REVOLADE 50 MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

REVOLADE 50 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her film kaplı tablette 50 mg eltrombopaga eşdeğer 63,8 mg eltrombopag olamin içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Kahverengi, yuvarlak, bikonveks, bir tarafında “GS UFU”, diğer tarafında “50” kazılı film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasy onlar

REVOLADE, diğer tedavilere dirençli (örneğin kortikostreoid, immünoglobulinler veya splenektomiye rağmen) ya da splenektominin kontrendike olduğu veya yapılamadığı durumlarda 1 yaşından itibaren kronik immün trombositopenik purpura (ITP) hastalarının tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

REVOLADE, kazanılmış ağır aplastik anemi (SAA) olup, allogenik kök hücre nakli için uygun olmayan ve immunosupresif tedaviye yanıt vermeyen, trombosit sayısı <20.000pl olan hastalann tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

4.2 pozoloji ve uygulama şeklieltrombopag tedavisi hematolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve bu kişinin gözetiminde uygulanmalıdır.

Eltrombopag dozu hastanın trombosit sayımına göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Eltrombopag ile tedavide amaç trombosit sayılarının normale çekilmesi değildir. Hastalann çoğunda trombosit sayımında ölçülebilir artışlar 1–2 hafta içerisinde saptanmaktadır (bkz. bölüm 5.1).

Erişkinler

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni

>50.000/mikro­litteTik bir trombosit sayımına ulaşmak ve bunu sürdürmek için en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır. Doz ayarlamaları trombosit sayım yanıtını temel almaktadır. Trombosit sayılarını normal düzeye getirmek için eltrombopag kullanmayınız. Klinik çalışmalarda trombosit sayılan genel olarak eltrombopag başlatıldıktan sonraki 1 ila 2 hafta içinde yükselmekte ve ilacın bırakılmasından sonra 1 ila 2 hafta içinde düşmektedir.

6 ve 17 yaş arası pediyatrik ve erişkin popülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 50 mg’dır. Asya kökenli hastalar için eltrombopag dozu düşürülerek tedaviye günde bir kez 25 mg dozu ile başlanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

1–5 yaş arası pediyatrik popülasyon

Eltrombopagın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 25 mg’dır.

Takip ve doz ayarlaması

Eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra kanama riskinin azaltılması için gerektiğinde dozu trombosit sayımının >50.000/ mikrolitte olması ve bu düzeyin korunması için ayarlayınız. Günlük doz 75 mg’ı aşmamahdır.

Klinik hematoloji ve karaciğer testleri eltrombopag tedavisi boyunca düzenli şekilde izlenmeli ve eltrombopag dozu Tablo l’de belirtildiği gibi trombosit sayımlarına göre değiştirilmelidir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil tam kan sayımlan (CBC), stabil trombosit sayımı (en az 4 hafta >50.000/ mikrolitte) elde edilene kadar haftada bir değerlendiril­melidir. Trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil CBC daha sonra ayda bir yapılmalıdır.

Klinik olarak endike durumlarda trombosit sayımının korunması için en düşük etkin dozlam rejimi kullanılmalıdır.

Tablo 1: ITP hastalannda Eltrombopag dozunun ayarlanması

*Günaşın 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda doz günde bir kez 25 mg’a yükseltilir.

Günde bir kez 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda günde bir kez 12.5 mg dozunu vermek ya da alternatif olarak günaşırı 25 mg dozunu vermek düşünülmelidir.

Eltrombopag diğer ITP ürünlerine ek olarak uygulanabilir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımlarında aşın artışlann önlenmesi için tıbbi açıdan uygun durumda eşzamanlı olarak kullanılan ITP ürünleri doz rejimini değiştiriniz.

Dozda başka bir ayarlama yapılmadan önce, hastanın trombosit düzeyinde önceki doz ayarlamasının etkisinin görülmesi için en az iki hafta bekleyiniz. Karaciğer sirozu (karaciğer yetmezliği) olan hastalarda doz artırmadan önce üç hafta bekleyiniz (bkz. bölüm 4.4).

Standart eltrombopag doz ayarlaması (artırma veya azaltma) günde bir kez 25 mg’dır ancak bazı hastalarda farklı günlerde farklı film kaplı tablet dozlarının bir kombinasyonu gerekli olabilir.

Tedavinin kesilmesi

Trombosit sayımlan, günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag tedavisi ile 4 haftanın ardından klinik açıdan önemli kanamanın önlenmesi için yeterli düzeye çıkmazsa eltrombopag tedavisi kesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirmeli ve tedaviye devam edilmesi karan tedaviyi uygulayan hekim tarafından bireysel olarak verilmelidir. Tedavinin kesilmesiyle trombositopenin yeniden ortaya çıkması olasıdır (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli Aplastik Anemi:

Başlangıç Doz Rejimi

Eltrombopag tedavisinde günde bir kez 50 mg dozunda başlanır. Asya kökenli hastalarda eltrombopag, günde bir kez 25 mg azaltılmış dozunda başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Hastalarda kromozom 7’de mevcut sitogenetik anormallikler varsa tedaviye başlanmamalıdır.

İzlem ve doz ayarlaması

Hematolojik yanıt, genellikle 150 mg’a kadar olmak üzere doz titrasyonu gerektirir ve eltrombopaga başlandıktan sonra 16 haftaya kadar bir süre alabilir (bkz. bölüm 5.1). Eltrombopag dozu, >50.000/mikrolitre hedef trombosit sayısına ulaşmak için gerekli olduğu şekilde, 2 haftada bir 50 mg’hk artışlarla ayarlanır. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, doz miktarı 50 mg artırılmadan önce, doz günde 50 mg’a yükseltilmelidir. Günde 150 mg dozu aşılmamalıdır. Eltrombopag ile tedavi süresince klinik hematoloji izlenmeli ve düzenli karaciğer testleri yapılmalı ve Tablo 2’de ana hatlanyla tarif edildiği şekilde trombosit sayılarına dayalı olarak eltrombopag dozaj rejimi düzenlenmelidir.

Tablo 2 Şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag doz ayarlamaları

Üç değerli (beyaz kan hücresi, kırmızı kan hücresi ve trombositler) yanıt verenlerde doz azaltanı

En az 8 hafta devam eden, transfüzyon bağımsızlığı dahil üç değerli yanıta ulaşan hastalarda: eltrombopag dozu %50 azaltılabilir.

Eğer azaltılmış dozda 8 hafta sonrasında sayılar stabil seyrederse, eltrombopag tedavisine son verilir ve kan sayımlan monitorize edilir. Trombosit sayılan <30.000/mikro­litre’ye, hemoglobin <9 g/dl’ye veya mutlak nötrofil sayısı (ANC) <0.5 × 109/l’ye düşerse, eltrombopaga önceki etkili dozdan tekrar başlanabilir.

Tedaviye son verme

Eğer eltrombopag ile 16 haftalık tedaviden sonra herhangi bir hematolojik yanıt görülmezse, tedaviye son verilir. Yeni sitogenetik anormallikler tespit edilirse eltrombopag tedavisine son vermenin uygunluğu değerlendirilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Aşın trombosit sayısı yanıtlan (Tablo 2’de gösterildiği gibi) veya önemli karaciğer testi anormallikleri de eltrombopag tedavisine son verilmesini gerektirir (bkz. bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

Tabletler oral yolla alınmalıdır. Eltrombopag antiasidler, süt ürünleri (veya kalsiyum içeren diğer gıda ürünleri) veya polivalan katyonlar (Örn; demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko) içeren mineral takviyeleri gibi ürünleri almadan en az 2 saat önce veya aldıktan en az dört saat sonra kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar (örneğin serum kreatinin testi ve/veya idrar analizi ile) yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Eltrombopag, beklenen yarar, portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru >5) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopag kullanımı gerekliyse başlangıç dozu günde bir kez alman 25 mg olmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag başlanmasının ardından, doz artırmadan önce 3 hafta bekleyiniz.

Karaciğer yetmezliği olan şiddetli aplastik anemi hastalan, eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlamalıdır (bkz. bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dozu başlatıldıktan sonra, doz yükseltilmeden önce 2 hafta beklenir.

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan, ITP’nin eşlik etmediği, trombositopenik hastalarda (trombosit sayısı <50.000/mikrolitre) tromboembolik olaylann riskinin (TEO) arttığı belirlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

REVOLADE sınırlı etkililik ve güvenlilik verisi nedeniyle kronik ITP’de 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanım için önerilmemektedir. Şiddetli aplastik anemi (SAA) hastası çocuk ve adölesanlarda (<18 yaş) eltrombopagın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

65 yaş ve üzeri ITP Ti hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Eltrombopag ile yapılan klinik çalışmalarda 65 yaş ve üstündeki denekler ile daha genç denekler arasında eltrombopag güvenliliği açısından klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir ve 85 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bildirilen diğer klinik deneyimlerde yaşlı ve genç denekler arasında yanıtta farklılık tanımlanmamış olmakla birlikte bazı yaşlı hastalarda daha yüksek duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.2).

75 yaşın üzerindeki şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Asyalı hastalar:

Asya kökenli (Örn: Çinli, Japon, Tayvanlı, TaylandlI veya Koreli) ITP hastalan için eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Hastanın trombosit sayımının izlenmesine devam edilmeli ve sonraki doz değişiklikleri için standart kriterler izlenmelidir.

Asya kökenli, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalannda eltrombopagı günde bir kere 25 mg dozda başlatınız.

4.3 kontrendikasyonlar

REVOLADE, eltrombopag veya yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Hepatoksisite riski

Hepatoksisiteye neden olabilir; Serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve bilirubin düzeyleri eltrombopag tedavisine başlanmadan, doz ayarlama fazında 2 haftada bir ve stabil bir doz uygulanmaya başlandıktan sonra ayda bir ölçülmelidir. Eltrombopag; UGT1A1 ve OATPIBl’i inhibe eder, bu da dolaylı hiperbilirubinemiye yol açabilir. Eğer bilirubin seviyeleri yükseldiyse fraksiyonasyona bakılmalıdır. Üç ila beş günde bir test tekrarlanarak anormal serum karaciğer testleri değerlendiril­melidir. Anomaliler doğrulanırsa serum karaciğer testleri söz konusu anomaliler geçene, stabil hale gelene veya bazal değerlere dönene kadar izlenmelidir. ALT düzeyleri yükselirse (karaciğer fonksiyonu normal hastalarda normalin üst sımanın [x ULN] >3 katma çıkarsa veya tedavi öncesinde transaminazlannda yükselmeler olan hastalarda başlangıç değerinin >3 katı ya da >5 x ULN [hangisi daha düşükse]) ve aşağıdaki özellikler söz konusu ise eltrombopag kesilmelidir:

Hepatotoksisite riski:

Eltrombopag uygulaması hayati risk taşıyabilecek anormal karaciğer fonksiyonu ve şiddetli hepatotoksisiteye neden olabilir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer hastalığı bulunan kişilerde eltrombopag kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan ITP ve SAA hastalannda eltrombopag uygulanırken daha düşük başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırken yakın takip gereklidir, (bkz. bölüm 4.2).

Erişkin ve yaşlılarda ITP tanısı trombositopeni ile birlikte görülen diğer klinik koşullann elimine edilmesiyle doğrulanmalıdır. Özellikle 60 yaşın üstündeki hastalarda ve sistemik semptomlar veya anormal belirtiler olan hastalarda olmak üzere hastalık ve tedavi sırasında bir kemik iliği aspiratı ve biyopsisi yapılması düşünülmelidir.

Kemoterapi kaynaklı trombositopeni ve miyelodisplastik sendromlar (MDS) dahil diğer trombositopenik koşullarda eltrombopag’ın etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir.

Karaciğer dekompansasyonu (interferon ile birlikte kullanım):

Kronik hepatit C’si olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu: Düşük albümin düzeylerine (<35 g/1) sahip ya da başlangıçta son evre karaciğer hastalığı modeli (MELD) skoru >10 olan hastalarda takip gereklidir.

Trombotik/trom­boembolik komplikasyonlar:

Eltrombopagın ITP klinik çalışmalannda tromboembolik olaylar düşük ve normal trombosit sayımlannda gözlenmiştir. Kalıtımsal (Örn; Factor V Leiden) veya edinilmiş risk faktörleri (Örn; ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu), ileri yaş, uzun süreli immobilizasyon, malignite, kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigara kullanımını içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan tromboembolizm için bilinen risk faktörleri bulunan hastalarda eltrombopag kullanılırken dikkatli olunması gereklidir. Trombosit sayılan yakından izlenmeli ve trombosit sayımlan hedef düzeyleri aşarsa eltrombopag tedavisinin kesilmesi veya dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Herhangi bir etyolojiye bağlı tromboembolik olay (TEO) riski bulunan hastalarda risk-yarar dengesi göz önüne alınmalıdır.

Tedaviye cevap vermeyen SAA ile ilgili bir klinik bir çalışmada herhangi bir TEO vakası tespit edilmemiştir, ancak bu hasta popülasyonunda maruziyetin söz konusu olduğu hasta sayısı sınırlı olduğundan, bu olaylara ilişkin risk göz ardı edilememektedir. Ruhsatlı en yüksek doz (150 mg/gün) SAA’lı hastalarda endike olduğundan ve reaksiyonun doğası gereği, bu hasta popülasyonunda TEO’lar beklenebilir.

Beklenen fayda belirlenmiş portal venöz tromboz riskinden ağır basmadıkça eltrombopag, karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >5) olan ITP’li hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavinin uygun olduğu düşünüldüğünde, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarına eltrombopag uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalarda TEO riskinin arttığı belirlenmiştir. Eltrombopag alan 143 kronik karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastanın 6’sı (%4) TEO (tümü portal venöz sistemde) yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145 denekten 2’si (%1) TEO yaşamıştır (biri portal venöz sistemde, biri miyokard enfarktüsü). Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5’i, 200.000/mikrolitre üzeri trombosit sayısında ve son eltrombopag dozundan sonraki 30 gün içinde trombotik komplikasyon yaşamıştır.

Eltrombopag invazif prosedürlere hazırlık aşamasında kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda trombositopeni tedavisi için endike değildir.

Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben kanama:

Eltrombopag ile tedavi kesildikten sonra ITP hastalarında trombositopeni yeniden oluşması olasıdır. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben trombosit sayılan hastalann çoğunda 2 hafta içerisinde bazal düzeylere dönmekte ve bu durum kanama riskini artırarak bazı vakalarda kanamaya neden olmaktadır. Eltrombopag tedavisi antikoagülan veya antitrombosit maddeler kullanılırken kesilirse bu risk artmaktadır. Eltrombopag tedavisi kesildiğinde güncel tedavi kılavuzlanna göre ITP tedavisine yeniden başlanması önerilmektedir. Ek tıbbi tedavi antikoagülan ve/veya antitrombosit tedavisinin kesilmesi, antikoagülasyonun tersine çevrilmesi veya trombosit desteğini içerebilir. Eltrombopag tedavisinin kesilmesinden sonraki 4 hafta süreyle trombosit sayımlan haftada bir kez izlenmelidir.

Kemik iliği retikülin oluşumu ve kemik iliği fibrozu riski:

Eltrombopag, kemik iliği içerisinde retikülin lifleri gelişimi veya progresyonu riskini artırabilir. Diğer trombopoietin reseptör (TPO-R) agonistlerinde olduğu gibi bu bulgunun anlamlılığı henüz gösterilmemiştir.

Eltrombopag tedavisine başlanmadan önce hücresel morfolojik anomalilerin bazal düzeyinin gösterilmesi için periferik kan örneğinin yakından incelenmesi gereklidir. Stabil bir eltrombopag dozunun belirlenmesini takiben, ayda bir kez diferansiyel lökosit sayımı (WBC) ile tam kan sayımı (CBC) yapılmalıdır. İmmatür veya displastik hücreler gözlenirse yeni veya kötüleşen morfolojik anomaliler (Örn: göz yaşı şeklinde ve çekirdekli eritrositler, immatür lökositler) veya sitopeni için periferik kan örnekleri incelenmelidir. Hastada yeni morfolojik anomaliler veya sitopeni gelişirse veya mevcut durum kötüleşirse eltrombopag ile tedavi kesilmeli ve fibroz için boyama dahil bir kemik iliği biyopsisi düşünülmelidir.

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun (MDS) progresyonu:

TPO-R agonistlerinin MDS gibi mevcut hematolojik malignitelerin progresyonunu uyarabileceklerine dair teorik bir endişe vardır. TPO-R agonistleri trombopoietik progenitör hücre ekspansiyonu, diferansiyasyonu ve trombosit üretimini sağlayan büyüme faktörleridir. TPO-R daha çok myeloid seri hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir. TPO-R agonistleri için teorik olarak MDS gibi mevcut hematopoietik malignitelerde ilerlemeyi stimüle edebileceği yönünde bir endişe mevcuttur.

MDS’li hastalarda bir TPO-R agonistinin kullanıldığı klinik çalışmalarda, blast hücre sayılarında geçici artış vakaları gözlenmiştir ve MDS hastalığının akut myeloid lösemiye (AML) progresyonu olguları bildirilmiştir. Yetişkinlerde ve yaşlı hastalarda ITP veya S AA tanısı, trombositopeni ile başvuran diğer klinik varlıkların dışlanmasıyla doğrulanmalıdır, özellikle MDS tanısı dahil edilmemelidir. Hastalık ve tedavi süresince, başta 60 yaşın üzerindeki hastalar, sistemik semptomları olanlar veya periferik blast hücrelerde artış gibi anormal işaretleri olan hastalarda olmak üzere, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsi yapmak düşünülmelidir.

MDS’ye bağlı trombositopeni tedavisinde REVOLADE’in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. REVOLADE, MDS’ye bağlı trombositopeni tedavisine yönelik klinik çalışmalar dışında kullanılmamalıdır.

SAA hastalarında sitogenetik anormallikler ve MDS/AML’ye progresyon:

SAA hastalarında sitogenetik anormalliklerin görüldüğü bilinmektedir. Eltrombopagın SAA hastalarında sitogenetik anormallikler riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir. 50 mg/gün başlangıç dozunda (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır) (ELTİ 12523) Eltrombopag ile yürütülen bir faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinik çalışmasında yeni sitogenetik anormallikler yetişkin hastaların %17.1’inde gözlenmiştir [7/41 (bunlardan 4’ünde kromozom 7’de değişiklikler olmuştur)]. Çalışma sırasında sitogenetik anormalliğe kadar geçen medyan süre 2.9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA’da yapılan faz II klinik çalışmada (ELTİ 16826), yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22.6’sı şeklindeydi [7/31 (3’ünde kromozom 7’de değişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altı hastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetik anormallik belirlenmiştir.

SAA’da eltrombopag ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların %4’ü (5/133) MDS tanısı almıştır. Tanıya kadar geçen medyan süre, eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra 3 ay olmuştur.

Immün sistemi baskılayan tedavilere dirençli ya da bu tür bir terapi ile önceden yoğun ön tedavi görmüş SAA hastalarında eltrombopaga başlanmadan önce, tedavinin üçüncü ayında ve bundan sonraki 6. ayda sitogenetik için aspirasyonu da içeren kemik iliği biyopsisi önerilir. Yeni sitogenetik anormalliklerin tespit edilmesi durumunda eltrombopag tedavisine devamın uygunluğu değerlendiril­melidir.

Oküler değişiklikler:

Kemirgenlerde eltrombopag ile yapılan toksikoloji çalışmalarında katarakt gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir. Katarakt için hastaların rutin monitörizasyonu önerilmektedir. Hemorajiler retina (preretinal) yüzeyinde, retina altında (subretinal) veya retinal dokuda oluşur. Çocuklarda kullanım öncesi göz muayenesini ve kullanım sırasında da katarakt olasılığının takibi önerilir.

OT/OTc uzaması:

Sağlıklı gönüllülerde günde 150 mg dozda yapılan bir QTc çalışmasında kardiyak repolarizasyonda klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. QTc intervali uzaması ITP hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilmiştir ancak bu bulgunun önemi bilinmemektedir.

Eltrombopag tedavisine yanıt kaybı:

Önerilen doz aralığında eltrombopag ile tedavide yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda artan kemik iliği retikülin dahil etken faktörler için bir araştırma yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ITP ile ilişkili yukarıdaki uyanlar ve önlemler pediyatrik popülasyon için de geçerlidir.

Laboratuvar testleri ile etkileşim:

Eltrombopag koyu bir renge sahiptir ve bazı laboratuvar testlerini etkileme potansiyeli vardır. REVOLADE alan hastalarda serumda renk değişimi ile birlikte total bilirübin ve kreatinin testi ile etkileşimler bildirilmiştir. Eğer laboratuvar testleri ve klinik gözlemler tutarsızsa, başka bir yöntemle yeniden test yapılması sonucun geçerliliğinin belirlenmesine yardımcı olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eltrombopag’ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Beş gün süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tek doz 10 mg OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatin’in 39 sağlıklı erişkin deneğe uygulanımı plazma rosuvastatin Cmaks değerini %103 (%90 GA: %82, %126) ve EAAo-oo değerini %55 (%90 GA: %42, %69) artırmıştır. Pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ve lovastatin dahil diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimler beklenmektedir. Eltrombopag ile birlikte uygulandığında daha düşük bir statin dozu düşünülmeli ve hasta statinlerin yan etkileri için dikkatli şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

OATP1B1 ve BCRP substratları:

Eltrombopag ile birlikte OATP1B1 (Örn: metotreksat) ve BCRP (Örn: topotekan ve metotreksat) substratlannın uygulanması sırasında dikkatli olunması gereklidir.

Sitokrom P450 substratları:

İnsan karaciğer mikrozomlan kullanılan çalışmalarda eltrombopag (100 pM’ye kadar) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ve 4A9/11 enzimleri için in vitro inhibisyon sergilememiş olup prob substratlar olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülen CYP2C8 ve CYP2C9 için bir inhibitör etkisi yaratmıştır. Sağlıklı 24 erkek gönüllüye 7 gün süreyle günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag uygulanımı insanlarda 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (fhırbiprofen) veya 3A4 (midazolam) için prob substratlann metabolizmasını inhibe etmemiş veya indüklememiştir. Eltrombopag ve CYP450 substratları birlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı etkileşimler beklenmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçların eltrombopag üzerindeki etkileri

Siklosporin:

Bir arada 200 mg ve 600 mg siklosporin (BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla eltrombopag maruziyetinde bir düşüş gözlenmiştir. 200 mg siklosporinin birlikte uygulanması, eltrombopagın Cmaks ve EAAinf değerlerini sırasıyla %25 ve %18 oranında azaltmıştır. 600 mg siklosporinin birlikte uygulanması ise eltrombopagın Cmaks ve EAAinf değerlerini sırasıyla %39 ve %24 oranında azaltmıştır. Tedavi sırasında hastanın trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag doz ayarlamasına izin verilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopag, siklosporin ile birlikte uygulandığında trombosit sayısı 2–3 hafta süreyle en az haftada bir kontrol edilmelidir. Trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag dozunun yükseltilmesi gerekebilir.

Polivalan katyonlar (selasvon):

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonları şelatlamaktadır. Tek doz eltrombopag 75 mg ile bir polivalan katyon içeren antiasidin (1524 mg alüminyum hidroksit 1425 mg magnezyum karbonat) birlikte uygulanımı eltrombopag EAAo-oo değerini %70 (%90 GA: %64, %76) ve Cmaks değerini %70 (%90 GA: %62, %76) azaltmıştır. Şelasyona bağlı olarak eltrombopag emiliminde anlamlı düşüşün önlenmesi için eltrombopag; antiasidler, süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünler ile bu tür ilaçlardan eltrombopag en az 2 saat önce veya 4 saat sonra uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Lopinavir/rito­navir:

Eltrombopag ile lopinavir/rito­navirin birlikte uygulanımı eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma tek doz 100 mg eltrombopag ile tekrarlı doz günde iki kez lopinavir/rito­navirin 400/100 mg rejiminin birlikte uygulanımının eltrombopag plazma EAAmf değerinde %17 azalmaya neden olduğunu göstermiştir (%90 GA: %6.6, %26.6). Bu nedenle eltrombopag ve lopinavir/ritonavir birlikte uygulanırsa dikkatli olunmalıdır. Lopinavir/ritonavir tedavisine başlandığı veya bu tedavi kesildiğinde eltrombopag dozunun uygun şekilde korunmasının sağlanması amacıyla trombosit sayısı yakından izlenmelidir.

CYP1A2 ve CYP2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri:

Eltrombopag; CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ve UGT1A3 dahil çoklu yolaklarla metabolize olmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin plazma eltrombopag konsantrasyonlarını önemli düzeyde etkileme olasılığı yoktur; diğer yandan; birden fazla enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin eltrombopag konsantrasyonlarını artırma (örn., fhıvoksamin) ya da azaltma (örn., rifampisin) potansiyeli vardır.

ITP tedavisi için tıbbi ürünler:

ITP tedavisi için klinik çalışmada eltrombopag ile kombinasyon halinde kullanılmış tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazaol, ve/veya azatioprini, intravenöz immünoglobülin (IVIG) ve anti-D immünoglobülindir. Trombosit sayılan eltrombopag ve ITP tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar kombine halde kullanıldığında trombosit sayılannın önerilen aralık dışına çıkmasının önlenmesi için izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Gıdalarla etkileşim:

Yüksek oranda kalsiyum içeren yiyecekler (örn. süt ürünleri içeren bir yemek) ile birlikte eltrombopag tablet uygulanıldığında plazma eltrombopag EAAo-oo ve Cmaks değerleri önemli ölçüde düşmüştür. Bunun aksine, yüksek kalsiyumlu yemek veya düşük kalsiyumlu gıda [<50 mg kalsiyum] yedikten 2 saat önce ya da 4 saat sonra eltrombopag uygulanması plazma eltrombopag maruziyetini değiştirecek klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır (bkz. bölüm 4.2).

Süt ürünleri içeren standart bir yüksek kalorili, yüksek oranda yağ içeren kahvaltı ile tablet formunda tek bir 50 mg’lık eltrombopag uygulaması, plazma eltrombopag ortalama EAAo-oo değerini %59 ve ortalama Cmaks değerini %65 azaltmıştır.

Yüksek oranda kalsiyum, orta derecede yağ ve orta derecede kalorili bir öğün ile birlikte oral süspansiyonluk toz halinde 25 mg’lık tek bir eltrombopag dozunun uygulaması, plazma eltrombopagın ortalama EAAo-oo değerini %75 ve ortalama Cmaks değerini %79 azaltmıştır. Tek bir 25 mg’lık oral süspansiyonluk toz eltrombopag dozu, yüksek kalsiyumlu bir yemekten 2 saat önce uygulandığında bu maruziyet azalması hafiflemiştir (ortalama EAAo-oo, %20 ve ortalama Cmaks %14 azalmıştır).

Meyve, yağsız jambon, sığır eti ve katkısız (kalsiyum, magnezyum veya demir ilavesi içermeyen) meyve suyu, katkısız soya sütü ve katkısız tahıl dahil olmak üzere düşük kalsiyum içerikli (<50 mg kalsiyum) gıdalar, kalori ve yağ içeriği fark etmeksizin, plazma eltrombopag maruziyetini önemli ölçüde etkilememiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Veri bulunmamaktadır.

Veri bulunmamaktadır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

REVOLADE kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

REVOLADE’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

REVOLADE’in gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Eltrombopag'ın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, Eltrombopag'ın süte geçtiğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da REVOLADE tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve REVOLADE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsandakine benzer maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Diğer yandan, insanlar için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır (bkz. bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eltrombopagın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde göz ardı edilebilir etkileri vardır. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel beceriler gereken görevleri yerine getirme becerisi değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve eltrombopagın sersemlik ve dikkat eksikliğini de içeren advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yetişkin ve pediatrik hastalarda immün trombositopeni

REVOLADE’in güvenliği, tamamlanmış açık etiketli TRA108057, TRA105325 (EXTEND) and TRA112940 çalışma verilerine ek olarak, 403 hastaya REVOLADE ve 179 hastaya plasebonun uygulandığı birleştirilmiş çift kör, plasebo kontrollü TRA100773A ve B, TRA102537 (RAİSE) ve TRA113765 çalışmalarında değerlendiril­miştir. Hastalar 8 yıla kadar çalışma ilacı almıştır (EXTEND çalışmasında). En ciddi advers reaksiyonların hepatotoksisite ve trombotik/trom­boembolik olaylar olduğu belirlenmiştir. Hastaların en az %10’unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, ishal ve artan alanin aminotransferazı içermektedir.

REVOLADE’in daha önce tedavi edilmiş ITP’li pediatrik hastalarda (1–17 yaş arası) güvenliliği iki çalışmada gösterilmiştir. PETIT2 (TRA115450) 2 kısınalı, çift kör ve açık etiketli, randomize, plasebo kontrollü çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş ve çalışmanın randomize döneminde 13 haftaya kadar REVOLADE (n=63) veya plasebo (n=29) almıştır. PETIT (TRA108062) ise 3 kısımlı, birbirleriyle çakışmayan hasta gruplarına sahip, açık etiketli ve çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş ve 7 haftaya kadar REVOLADE (n=44) veya plasebo (n=21) almıştır. Advers reaksiyonların profili, aşağıdaki * ile belirtilen bazı ek advers reaksiyonlar ile birlikte erişkinlerde görülenler ile benzer olmuştur. 1 yaş ve üzerindeki pediyatrik ITP hastalannda en yaygın advers reaksiyonlar (>%3 ve plasebodan daha yüksek oranda) üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, öksürük, pireksi, karın ağrısı, orofarenks ağrısı, diş ağrısı ve rinore.

Yetişkin hastalarda şiddetli aplastik anemi

Eltrombopagın şiddetli aplastik anemideki güvenliliği tek kollu, açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (N=43); bu çalışmada 11 hasta (%26) >6 ay ve 7 hasta (%21) >1 yıl süreyle tedavi edilmiştir. En önemli ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni ve sepsis/enfeksiyon olmuştur. Hastaların en az %10’unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar şunları içermiştir: baş ağrısı, sersemlik, öksürük, orofarinks ağrısı, bulantı, ishal, abdominal ağrı, transaminazlarda artış, eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, yorgunluk ve pireksi.

Aşağıda araştırmacının tedavi ile ilişkili olarak değerlendirdiği yan etkiler [yetişkin ITP için çalışmalar (N=763), pediatrik ITP için çalışmalar (N=171), SAA için çalışmalar (N=43) ve pazarlama sonrası raporlar] MedDRA vücut organ sistem sınıflandırması ve görülme sıklığına göre liste halinde sunulmaktadır. Kullanılan sıklık kategorileri aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ITP çalışma popülasvonu:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, azalan iştah, kan ürik asit düzeyinde artış

Yaygın olmayan: Anoreksi, gut, hipokalsemi

Sinir sistemi hastalıkları

Göz hastalıkları

Yaygın: Kulak ağrısı, vertigo

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

* Pediyatrik ITP’de çok yaygın

**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı düşük sıklıkta olmakla birlikte eşzamanlı olarak meydana gelebilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastabklan

Böbrek ve idrar yolu hastabklan

Akut böbrek haşan ve böbrek yetmezliği tercihli terimler ile gruplandınlmış te­rim

Üreme sistemi ve meme hastabklan

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar

Pediyatrik ITP’de çok yaygın

Yaralanma ve zehirlenme

SAA çalışma popülasyonu:

Kan ve lenf sistemi hastalıklan

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Göz hastalıkları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

*Ilaçla indüklenen karaciğer haşan ITP’li hastalarda bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar

Trombotik/trom­boembolik olaylar (TEO’laf)

3 kontrollü ve 2 kontrollü olmayan klinik çalışmada eltrombopag alan erişkin kronik ITP hastalannda (n = 446), 17 hastada toplam 19 TEO gelişmiş olup bunlar (azalan sırayla) derin ven trombozu (n = 6), pulmoner embolizm (n = 6), akut miyokard infarktüsü (n = 2), serebral infarktüs (n = 2) ve embolizmi içermiştir (n = 1) (bkz. bölüm 4.4).

Bir plasebo kontrollü çalışmada (n = 288, güvenlilik popülasyonu), invazif prosedüre hazırlık olarak 2 haftalık tedaviyi takiben, eltrombopag alan kronik karaciğer hastalığı olan 143 hastanın 6’sı (%4) portal venöz sistemde 7 tromboembolik olay yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145 deneğin 2’si (%1) 3 TEO yaşamıştır. Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5’i, >200.000/mikrolitre trombosit sayısında TEO yaşamıştır.

Trombosit sayısı >200.000/mikrolitre olanlar hariç, TEO yaşamış hastalarda spesifik bir risk faktörü tespit edilmemiştir.

Hepatotoksisite

Eltrombopag ile kronik ITP’de yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum ALT, AST ve bilirubinde artışlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Bu bulguların çoğunlukla hafif (Derece 1–2), geri dönüşlü olduğu ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret edecek klinik olarak anlamlı semptomların eşlik etmediği belirlenmiştir. Kronik ITP’li erişkinlerde yapılan plasebo kontrollü 3 çalışma genelinde plasebo grubunda 1 hasta ve eltrombopag grubunda 1 hasta 4. derece karaciğer testi anormalliği yaşamıştır. Kronik ITP’li pediyatrik hastalardaki (1–17 yaş arası) iki plasebo kontrollü çalışmada, ALT >3 x ULN eltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %4.7 ve %0’ında bildirilmiştir.

Tek kollu faz II monoterapi tedaviye cevap vermeyen S AA çalışmasında, hastaların %5’inde eşzamanlı ALT veya AST>3 x ULN, toplam (indirekt) bilirubin >1.5 x ULN değerleri ile birlikte bildirilmişin Total bilirubin>1.5 x ULN, hastaların %14’ünde meydana gelmiştir.

Tedavinin kesilmesini takiben trombositopeni

Kontrollü 3 klinik ITP çalışmasında, eltrombopag ve plasebo gruplarında sırasıyla %8 ve %8 oranında olmak üzere tedavinin kesilmesini takiben trombosit sayılarında başlangıcın altı değerlere geçici düşüşler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Artan kemik iliği retikülin düzeyi

Program boyunca deneklerin hiçbirisinde kemik iliğinde disfonksiyonunu gösteren klinik açıdan anlamlı kemik iliği anomalileri veya klinik bulgulara yönelik kanıta rastlanmamıştır. Az sayıda ITP hastasında eltrombopag tedavisi kemik iliği retikülin nedeniyle kesilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Sitogenetik anormallikler

50 mg/gün (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır.) (ELTİ 12523) başlangıç dozuyla eltrombopag ile yapılan faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinik çalışmasında, sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %17.1’i şeklinde olmuştur [7/41 (4’ünde kromozom 7'de değişiklikler tespit edilmiştir). Sitogenetik bir anormalliğe kadar çalışmaya devam edilen süre meydan 2.9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA’da yapılan faz II klinik çalışmada (ELTİ 16826), yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22.6’sı şeklindeydi [7/31 (3’ünde kromozom 7’de değişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altı hastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetik anormallik belirlenmiştir.

Hematolojik maligniteler

Tek kollu, açık etiketli bir S AA çalışmasında hastaların üçü (%7), eltrombopag ile tedavi somasında MDS tanısı almıştır. Devam etmekte olan iki çalışmada (ELTİ 16826 ve ELTİ 16643), hastaların 1/28’i (%4) ve 1/62’si (%2) MDS veya AML tanısı almıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma soması şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda trombosit sayımlan aşın derecede artabilir ve trombotik/trom­boembolik komplikasyonlara neden olabilir. Doz aşımı durumunda eltrombopag’ın şelatlanması ve dolayısıyla emiliminin sınırlandınlması için kalsiyum, alüminyum veya magnezyum preparatlan gibi bir metal katyon içeren preparatın oral yolla uygulanması düşünülmelidir. Trombosit sayılan yakından izlenmelidir. Eltrombopag tedavisi dozlam ve uygulama önerilerine göre yeniden başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

ITP klinik çalışmalannda bir deneğin 5000 mg eltrombopag aldığı bir dozaşımı raporu mevcuttur. Bildirilen yan etkiler hafif döküntü, geçici bradikardi, ALT ve AST artışı ve yorgunluğu içermiştir, îlacın alınmasından sonraki 2 ila 18. günler arasında ölçülen karaciğer enzimlerin AST’de ULN’nin 1.6 katı, ALT’de ULN’nin 3.9 katı ve total bilirubinde ULN’nin 2.4 katıydı. Trombosit sayımlan ilacın alınmasından sonraki 18. günde 672.000/mikrolitre olup maksimum trombosit sayımı 929.000/mikro­litre’dir. Tüm olaylar tedaviyi takiben sekelsiz geçmiştir.

Eltrombopag renal yolla anlamlı düzeyde atılmadığı ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin eltrombopag eliminasyonunu artırmak için etkili bir yöntem olması beklenmemektedir.

5.   farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler

ATC kodu: B02BX05.

Etki mekanizması

Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R’nin transmembran bölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olan ancak aynı olmayan sinyalleme kaskadlannı başlatarak proliferasyonu ve kemik iliği progenitör hücrelerinden megakaryopoez diferansiasyonunun indüklemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik çalışmalar

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni (ITP) çalışmalan

Eltrombopag güvenliliği ve etkililiği daha önce tedavi uygulanan kronik ITP’li erişkin hastalarda yapılan iki faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (RAİSE [TRA102537] ve [TRA100773B]) ve iki açık çalışmada (REPEAT [TRA108057] ve EXTEND [TRA105325]) değerlendiril­miştir. Genel anlamda eltrombopag 277 ITP hastasına en az 6 ay ve 202 hastaya en az 1 yıl uygulanmıştır.

Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar

RAİSE: 197 ITP hastası eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacı kullanımı ve bazal trombosit sayımına göre basamaklandınlmıştır. Eltrombopag dozu bireysel trombosit sayılarına göre 6 aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm hastalarda eltrombopag 50 mg dozu ile tedavi başlatılmıştır. 29. günden tedavi bitimine kadar eltrombopag grubundaki hastaların %15 ila %28’i <25 mg dozunda tutulmuş ve %29 ila %53’üne 75 mg dozu verilmiştir.

Buna ek olarak deneklerin eşzamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavi grubunda hastaların yansından fazlasında daha önce >3 ITP tedavisi uygulanmış olup hastalann %36’sında splenektomi uygulanmıştı.

Medyan trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16.000/mikrolitre olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50.000/mikrolitre değerinin üstünde kalırken plasebo grubunda ortalama trombosit sayımları çalışma boyunca 30.000/mikrolitre değerinin altında kalmıştır.

Kurtarma ilacı olmadan 50.000–400.000/mikrolitre aralığındaki trombosit sayımıı yanıtlan 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopag verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastada sağlanmıştır, p <0.001. Eltrombopag grubundaki hastalann %54 ve plasebo grubundaki hastalann %13’ünde 6 haftalık tedaviden sonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyunca benzer bir trombosit yanıtı korunmuş olup 6 aylık tedavi bitiminde hastalann %52 ve %16’sında yanıt elde edilmiştir.

Tablo 3 RAİSE çalışmasındaki sekonder etkililik bulgulan

a – Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

b – Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç ITP ilaçlan kalıcı olarak kesilmiştir.

Başlangıçta her tedavi grubunda ITP hastalannın %70’ inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Grade 1–4) ve %20’den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Grade 2–4) bildirmiştir. Herhangi bir kanama (Grade 1–4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen (Grade 2–4) hastalann oranı eltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15. günden tedavi bitimine kadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır.

TRA100773B: TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayısında başlangıçtaki <30.000/mikrolitre değerinden 43. günde >50.000/mikrolitre değerine yükselme elde edilen ITP hastalan olarak tanımlanan yanıt veren hastalann oranıydı; trombosit sayısının >200.000/mikrolitre olması nedeniyle tedavinin erken sonlandınldığı hastalar yanıt vermiş olarak kabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiği hastalar trombosit sayısı açısından tedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendiril­miştir. Daha önce kronik ITP tedavisi gören toplam 114 denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir.

Tablo 4 TRA100773B çalışmasındaki etkililik bulgulan

a – Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

Gerek RAİSE gerekse TRA100773B’de, plaseboya kıyasla eltrombopaga yanıt, ITP ilaç kullanımından, splenektomi durumundan ve randomizasyon zamanındaki başlangıç trombosit değerinden (<15,000/mikro­litre, >15,000/mikrolitre) bağımsız olarak benzer olmuştur.

RAİSE ve TRA100773B çahşmalannda başlangıç trombosit sayısı <15.000/ mikrolitte olan ITP hastalannın bulunduğu alt grupta ortalama trombosit sayılan hedef düzeye erişmemiştir (>50.000/mikro­litte) ancak her iki çalışmada elttombopag verilen hastalann %43’ünde 6 haftalık tedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAİSE çalışmasında başlangıçta trombosit sayısı <15.000/mikrolitte olan ve elttombopag tedavisi gören hastalann %42’sinde 6 aylık tedavi bitiminde yanıt elde edilmiştir. RAİSE çalışmasında elttombopag verilen hastalann %42 ila %60’ı 29. günden tedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır.

Bir açık, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu elttombopag kürü ile epizodik kullanımda yanıt kaybı olmadığını göstermiştir.

Açık etiketli EXTEND (TRA105325) uzatma çalışmasında elttombopag 302 hastaya uygulanmış, 218 hasta 1 yılı, 180 hasta 2 yılı, 107 hasta 3 yılı, 75 hasta 4 yılı, 34 hasta 5 yılı ve 18 hasta 6 yılı tamamlamıştır. Medyan başlangıç trombosit sayısı, elttombopag uygulamasından önce 19,000/pl olmuştur. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6 7. yıllanndaki medyan başlangıç trombosit sayılan ise sırasıyla 85,000/p.l, 85,000/pI, 105,000/jjI, 64,000/pl, 75,000/pl, 119,000/pI ve 76,000/pl bulunmuştur.

Elttombopag ile diğer tedavi seçeneklerini (örn. splenektomi) karşılaştıran çalışmalar gerçekleştiril­memiştir. Tedaviye başlamadan önce elttombopagın uzun vadedeki güvenliliği göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (1–17 yaş arası)

Elttombopagın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada incelenmiştir.

TRA115450 (PETIT2): Birincil sonlanma noktası, çift kör randomize dönemde 5 ile 12. haftalar arasında 8 haftanın en az 6’sında >50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan, plasebo karşısında eltrombopag ile tedavi edilen hasta oranı olarak tanımlı kalıcı yanıt olmuştur. Gönüllüler en az 1 yıl önce kronik ITP tanısı almıştır ve önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamış veya tıbbi bir nedenle başka ITP tedavilerine devam edememiştir ve trombosit sayılan <30.000/mikrolitre olmuştur. 92 gönüllü 3 yaş grubu sınıfına göre (2: 1) eltrombopaga (n=63) veya plaseboya (n=29) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabihniştir.

Genel olarak, plaseboya (%3) kıyasla eltrombopag (%40) hastalannın istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmış olup (Olasılık oranı: 18.0 [%95 GA: 2.3, 140.9] p <0.001) bu durum üç yaş grubunda da benzer bulunmuştur (Tablo 5).

Tablo 5 Kronik ITP’li pediyatrik hastalarda yaş grubuna göre kalıcı trombosit yanıtı

Randomize dönem süresince plasebo ile karşılaştınldığında istatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag hastasmda kurtarma tedavisi gerekmiştir (%19 [12/63] karşısında %24 [7/29], p=0.032).

Başlangıçta eltrombopag grubundaki hastaların %71’i ve plasebo grubundakilerin %69’u herhangi bir kanama bildirmiştir (WH0 Derece 1–4). Hafta 12’de herhangi bir kanama bildiren eltrombopag hastalarının oranı, başlangıca göre yarı yarıya azalmıştır (%36). Diğer yandan hafta 12’de plasebo hastalarının %55’i herhangi bir kanama bildirmiştir.

Hastaların sadece çalışmanın açık etiketli fazında başlangıçtaki ITP tedavilerini azaltma ya da bırakmalarına izin verilmiştir ve hastaların %53’ü (8/15), ağırlıklı olarak kortikosteroidler olmak üzere başlangıçtaki ITP tedavisini kurtarma tedavisine gerek duymadan azaltabilmiş (n=l) ya da bırakabilmiştir (n=7).

TRA108062 (PETIT): Birincil sonlanma noktası, randomize dönemde 1 ile 6. haftalar arasında en az bir seferinde >50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan hasta oranı olmuştur. Hastalar, <30.000/mikrolitre trombosit sayısı (n=67) ile önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamıştır. Çalışmanın randomize dönemi sırasında hastalar üç yaş grubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=45) veya plaseboya (n=22) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabihniştir.

Genel olarak, plasebo hastalarına (%32) kıyasla eltrombopag hastalannın (%62) istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmıştır (Olasılık oranı: 4.3 [%95 GA: 1.4,13.3] p=0.011).

PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20’si ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15’si süresince, başlangıçta yanıt veren hastalann %50’ sinde kalıcı yanıt görülmüştür.

Şiddetli Aplastik Anemi

Eltrombopag, en az bir önceki immün sistemi baskılayıcı tedavi (İST) sonrasında dirençli trombositopenisi olan ve <30.000/mikrolitre trombosit sayısına sahip 43 şiddetli aplastik anemi hastası ile yürütülen tek kolu, tek merkezli, açık etiketli bir çalışmada çalışılmıştır.

Olguların büyük kısmında (33 [77%]), herhangi bir sınıfta IST’a yeterli yanıtı olmama şeklinde tanımlanan ‘primer refraktör hastalık’ olduğu kabul edilmiştir. Kalan 10 hastada önceki tedavilere trombosit yanıtı yetersizdir. 10’u da önceden en az 2 İST rejimi ile tedavi edilmiş ve %50’si önceden az 3 İST rejimi almıştır. Fanconi anemisi, uygun tedaviye yanıt vermeyen enfeksiyon, nötrofillerde >%50 paroksismal noktumal hemoglobinüri (PNH) klon boyutu tanılarına sahip hastalar çalışma dışında tutulmuştur.

Çalışma başlangıcında medyan trombosit sayısı 20.000/mikrolitre, hemoglobin 8.4 g/dl, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 0.58 × 109/l ve mutlak retikülosit sayısı 24.3 xl09/l olmuştur. Hastaların %86’sı kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonuna, %91’i ise trombosit transfuzyonuna bağımlıdır. Hastaların büyük kısmı (%84) önceden immün sistemi baskılayıcı en az 2 tedavi görmüştür. Üç hastanın çalışma başlangıcında sitogenetik anormalliklerinin olduğu belirlenmiştir.

Birincil sonlanma noktası, 12 haftalık eltrombopag tedavisinden sonra değerlendirilen hematolojik yanıt olmuştur. Hematolojik yanıt, şu kriterlerden bir veya birkaçının karşılanması olarak tanımlanmıştır: 1) trombosit sayılarında başlangıç değerinin üzerinde 20.000/mikroli­tre’ye yükselme veya en az 8 hafta süreyle transfuzyon bağımsızlığı ile birlikte stabil trombosit sayımlan; 2) hemoglobinde >1.5g/dl artış ya da ardışık 8 hafta boyunca >4 birim kırmızı kan hücresi (RBC) transfiizyonunda azalma; 3) %100 mutlak nötrofil sayısı (ANC) artışı veya >0.5 × 109/l ANC artışı.

Hematolojik yanıt oram %40 bulunmuş (17/43 hasta; %95 GA 25, 56), bunlann büyük çoğunluğu tek gruba yanıt şeklinde olmuş (13/17, %76), aynca hafta 12’de iki gruba 3 yanıt ve üç gruba 1 yanıt tespit edilmiştir. Hematolojik yanıt ya da transfîizyondan bağımsızlık gözlenmediği takdirde 16 hafta sonra eltrombopag kesilmiştir. Yanıt veren hastalar çalışmanın uzatma fazında tedaviye devam etmiştir. Çalışmanın uzatma fazına toplam 14 hasta girmiştir. Bu hastalann 9’u çoklu gruba yanıt elde etmiş, 4/9’u tedavide kalmış ve 5’i aşamalı olarak eltrombopag tedavisini kesmiş ve yanıtını sürdürmüştür (medyan takip: 20.6 ay, aralık: 5.7 ila 22.5 ay). Kalan 5 hasta tedaviden ayrılmıştır; 3’ünde neden, 3.ay uzatma çalışması vizitinde relapstır.

Eltrombopag ile tedavi sırasında hastalann %59’u (23/39) trombosit transfüzyonundan bağımsız hale gelmiş (trombosit transfiizyonu olmadan 28 gün) ve %27’si (10/37) RBC transfüzyonundan bağımsız hale gelmiştir (RBC transfiizyonu olmadan 56 gün). Yanıt vermeyen hastalarda trombosit transfiizyonu olmadan geçirilen en uzun süre 27 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalarda trombosit transfiizyonu olmadan geçirilen en uzun süre 287 gündür (medyan). Yanıt vermeyen hastalarda RBC transfiizyonu olmadan geçirilen en uzun süre 29 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalarda RBC transfiizyonu olmadan geçirilen en uzun süre 266 gün olmuştur (medyan)

Çalışma başlangıcında transfiizyona bağlı olup yanıt veren hastalann %50’den fazlasında hem trombosit hem de RBC transfiizyonu gereksinimlerinde başlangıca göre >%80 azalma olmuştur.

Tedaviye dirençli S AA hastalan ile yürütülen devam etmekte olan, randomize olmayan bir faz II, tek kollu, açık etiketli çalışma olan bir destekleyici çalışmanın (Çalışma ELTİ 16826) ön sonuçlan tutarlı sonuçlar göstermiştir. Veriler, 6 ayda hastalann %52’si tarafından bildirilen hematolojik yanıtlı planlı 60 hastanın 21 ile sınırlıdır. Birden fazla gruba yanıt hastalann %45’i tarafindan bildirilmiştir.

5.2 farmakokinetik özelliklertra100773a ve tra100773b çalışmalarındaki 88 hastada elde edilen plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri bir popülasyon pk analizindeki 111 sağlıklı erişkin denekte elde edilen veriler ile birleştirilmiştir. itp hastalan için plazma eltrombopag eaa(o-t) ve cmaks hesaplamalan sunulmaktadır (tablo 6).

Tablo 6 ITP’li erişkinlerde kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 güven aralığı)

a – Popülasyon PK post-hoc hesaplamalanna dayalı EAA(o-t) ve Cmaks. Emilim:

Eltrombopag oral uygulamadan 2 ila 6 saat sonra meydana gelen bir doruk konsantrasyon ile emilmektedir. Eltrombopag ile eşzamanlı olarak antiasidler ve süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünlerin uygulanması eltrombopag maruziyetini anlamlı şekilde azaltmaktadır (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopagın insanlara uygulandıktan sonraki mutlak oral biyoyararlanımı bilinmemektedir. Üriner atılım ve feçes ile elimine olan metabolitlere dayalı olarak, 75 mg’hk tek eltrombopag çözeltisi dozunun uygulanmasından sonra ilaç ile ilişkili materyalin oral absorbsiyonunun en az %52 olduğu hesaplanmıştır.

Dağılım:

Eltrombopag insanlarda plazma proteinlerine, esas olarak albumine, yüksek oranda (>%99.9) bağlanmaktadır. Eltrombopag BCRP için bir substrat olmakla birlikte P-glikoprotein veya OATP1B1 için bir substrat değildir.

Biyotransforma­syon:

Eltrombopag temelde bölünme, oksidasyon ve konjugasyon yollan ile glukuronik asit, glutatiyon veya sistein aracılığıyla metabolize edilmektedir. İnsanlarda yapılan bir radyo işaretli çalışmada eltrombopag plazma radyokarbon EAAo-oo’nm yaklaşık %64’ünü oluşturmuştur. Aynca glukuronidasyon ve oksidasyon aracılığıyla oluşan minör metabolitler saptanmıştır. İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre bir dozun yaklaşık %20’nin oksidasyon ile metabolize edildiği hesaplanmıştır. İn vitro çalışmalar, CYP1A2 ve CYP2C8’in eltrombopagın oksidatif metabolizmasından sorumlu izoenzimler olduğunu ileri sürmektedir. Glukuronidasyon için sorumlu izoenzimler olarak üridin difosfoglukuronil transferaz UGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmış olup bölünme yolağı için alt gastrointestinal kanaldaki bakterilerin sorumlu olabileceği belirtilmiştir.

Eliminasyon:

Emilen eltrombopag yoğun şekilde metabolize edilmektedir. Eltrombopag atılımının temel yolağı feçes (%59) olup dozun %31’i idrarda metabolitler olarak saptanmıştır. Değişmemiş ana bileşik (eltrombopag) idrarda saptanmamıştır. Feçes yoluyla atılan değişmemiş eltrombopag dozun yaklaşık %20’sini oluşturmaktadır. Eltrombopag’ın plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 21–32 saattir.

Farmakokinetik etkileşimler

İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre glukuronidasyon eltrombopag metabolizmasında minör bir rol oynamaktadır. İnsan karaciğer mikrozomlan ile yapılan çalışmalarda eltrombopag glukuronidasy­onundan sorumlu enzimler olarak UGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmıştır. Eltrombopag in vitro ortamda bazı UGT enzimlerini inhibe etmektedir. Eltrombopag ve birlikte uygulanması olası ilaçların glukuronidasyonunda bireysel UGT enzimlerinin katkısı sınırlı olduğundan glukuronidasyonu içeren klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Eltrombopag dozunun yaklaşık %21'i oksidatif metabolizmaya maruz kalabilir. İnsan karaciğer mikrozomlan ile yapılan çalışmalarda eltrombopag oksidasyonu için sorumlu enzimler olarak CYP1A2 ve CYP2C8 tanımlanmıştır. Eltrombopag in vitro ve in vivo verilere göre CYP enzimlerini inhibe etmez veya indüklemez (bkz. bölüm 4.5).

İn vitro çalışmalar eltrombopagın bir OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı inhibitörü olduğunu ve eltrombopagın bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatin maruziyetini artırdığını göstermektedir (bkz. bölüm 4.5). Eltrombopag klinik çalışmalannda statinlerin dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonlar ile şelat oluşturmaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

İn vitro çalışmalar, eltrombopagın organik anyon taşıyıcı polipeptit OATP1B1 için bir substrat olmadığını, ancak bu taşıyıcının bir inhibitörü olduğunu göstermiştir (IC50 değeri 2.7 pM (1.2 pg/ml). İn vitro çalışmalar ayrıca eltrombopagın meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratı ve inhibitörü (2.7 pM IC50 değeri (1.2 pg/ml) olduğunu göstermiştir.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

İnsanlarda uygulandıktan sonra eltrombopag mutlak oral biyoyararlanımı gösterilmemiştir. Üriner atılım ve feçeste elimine edilen metabolitlere göre 75 mg eltrombopag çözeltisinin tek doz olarak uygulanmasını takiben ilaç ile ilişkili materyalin oral biyoyararlammınm en az %52 olduğu hesaplanmıştır.

Böbrek Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAo-00 değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan deneklerde %32 ila %36 daha düşük olup şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde %60 daha düşüktür. Böbrek yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme ve belirgin değişkenlik mevcuttu. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar örneğin serum kreatinin testi ve/veya idrar analizi yapılarak yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopagın etkililiği ve güvenliliği hem orta ve ağır düzeyde böbrek yetmezliği hem de karaciğer bozukluğu olan hastalarda saptanmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği karaciğer yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAo-00 değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde %41 daha yüksek olup orta şiddette ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan deneklerde %80 ila %93 daha yüksektir. Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme ve belirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir.

Bu nedenle eltrombopag, beklenen yarar portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru >5) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Irk:

Asya ırkının (Örn: Japon, Çinli, Tayvanlı ve Koreli) eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (31 Asyalı) ve 88 ITP hastasında (18 Asyalı) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendiril­miştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre Asyalı ITP hastalarında temelde Beyaz ırktan olan Asyalı olmayan hastalara kıyasla eltrombopag EAA(o-r) değerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlama olmaksızın yaklaşık %49 daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (14 kadın) ve 88 ITP hastasında (57 kadın) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendiril­miştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre kadın ITP hastalarında erkek hastalara kıyasla eltrombopag EAA(o-r) değerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlama olmaksızın yaklaşık %23 daha yüksektir.

Pediyatrik popülasyon (1–17 yaş arası):

Eltrombopagın farmakokinetiği, iki çalışmada (TRA108062/PETIT ve TRA115450/PETIT-2) günde bir kez doz uygulanan 168 pediyatrik ITP hastasında değerlendiril­miştir. Oral uygulama (CL/P) sonrasında plazma eltrombopag görünür klirensi, beden ağırlığı ile orantılı artış göstermiştir. Irk ve cinsiyetin hesaplanan eltrombopag CL/F değerleri üzerindeki etkileri, pediyatrik ve erişkin hastalar arasında uyumlu olmuştur. Asyalı pediyatrik ITP hastalarında plazma eltrombopag EAA(o-t) değerleri, Asyalı olmayan hastalara göre %43 daha yüksek olmuştur. Pediyatrik kız hastaların EAA(o-t) değerleri, erkek hastalara kıyasla %25 daha yüksek olmuştur.

Eltrombopagın ITP’li hastalardaki farmakokinetik parametreleri Tablo 7’de gösterilmektedir.

Tablo 7 ITP’li pediyatrik hastalarda geometrik ortalama (%95 GA) kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametreleri (günde bir kez 50 mg doz rejimi)

Veriler geometrik ortalama olarak sunulmaktadır (%95 GA). EAA(o-t) ve Cmaks, popülasyon farmakokinetik (PK) post-hoc hesaplamalarına dayalıdır.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi

Eltrombopag sıçan, fare veya köpeklerde özel TPO reseptör özgünlüğü nedeniyle trombosit üretimini stimüle etmemektedir. Bu nedenle söz konusu hayvanlardaki veriler üreme ve karsinojenisite çalışmaları dahil insanlarda eltrombopag farmakolojisi ile ilişkili potansiyel yan etkiler için tam bir model oluşturmamaktadır.

Tedavi ile ilişkili katarakt kemirgenlerde saptanmış olup doza ve zamana bağlı bulunmuştur. 75 mg/gün uygulanan ITP hastalarında EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >6 katı maruziyette farelerde 6 ve sıçanlarda 28 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 75 mg/gün uygulanan ITP hastalarında EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >4 katı maruziyette, farelerde 13 ve sıçanlarda 39 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 4–32. günler arasında (doz uygulama dönemi sonunda yaklaşık olarak 2 yaşındaki bir insana eşit) dozlar uygulanan, sütten kesme dönemi öncesindeki yavru sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda, EAA bazında 75 mg/gün dozunda pediyatrik ITP hastalarındaki maksimum insan klinik maruziyetinin 9 katı maruziyette oküler opasiteler gözlenmiştir. Diğer yandan, EAA bazında pediyatrik ITP hastalarındaki beşeri klinik maruziyetin 5 katı düzeyindeki tolere edilen dozlarda yavru sıçanlarda kataraktlar gözlenmemiştir. Katarakt yetişkin köpeklerde 52 haftalık dozlamdan sonra gözlenmemiştir (EAA’ya göre insanlardaki 75 mg/gün dozundaki erişkin veya pediyatrik ITP hastalardaki klinik maruziyetin 2 katı).

Renal tübüler toksisite fareler ve sıçanlarda genelde morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen maruziyetlerde 14 güne kadar süren çalışmalarda gözlenmiştir. Tübüler toksisite ayrıca farelerde 25, 75 ve 150 mg/kg/gün dozlarında 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında da gözlenmiştir. Bu etkiler daha düşük dozlarda daha az şiddetli olup çeşitli rejeneratif değişiklikler ile karakterizedir. En düşük dozda maruziyet, EAA bazında 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin 1.2 veya 0.8 katında olmuştur. Renal etkiler EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 4 ve 2 katı maruziyetlerde sıçanlarda 28 hafta ve köpeklerde 52 hafta sonra ITP hastalarında gözlenmemiştir.

Morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen veya kötü tolere edilen dozlarda fare, sıçan ve köpeklerde sıklıkla serum karaciğer enzimlerinde bir artışın eşlik ettiği hepatosit dejenerasyonu ve/veya nekrozu gözlenmiştir. EAA bazında, 75 mg/kg dozunda erişkin ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin sırasıyla 4 veya 2 katında ve pediyatrik ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 3 veya 2 katında maruziyetlerde sıçanlarda (28 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) kronik doz uygulamalarından sonra herhangi bir hepatik etki gözlenmemiştir.

Sıçan ve köpeklerde kötü tolere edilen dozlarda (EAA’ya göre erişkin veya pediyatrik ITP hastalarda insanlardaki maksimum klinik maruziyetin >10 veya 7 katı), kısa süreli çalışmalarda retikülosit sayısında azalma ve rejeneratif kemik iliği eritroid hiperplazisi (sadece sıçanlarda) gözlenmiştir. Günlük 75 mg/kg dozunda erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında EAA’ya göre insanlarda maksimum klinik maruziyetin 2 ila 4 katı olan maksimum tolere edilen dozlarda sıçanlarda 28 hafta, köpeklerde 52 hafta ve farelerde 2 yıla kadarki dozlamlardan sonra eritrosit kütlesi veya retikülosit sayılarında herhangi bir önemli etki söz konusu değildir.

Sıçanlarda tolere edilemeyen 60 mg/kg/gün dozunda (EAA’ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP’li insanlardaki klinik maruziyetin 6 veya 4 katı) 28 haftalık bir toksisite çalışmasında endosteal hiperostoz gözlenmiştir. ITP hastalarında EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 4 katı yaşam boyu (2 yıl) maruziyette fare veya sıçanlarda kemik değişikliği mevcut değildir.

Karsinojenisite ve mutajenisite

Eltrombopag farelerde 75 mg/kg/gün veya sıçanlarda 40 mg/kg/gün dozlarına kadar (75 mg/gün uygulanan erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 4 veya 2 katı) karsinojenik değildir. Eltrombopag bir bakteri mutasyon testi veya 26

sıçanlarda yapılan iki in vivo testte mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır (mikronükleus ve programlanmamış DNA sentezi, Cmaks’a göre 75 mg/gün uygulanan erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 10 veya 8 katı). İn vitro fare lenfoma testinde eltrombopag marjinal anlamda pozitif bulunmuştur (mutasyon frekansında <3 kat artış). Bu in vitro ve in vivo bulgular eltrombopag’ın insanlar için bir genotoksik risk oluşturmadığını düşündürmektedir.

Üreme toksisitesi

Eltrombopag sıçanlarda 20 mg/kg/güne (EAA bazında 75 mg/kg gün dozunda erişkin ve adölesan [12–17 yaş] ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin 2 katı) kadarki dozlarda dişi fertilitesini, erken dönemde embriyo gelişimini ve embriyofetal gelişimi etkilememiştir.

Tavşanlarda 150 mg/kg/gün’e kadarki dozlarda (EAA’ya göre ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 0.3 ila 0.5 katı) embriyofetal gelişim üzerinde bir etki mevcut değildir. Bununla birlikte, sıçanlarda matemal toksik 60 mg/kg/gün dozlarında (EAA’ya göre ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 6 katı), eltrombopag uygulanımı dişi fertilite çalışmasında embriyoletalite (artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı), azalan fetal vücut ağırlığı ve gravid uterin ağırlığı ve embriyofetal gelişim çalışmasında daha düşük servikal kosta insidansı ve her iki çalışmada daha düşük fetal vücut ağırlığı ile ilişkilendiril­miştir. Eltrombopag, beklenen faydalar fetusun maruz kalacağı potansiyel riskten daha fazla değilse gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.6). Eltrombopag sıçanlarda test edilen en yüksek 40 mg/kg/gün dozunda (EAA’ya göre ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı) erkeklerde fertiliteyi etkilememiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında matemal toksik olmayan dozlarda (10 ve 20 mg/kg/gün) F0 dişi sıçanlarda gebelik, partürisyon veya laktasyonda istenmeyen etki gözlenmemiş olup yavrularda (Fİ) büyüme, gelişim, nörodavranış veya üreme fonksiyonunda da etki gözlenmemiştir. Eltrombopag ürünün F0 annelere uygulanmasını takiben 22 saatlik numune alma periyodunda tüm Fİ sıçan yavrularının plazmasında tespit edilmiş olup sıçanlarda eltrombopag maruziyetinin olasılıkla laktasyon aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürmektedir.

Fototoksisite

în vitro eltrombopag çalışmaları potansiyel bir fototoksisite riski düşündürmekle birlikte kemirgenlerde kütanöz fototoksisite (EAA’ya göre erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 10 veya 7 katı) veya oküler toksisite (EAA’ya göre erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin >4 katı) kanıtına rastlanmamıştır. Ayrıca 36 denekte yapılan bir klinik farmakoloji çalışmasmda eltrombopag 75 mg dozunun uygulanmasından soma fotosensitivitenin arttığına ilişkin kanıt bulunmamaktadır. Bu ölçüm geciken fototoksik endeksle yapılmıştır. Bununla birlikte spesifik klinik dışı çalışma yapılmadığından potansiyel fotoallegi riski göz ardı edilemez.

Jüvenil dönem hayvan çalışmaları

Sütten kesim öncesi sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda oküler opasiteler gözlenmiştir. Tolere edilen dozlarda, oküler opasite gözlenmemiştir (bkz. yukarıda ‘Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi’ alt bölümü). Sonuç olarak, EAA değerine dayalı maruziyet maıjlan göz önüne alındığında, pediatrik hastalarda eltrombopag ile ilişkili katarakt riski göz ardı edilememektedir. Yavru sıçanlarda, erişkin ITP hastalan karşısında pediyatrik ITP hastalannda eltrombopag ile daha büyük bir toksisite riskini düşündürecek bulgular bulunmamaktadır.

6.

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Magnezyum stearat

Mannitol (E421)

Mikrokristalin sellüloz

Povidon (K30)

Sodyum nişasta glikolat

Hipromelloz

Makrogol 400 (polietilen glikol 400)

Polisorbat 80

Titanyum dioksit (E171)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

48 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

REVOLADE 50 mg film kaplı tablet, folyo-folyo blisterler içerisinde 14 film kaplı tablet içeren karton kutularda satılmaktadır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstan­bul

8. ruhsat numarasi

2016/14

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

ilk ruhsat tarihi: 25.01.2016

Ruhsat yenileme tarihi: 17.10.2019