklem hasarının ilerlemesinin engellenmesi, SELECT-EARLY ve SELECT-COMPARE çalışmalarında 24/26. haftalarda ve 48. haftada modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru kullanılarak değerlendiril­miştir.

Upadasitinib 15 mg tedavisinin yapısal eklem hasarı ilerlemesi için sağladığı inhibisyonun, SELECT-COMPARE çalışmasında MTX ile kombinasyon halinde kullanılan plaseboya ve SELECT-EARLY çalışmasında monoterapi olarak MTX'a kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olduğu saptanmıştır (bkz. Tablo 5). Erozyon ve eklem aralığında daralma skorlarına ilişkin analizlerin genel skorlarla tutarlı olduğu gözlemlenmiştir. Her iki çalışmada da, radyografik ilerleme göstermeyen hasta oranının (mTSS değişikliği < 0) upadasitinib 15 mg tedavisiyle anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir.

Tablo 5: Radyografik değişimler

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonuçlar

Upadasitinib 15 mg ile tek başına veya csDMARD’larla kombinasyon halinde tedavi, HAQ-DI ile ölçüldüğü gibi tüm karşılaştırıcılara kıyasla fiziksel fonksiyonda anlamlı olarak daha fazla iyileşme sağlamıştır (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Başlangıçtan itibaren HAQ-DI’da ortalama değişima,b

SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT ve SELECT-COMPARE çalışmalarında, upadasitinib 15 mg tedavisi ortalama sabah tutukluğu süresinde plasebo veya MTX'a kıyasla anlamlı derecede daha yüksek bir düzelme sağlamıştır.

Klinik çalışmalarda, upadasitinib ile tedavi edilen hastalarda Kısa Form (36) Sağlık Anketi (SF-36) Fiziksel Bileşen Skoru ile ölçülen hasta tarafından bildirilen yaşam kalitesinde plasebo ve MTX'a kıyasla anlamlı düzelmeler olduğu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra, Kronik Hastalık Tedavisi Fonksiyonel Değerlendirme-Yorgunluk skoru (FACIT-F) ile ölçüldüğü üzere, upadasitinib tedavisi uygulanan hastalarda plaseboya kıyasla yorgunlukta belirgin düzelmeler olduğu bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu (EMA), kronik idiopatik artritte (romatoid artrit, psöriyatik artrit, spondiloartrit ve jüvenil idiopatik artrit dahil) pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde upadasitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 farmakokinetik özelliklerupadasitinibin plazma maruziyetleri terapötik doz aralığından çok, dozla orantılıdır. kararlı durum plazma konsantrasyonları, günde bir kez yapılan çoklu uygulamalardan sonra minimum birikme ile 4 gün içinde elde edilmektedir.

Emilim:

Upadasitinib uzatılmış salımlı formülasyonunun oral yolla uygulanmasını takiben, upadasitinib 2 ila 4 saatlik medyan Tmax ile emilmektedir. Upadasitinibin yağ bakımından zengin bir öğünle birlikte uygulanması, upadasitinib maruziyetleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir (EAA değerini %29 ve Cmaks düzeyini %39 artmıştır). Klinik çalışmalarda upadasitinib yemeklerden bağımsız olarak uygulanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). In vitro koşullarda upadasitinib, P-gp ve BCRP dışa akış taşıyıcıları için bir substrattır.

Dağılım:

Upadasitinib, plazma proteinlerine %52 oranında bağlanmaktadır. Kan/plazma oranının 1,0 olarak belirlenmesinin de gösterdiği gibi, upadasitinib plazma ve kan hücresi bileşenleri arasında benzer şekilde dağılmaktadır.

Biyotransforma­syon:

Upadasitinibin metabolizmasına, CYP2D6'nın küçük bir potansiyel katkısı ile, CYP3A4 aracılık etmektedir. Upadasitinibin farmakolojik aktivitesi ana moleküle bağlıdır. İnsanlarda radyoaktif işaretli ajan kullanılarak yapılan bir çalışmada, değişmemiş upadasitinib plazmadaki toplam radyoaktivitenin %79'unu oluştururken, ana metabolit (glukuronidasyonu izleyen mono-oksidasyon ürünü) toplam plazma radyoaktivitesinin %13'ünü oluşturmaktadır. Upadasitinib için herhangi bir aktif metabolit tanımlanmamıştır.

Eliminasyon:

Tek doz uygulamasını takiben, çabuk salımlı [14C]-upadasitinib çözeltisinin eliminasyonu ağırlıklı olarak idrar (%24) ve feçes (%38) yoluyla değişmemiş ana madde formunda gerçekleşmiştir. Upadasitinib dozunun yaklaşık %34'ü metabolit olarak atılmıştır. Upadasitinib ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 9 ila 14 saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Upadasitinib plazma maruziyeti, terapötik doz aralığı boyunca dozla orantılıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin, upadasitinib maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Upadasitinib EAA’sı, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla hafif (tahmini glomerular filtrasyon oranı 60–89 mL/dk/1,73 m2), orta (tahmini glomerular filtrasyon oranı 30–59 mL/dk/1,73 m2) ve şiddetli (tahmini glomerular filtrasyon oranı 15–29 mL/dk/1,73 m2) böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %18, %33 ve %44 daha yüksektir. Upadasitinib Cmaks, normal ve bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda benzerdir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh A) ve orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliğinin, upadasitinib maruziyetinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkisi yoktur. Normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla upadasitinib EAA’sı, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %28 ve %24 daha yüksektir. Upadasitinib Cmaks, normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmemiştir ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda %43 daha yüksektir. Şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda upadasitinib çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Upadasitinibin farmakokinetiği henüz pediyatrik bir popülasyonda değerlendiril­memiştir (bkz. Bölüm 4.2).

İntrinsik faktörler:

Yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk ve etnik köken, upadasitinib maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmalarına göre, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir.

Erkek ve dişi Sprague-Dawley sıçanlarında gerçekleştirilen 2 yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, upadasitinib, 15 mg klinik dozun sırasıyla yaklaşık 4 ve 10 katı maruziyetlerinde (EAA’ya göre) kanserojen bulunmamıştır. Upadasitinib, CByB6F1-Tg (HRAS)2Jic transjenik farelerde 26 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında karsinojenik bulunmamıştır.

Upadasitinib, gen mutasyonları ve kromozom bozuklukları için in vitro ve in vivo testlerin sonuçlarına göre mutajenik veya genotoksik değildir.

Bir fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında erkek ve dişi sıçanlarda upadasitinib, erkeklerde 50 mg/kg/gün ve dişilerde 75 mg/kg/gün kadar dozlarda fertilite üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir. Bu çalışmada sıçanlarda 25 ve 75 mg/kg/gün dozunda implantasyon sonrası kayıplarla ilişkili fatal rezorpsiyonlardaki doza bağlı artışlar, upadasitinibin gelişimsel/te­ratojenik etkilerine bağlanmıştır. Upadasitinib, hem sıçanlarda hem de tavşanlarda teratojenik bulunmuştur. Sıçanlarda yapılan bir pre/post-natal gelişim çalışmasında anne üzerinde hiçbir etki ortaya çıkmamasının yanı sıra, partürisyon, laktasyon veya annenin davranışı, ve yavrularının üzerinde de hiçbir etki olmadığı gösterilmiştir.

Upadasitinibin emziren sıçanlara verilmesini takiben zaman içinde sütün içindeki upadasitinib konsantrasyonları maternal plazmaya göre, sütte yaklaşık 30 kat daha yüksek maruziyet ile plazmada bulunanlara genel olarak paralel olmuştur. Sütte ilaca bağlı materyalin yaklaşık % 97’si ana ilaçtır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Tablet içeriği:

Mikrokristalin selüloz (E460)

Hipromelloz 2208

Mannitol (E421)

Tartarik asit (E334)

Silika, kolloidal susuz

Magnezyum stearat

Film kaplama:

Polivinil alkol (E1203)

Makrogol 3350

Talk (E553b)

Titanyum dioksit (E171)

Siyah demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

28 veya 98 adet uzatılmış salımlı tablet içeren kutularda polivinilklorür/po­lietilen/poli­klorotrifluoro­etilen – alüminyum takvim blisterler.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad.

No:2 Akkom Ofis Park Kelif Plaza 3.Blok Kat: 16–17

34768 Ümraniye /İstanbul

Tel : 0216 636 06 00

Faks : 0216 425 09 69

8. ruhsat numarasi

2021/261

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2021

Ruhsat yenileme tarihi: