RIKALS 5MCG/1ML İV İNJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇEREN AMPUL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RİKALS 5 mcg/1 mİ İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her 1 ml’lik ampul;

Parikalsitol 5 mikrogram

Her 1 ml’lik ampul;

Susuz etanol 158.0 mg

Propilen glikol 310.5 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak, renksiz, gözle görülür partikül içermeyen steril çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

RÎKALS kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiro­idizmin önlenmesinde ve tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Başlangıç dozu:

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram’a kadar çıkmıştır.

1) Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşından daha sık verilmeyen 0.04 pg/kg ile 0.1 pg/kg (2.8 – 7 pg) arasındaki bolus dozudur.

2) Bazal IPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.

Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir:

Başlangıç dozu (mikrogram) – bazal İPTH düzeyi (pg/ml)

80

ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere intravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

RÎKALS enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek için RİKALS enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş intravenöz enjeksiyon ile verilmelidir.

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (İPTH için 150–300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz titrasyonu önemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kalsiyum (Ca) seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozajı ayarlanmalıdır. Hiperkalsemi veya 75 mg2/dl2’den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonra parikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir veya hasta kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlama bireysel olarak yapılmalıdır.

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2–4 haftalık aralarla 2 ile 4 mikrogram artırılabilir. Eğer herhangi bir zamanda İPTH seviyesi 150 pg/ml’den daha az bir seviyeye düşerse, ilacın dozu azaltılmalıdır.

Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için Önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 pg/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği: Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerle karşılaştırıl­dığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki çocuklar için veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.I.).

Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Yetmezliği çalışmasında parikalsitol alan 40 hastadan 10’u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklar gözlenmemiştir.

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

4.3. kontrendikasyonlar

RİKALS enjeksiyonluk çözelti vitamin D toksisitesi. hiperkalsemi veya bu ürünün içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesi olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde artış ile sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.

Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.

RİKALS’in akut aşın dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Doz ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer klinik olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. RİKALS’in kronik kullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının (CaxP) yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

RİKALS’in kronik kullanımı seyrek olarak hiperkalsemiye bağlı potansiyel aritmi ve konvulziyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşük döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.

Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

Laboratuar Testleri:

RİKALS ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce laboratuar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serum kalsiyum ve fosfor en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma intakt PTH Ölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2.). Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında biyolojik olarak aktif PTH’nin güvenilir biçimde saptanması için ikinci nesil veya ileri PTH miktar tayini önerilir.

RİKALS, 1 ml’sinde 158 mg susuz etanol (alkol) içerir. Her bir doz 1.3 g’a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

RİKALS propilen glikol içermektedir. Bu dozda propilen glikole bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

RİKALS’in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçları inhibe etmesi ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.

RİKALS enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol: RİKALS enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen, ketokonazolün 200 mg’lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının RİKALS kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazol varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-oo değeri yaklaşık olarak ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki 9.8 saate kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (Bkz. Bölüm 4,4.).

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize edilebilir; bu nedenle RÎKALS ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.

Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (örn. antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin D tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini arttırabilir.

Magnezyum içeren preparatlar (örn. antiasitler) vitamin D preparatları ile beraber alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C.

Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir bundan dolayı RÎKALS kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

RÎKALS ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir.

Bütünüyle, RÎKALS ile tedavi edilen hastaların %6’sı advers reaksiyonlar bildirmiştir.

RÎKALS tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4.7’sinde oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTHTn aşın baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygun bir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle ilişkili olan advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole raporlar dahil).

İmmün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık

Anjioödem (yüz ödemi), larenjeal ödem (ağız ödemi), ürtiker, alerjik reaksiyon seyrek olarak bildirilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları

Tat duyusunda bozukluk (metalik tat) seyrek olarak bildirilmiştir.

Deri ve eklerinin bozuklukları

Döküntü, pruritus seyrek olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların rapor lanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, ( ; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

RİKALS’in aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için RİKALS dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli, elektrokardiy­ografık anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik önem taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdır. Serum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.

Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.

RÎKALS enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak her 1 ml’sinde 310.5 mg propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulama sonrası izole vakalarda Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidoz, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilen glikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin RÎKALS uygulamasında bulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve Analogları

ATC kodu: H05BX02

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR’yi, barsaklardaki VDR’yi artırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemik rezorpsiyonu üzerinde daha az aktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazının normalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik Çalışmalar

Yetişkin hastalar

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarındaki çalışmalar, plasebo ile karşılaştırıl­dığında parikalsitolün PTH seviyelerini hiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık olmadan baskıladığım göstermektedir. Yine de parikalsitol uygulandığında serum fosfor, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (CaxP) artabilir.

Hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarının 3 adet 12 haftalık, plasebo kontrollü, faz III çalışmasında parikalsitol dozu haftada üç kez 0.04 pg/kg’da başlanmıştır. İntakt paratiroid hormonu (iPTH) seviyeleri bazal seviyeden en az %30 azalıncaya kadar veya beşinci bir artış dozu 0.24 pg/kg’a getirinceye kadar veya İPTH 100 pg/ml’nin altına düşünceye kadar veya herhangi bir iki hafta periyodunda Ca x P ürünü 75’den yüksek oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5 mg/dl’den daha yükseğe çıkıncaya kadar doz her iki haftada bir 0.04 pg/kg arttırılmıştır.

Parikalsitol ile tedavi edilen hastalar 6 hafta içinde ortalama %30’luk iPTH azalmasını sağlamıştır. Bu çalışmalarda, parikalsitol ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında hiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık bulunmamıştır. Bu çalışmaların sonuçlan aşağıda yer almaktadır.

Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, parikalsitol hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç kez 0.04pg/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. İPTH seviyeleri bazaldan %30-%60 arasında düşünceye kadar veya İPTH 100 pg/dl’nin altına düşünceye kadar veya CaxP ürünü ardışık iki olay için 75’den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5 mg/dl’den fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 pg arttırıldı. Hastalar, dört ardışık ölçüm için iPTH’ı bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hiperkalsemi insidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamladılar.

Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmemiştir. Her iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

a İstatistiksel olarak anlamlı (p=0.0306) b îlk 4 >%30 İPTH azalmasına

164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli güvenlilik çalışması (haftada üç kez 7.5 pg’hk ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x P’nin PTH azalması (13 ayda 319 pg/mlTik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak uygun olan aralıklar içinde kaldığını göstermiştir.

Pediyatrik hastalar

Parikalsitol’ün güvenliliği ve etkililiği, 5–19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin D’nin bir formunu almıştır. Hastaların %76’sı erkek, %52’si Kafkasyah ve %45’i Afrikalı-Amerikalı’dır. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5–12 yaşlan arasındadır. Parikalsitol’ün başlangıç dozu sırasıyla; bazal İPTH seviyesi 500 pg/ml’den az olanlarda haftada üç kez 0.04 pg/kg veya bazal İPTH seviyesi >500 pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 pg/kg’dır. Serum İPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (CaxP) seviyelerine göre parikalsitol dozu 0.04 pg/kgTık artışlarla ayarlanmıştır. İPTH bazal seviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi edilen 14 hasta için 740 pg/ml’dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 pg’dir (aralık: 0.8 pg-9.6 gg)-

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14’ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60’ı ile plasebo grubundaki hastaların %21’i, bazal İPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez %30’iuk düşüş göstermiştir (Gruplar arasındaki %95 güven aralığı: -%1, %63). Plasebo hastalarının %71’i İPTH seviyelerindeki aşırı yükselmelerden (iki ardışık İPTH seviyesi>700 pg/ml ve 4 haftalık tedaviden sonra bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyum değeri>l 1.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

Farmakodinamik Özellikler

Sekonder hipertiroidizm, yetersiz aktif vitamin D hormon seviyeleri ile ilişkili paratiroid hormon (PTH) yükselmesi ile karakterizedir. Vücuttaki vitamin D kaynağı derideki sentez ve diyetsel alımdır. Vitamin D, vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanmak ve aktive etmek için karaciğer ve böbrekte iki ardışık hidroksilasyon gerektirir. Endojen VDR aktivitörii (kalsitriol [1,25(OH)2D3]); paratiroid fonksiyonu ve kalsiyum ve fosfor homeostazını devam ettirmek için paratiroid bezi, bağırsak, böbrek ve kemikte bulunan vitamin D reseptörlerine, ve diğer birçok dokuda (prostat, endotelyum ve immün hücreler) bulunan vitamin D reseptörlerine bağlanan bir hormondur. VDR aktivasyonu, normal kemik oluşumu ve idamesi için gereklidir. Hasta böbrekte PTH artışı ile sonuçlanan ve ardından sekonder hiperparatiroidizme ve kalsiyum ve fosfor homeostazında bozukluklara yol açan bir vitamin D aktivasyon azalması olmaktadır. Azalmış 1,25(OH)2D3 seviyeleri ve bunun sonucunda artan PTH seviyeleri (her ikisi de çoğu kez serum kalsiyum ve fosfor anormalliklerine öncelik eder) kemik döngü oranım etkileyebilir ve renal osteodistrofi meydana gelebilir. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında (KBY) PTH azalması kemik spesifik alkali fosfataz, kemik döngüsü ve kemik fibrozisi ile ilişkilidir. PTH’ın azaltılması ve kemik döngüsünün düzeltilmesine ek olarak aktif vitamin D terapisi, vitamin D eksikliğinin diğer sonuçlarını önleyebilir veya tedavi edebilir.

5.2. farmakokinetik özellikler

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. Parikalsitol intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24 pg/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları hızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrası parikalsitol birikimi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L’dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 pg/kg parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L – 35 L arasındadır.

Biyotransforma­syon:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan enzimler (mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu göstermektedir. Tanımlanan metabolitler; 24-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük seviyelerde bulunmaktadır), 24,26– ve 24,28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörü değildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyon­larında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 için iki kat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.

Eliminasyon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %63’ü dışkıdan atılırken yalnızca %19’u idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0.04–0.16 pg/kg* hk doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 5–7 saattir.

Geriyatrik: Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda

araştırılmamıştır.

Pediyatrik: Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda

araştırılmamıştır.

Cinsiyet: Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 pg /kg dozlarında (14 pg’lık insan dozundaki EAA’nın 2–15 katı, 0.24 pg /kg’a eşdeğer dozlarda) subkutan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 pg /kg dozunda anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 pg /kg [14 pg’lık (0.24 pg/kg) insan dozunun EAA’sının <1–7 katı] subkutan dozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarak ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımlan ve timik atrofi, aynca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.

Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin D preparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, matemal toksik dozlarda alındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda perinatal ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mg/m2] insanda önerilen (14 pg-0.24 pg/kg) dozun 13 katına eşdeğer olan 20 pg/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) üzerinde etkisi yoktur.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mg/m2] insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun 0.5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun (maruziyetin plazma düzeylerine göre) 2 katma eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede minimal (%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlarda haftada 3 defa 20 pg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 pg/kg dozunun 13 katı) matemal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlara mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insan lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir in vivo fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Susuz etanol

Propilen glikol

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. RİKALS enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyon setinden uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

Raf ömrü 24 ay’dır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

RİKALS kutuda, 1 mL’lik renksiz, mavi halkalı, Tip I cam ampullerde, seperatör ile ayrılmış 5 ampullük ambalajlarda sunulmuştur.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği Ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenme 1 idir. Çözelti berrak ve renksizdir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik Terine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:l 34303 Küçükçek­mece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

8. ruhsat numarasi(lari)

2015/74

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

02.02.2015