RETROVIR 300 MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RETROVİR™ 300 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir tablet 300 mg Zidovudin (INN) içerir.

Sodyum nişasta glikolat : 15 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film Tablet

Beyaz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

RETROVİR’in oral formülasyonları, İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) ile enfekte erişkinlerin ve çocukların tedavisinde diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmak üzere endikedir.

RETROVİR kemoprofilaksisi, HlV-pozitif hamile kadınlarda (hamileliğin 14. haftasından sonra) ve yeni doğan bebeklerde, HlV’in matemal-fbtal geçiş oranını azalttığı gösterildiğinden endikedir (Bkz. Hamilelikte ve Emzirme Döneminde Kullanım).

4.2. pozoloji ve uygulama şekliretrovi̇r uygulanması hiv enfeksiyonunun tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından yürütülebilir.

Erişkinler ve 30 kg ve üstü adölesanlar:

Diğer antiretroviral ilaçlarla kombine olarak RETROVİR’in önerilen dozu günde iki kere 250 mg veya 300 mg’dır.

Oral kullanım içindir.

Tüm dozun uygulanmasının sağlanması için tabletlerin kırılmadan yutulması önerilmektedir. Tabletleri yutamayan hastalar için tabletler kırılabilir ve az miktarda yarı-katı gıdalar veya sıvılara eklenebilir. Eklendikten sonra hemen tüketilmelidir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda oral zidovudin klerensi normal renal fonksiyona sahip sağlıklı deneklerdeki klerensin yaklaşık %50’sİdir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 10 ml/dk) hastalara günde 300–400 mg verilmesi uygundur. Hematolojik parametreler ve klinik cevap sonraki doz ayarlaması ihtiyacını etkileyebilir. Hemodiyaliz ve periton diyalizinin, zidovudinin eliminasyonu üzerinde önemli hiçbir etkisi yokken, glukuronid metabolitinin eliminasyonu artar. Periton diyalizi ve hemodiyaliz ile hayatını sürdüren son dönem böbrek hastalığı olanlar için önerilen doz, 6–8 saatte bir 100 mg’dır (bkz. Farmakokinetik özellikleri).

Siroz hastalarıyla ilgili veriler, karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda, glukuronidasyonun azalmasından dolayı zidovudin birikimi olabileceğini göstermektedir. Sirozu olmayan hafif karaciğer yetmezlikli [Child-Pugh puanı 5–6] hastalarda zidovudin klerensi sağlıklı kişilerdeki gibidir, bu nedenle doz ayarlaması gerekmez. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği [Child-Pugh puanı 7–15] olan hastalarda zidovudin maruziyetinin gösterdiği değişkenlik nedeniyle özgün doz önerisinde bulunulamaz ve bu nedenle bu hastalarda zidovudin kullanılması önerİlemez.

Vücut ağırlığı 30 kg’dan az ve 9 kg’a kadar olan çocuklarda: Diğer antiretroviral ilaçlarla kombine kullanılan RETROVİR’in önerilen dozu, günde iki kere 9 mg/kg ‘dır. Zidovudin ile Maksimum doz günde iki kere 300 mg’ı (günlük 600 mg) aşmamalıdır.

Vücut ağırlığı 9 kg’dan az ve en az 4 kg olan çocuklarda: Zidovudinin önerilen dozu diğer antiretroviral ilaçlarla kombine kullanılan günde iki kere alınan 12 mg/kg’dır.

Vücut ağırlığı 4 kg’dan daha az olan çocuklarda: Özel doz önerisinde bulunmak için yeterli bilgi bulunmamaktadır (bkz. Matemal-fotal geçişin önlenmesi ve Farmakokinetik özellikleri).

65 yaşın üzerindeki hastalarda zidovudin farmakokinetiği çalışılmamıştır ve buna dair özgül bir bilgi bulunmamaktadır. Ancak, yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinin azalması ve hematolojik parametrelerde değişiklikler gibi yaşa bağlı değişimler göz önünde bulundurularak, RETROVİR kullanımı süresince bu hastaların uygun şekilde izlenmesi önerilir.

Hemoglobin seviyesi 7.5 g/dl (4.65 mmol/1) ile 9 g/dl (5.59 mmol/1) arasına ya da nötrofıl sayısı 0.75×109/l ile 1.0×l09/l arasına düşen hastalarda RETROVİR dozunun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir (bkz. Kontrendikasy­onları; Uyarılar/Önlemler).

Aşağıdaki RETROVİR doz rejimlerinin etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. Gebelikte ve Emzirme Döneminde Kullanımı).

ACTG 076 çalışması: Doğum başlayıncaya kadar hamilelere (gestasyonun 14. haftasından sonra) önerilen oral doz 500 mg/gün’dür (günde 5 kez 100 mg). Doğum süresince ve doğum anında RETROVİR intravenöz olarak en az bir saat içinde 2 mg/kg dozunda verilmeli ve bunu takiben göbek kordonu klempleninceye kadar 1 mg/kg/saat dozunda sürekli infüzyonla uygulanmalıdır.

Yeni doğan bebeğe doğumdan sonra 12 saat içinde RETROVİR başlanarak, 6 saatte bir oral yolla 2 mg/kg dozunda uygulanmalı ve 6 haftalık oluncaya kadar devam edilmelidir. Oral yolla ilaç alamayan bebeklere RETROVİR intravenöz olarak 6 saatte bir, 30 dakikadan uzun süreli İnfiizyonlarla 1.5 mg/kg dozunda verilmelidir.

Thailand-Centers for Disease Control (CDC) çalışması: Hamilelerde önerilen, gestasyonun 36. haftasından itibaren doğum başlayıncaya kadar günde 2 kez oral yolla 300 mg ve doğumun başlamasından sonununa kadar her 3 saatte bir oral yolla 300 mg RETROVİR uygulanmasıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

RETROVİR, zidovudinc veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedİr.

RETROVİR, nötrofil sayısı anormal ölçüde düşük (0.75 x l09/l1den az) veya hemoglobin seviyesi anormal ölçüde düşük (7.5 g/dl veya 4.65 mmol/l’den az) olan hastalara uygulanmamalıdır (bkz. Uyarılar /Önlemler).

RETROVİR fototerapi dışında tedavi gerektiren hiperbilirubinemisi olan ya da transaminaz düzeyi normalin üst sınırının beş katına kadar yükselmiş yenidoğanlarda kontrendikedİr.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar, beraber uygulanan diğer tedaviler hakkında uyarılmalıdırlar (bkz. İlaç Etkileşmeleri).

RETROVİR, HIV enfeksiyonu ya da AIDS hastalığının tedavisini sağlamaz. Hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar ve neoplazmalan da içeren bağışıklığın baskılanmasma bağlı hastalıkların gelişmesi açısından risk altındadır.

Hastalara, tedavinin HlV’in cinsel temas ya da kan yoluyla başkalarına bulaşmasını önlediğinin kanıtlanmadığı söylenmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

RETROVİR tedavisinin, fırsatçı enfeksiyonların riskini azalttığı gösterilmişse de, lenfomalar dahil neoplazmaların gelişimiyle ilgili veriler sınırlıdır. İlerlemiş HIV hastalığı için tedavi uygulanan hastalara ait mevcut veriler, lenfoma gelişimi riskinin, tedavi edilmemiş hastalarda gözlenenle uyumlu olduğuna işaret etmektedir. HIV hastalığının erken evresindeki hastalarda uzun süreli tedavide lenfoma gelişimi riski bilinmemektedir.

Gebelikleri boyunca bebeğe HIV geçişini önlemek için RETROVİR tedavisi almayı düşünen gebe kadınlar, tedaviye rağmen bazı vakalarda geçiş olabileceği konusunda bilgilendiril­melidir.

İlerlemiş semptomatik HIV hastalığı olan ve RETROVİR alan hastalarda anemi (genellikle 6 haftalık zidovudin tedavisinden önce olmamakla birlikte, bazen daha erken görülebilir), nötropenİ (genellikle 4 haftalık tedaviden önce olmamakla birlikte, bazen daha erken görülebilir) ve lökopeni (genellikle nötropeniye ikincil olarak) gelişmesi beklenebilir. Bu durum, yüksek doz alan (1200–1500 mg/gün) ve tedavi öncesi kemik iliği rezervi yetersiz olan ilerlemiş HIV hastalarında daha sıktır.

Hematolojik parametrelerin dikkatle izlenmesi gerekir. İlerlemiş semptomatik HIV hastalığı olanlarda, kan testlerinin ilk 3 aylık tedavi süresinde en az 2 haftada bir ve daha sonra en az ayda bir yapılması önerilir. Erken dönem HIV enfeksiyonu olan (kemik iliği rezervinin genelde iyi olduğu) hastalarda, hematolojik advers reaksiyonlar daha az sıklıkta görülür. Hastanın genel durumuna bağlı olarak, kan testleri daha az sıklıkta, Örneğin 1–3 ayda bir yapılabilir.

Hemoglobin değerinin 7.5 g/dl (4.65 mmol/l)-9 g/dl’ye (5.59 mmol/1) düştüğü veya nötrofıl sayısının 0.75×l09/l ve 1.0×l09/l’ye düştüğü hastalarda kemik iliğinin toparlandığına dair kanıt görülünceye kadar günlük doz azaltılabilir; bir diğer seçenek de kemik iliğindeki toparlanmanın, RETROVÎR tedavisine kısa bir ara (2–4 hafta) verilmesiyle hızlandırılmasıdır. Kemik iliğinin toparlanması genellikle, RETROVÎR tedavisinin dozunun azaltılmasından sonraki 2 hafta içinde görülür. Ağır anemisi olan hastalarda doz ayarlaması transfüzyon gereksinimini ortadan kaldırmaz (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonları).

HIV enfeksiyonu tedavisinde, zidovudin ve lamivudini de içeren kombine veya tek başına kullanılan antiretroviral nükleozid anal oğlan ile tedavi edilen hastalarda, fatal vakaları da içine alan laktik asidoz ve steatozlu ciddi hepatomegali olguları geliştiği bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu kadınlarda görülmüştür. Laktik asidoz genellikle tedavinin birkaç ay devam etmesinden sonra gelişir. Hiperlaktcminin erken semptomları bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim sistemi semptomlarını içerir.

Laktik asidoz geliştiğine işaret eden klinik özellikler arasında genel halsizlik, iştahsızlık, açıklanamayan hızlı kilo kaybı, gastrointestinal ve solunum sistemi ile ilgili semptomlar (dispne, taşipne), nörolojik semptomlar (örn. motor güçsüzlük) yer almaktadır.

Özellikle de karaciğer hastalığı açısından bilinen risk faktörleri olanlara RETROVÎR verilirken gerekli uyarı yapılmalıdır. Hepatit olmadan laktik asidozu düşündüren klinik ve laboratuvar bulguların geliştiği hastalarda (transaminazlar artmasa bile hepatomegali ve steatoz gelişebilir) RETROVÎR tedavisine ara verilmelidir.

Laktik asidoz yüksek mortaliteye neden olur ve pankreatit, karaciğer yetmezliği ya da böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.

Hepatomegalisi, hepatit ya da karaciğer hastalığı veya hepatİk hastalık ve hepatik steatoz için bilinen diğer risk faktörleri (bazı tıbbi ürünler ve alkol kullanımı) olan hastalarda (özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Eşzamanlı hepatit C enfeksiyonu olan, alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda özel bir risk söz konusudur. Yüksek riskli hastalar yakından izlenmelidir.

Kombinasyon halinde antiretroviral tedavi alan bazı hastalarda santral obezite, dorsoservikal yağ birikimi (bufalo hörgücü), periferik kaslarda ve yüz kaslarında erime, meme büyümesi, serum lipid ve kan glukoz düzeylerinde artış gibi değişiklikler ayrı ayrı ya da birlikte gözlemlenmiştir (bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Proteaz inhibitörleri (PI) ve nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRT1) sınıfı ilaçlar, bu advers olaylardan bir ya da daha fazlası ile ilişkili bulunarak sıklıkla lipodistrofı olarak adlandırılan genel bir sendromla bağlantı landırılıyorsa da, veriler, risk açısından ilgili ilaç sınıflarının üyeleri arasında farklılıklar olduğunu göstermektedir. Ayrıca, lipodistrofı sendromunun etyolojisi çok etkenli olup; HIV hastalığının durumu, daha İleri yaş ve antiretroviral tedavinin süresi gibi hepsi önemli olan ve olasılıkla sinerjistik roller üstlenen faktörleri içermektedir.

Bu olayların uzun vadeli sonuçlan bilinmemektedir. Ayrıca oluşma mekanizması da açıklığa kavuşmamıştır.

Klinik muayene, yağ dağılımındaki değişikliklere ait fiziksel bulguların değerlendirilmesini içermelidir. Serum lipidlerinin ve kan glukoz düzeyinin ölçümüne Önem verilmelidir. Lipid bozuklukları için uygun klinik tedavi uygulanmalıdır.

Kombine antiretroviral tedavi (KART) başlangıcında ağır bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatİk ya da rezİdüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar KART başlangıcından sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovesi (P. carinii) pnömonisi yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır. İmmün rekonstitüsyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı, polimiyozit ve GuiIIain-Barre sendromu) meydana geldiği de bildirilmiştir; diğer yandan, ortaya çıkış süresi değişkendir, tedavi başlatıldıktan aylar sonra meydana gelebilir ve kimi zaman atipik bir klinik tablo sergileyebilir.

Zidovudine HIV tedavisi için kullanılan rejimin bir parçası olduğunda, ribavirine bağlı olarak anemide alevlenme bildirilmiştir ancak kesin mekanizma bilinmemektedir. Bu nedenle eşzamanlı ribavirin ve zidovudin uygulanımı önerilmemektedir ve bir KART rejiminde zidovudin yerine alternatif bir ilaç kullanımı düşünülmelidir. Bu özellikle zidovudin kaynaklı anemi öyküsü olan hastalarda önemlidir.

Kronik hepatit B ya da C hastası olup antiretroviral kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda şiddetli ve fatal potansiyeli olan hepatik advers olay riski artmıştır. Hepatit B ya da C için eşzamanlı antiviral tedavi için bu ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluğu sıklığı artmıştır. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme olduğunda tedaviye ara verilmesi ya da tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Etiyoloj İsinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, yüksek beden kitle indeksi) olduğu düşünülmekle birlikte, Özellikle ileri

HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli antİretroviral kombinasyon tedavisi (KART) gören hastalarda olmak üzere osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrısı/acısı, eklem sertliği ya da hareket güçlüğü geliştiğinde hekime başvurmaları Önerilmelidir.

Nükleozid ve nükleotid analoglarmın in vilro ve İn vivo koşullarda değişik derecelerde mitokondrial hasara yol açtığı gösterilmiştir. HlV-negatif bebeklerin in ufero ve/veya postnatal nükleozid analoglanna maruz kalmaları halinde mitokondrial disfonksiyon geliştiği bildirilmiştir. Bildirilen temel advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlaktatemi, hİperlipazemi) olmuştur. Bu olaylar sıklıkla geçicidir. Bazı geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülziyon, anormal davranış) bildirilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici ya da kalıcı olduğuna ilişkin bugün için bilgi yoktur. HlV-negatif çocuklar dahil olmak üzere in utero nükleozid ve nükleotid analoglara maruz kalan her çocuk klinik ve laboratuvar incelemeleri ile izlenmelidir ve olası mitokondrial disfonksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendiril­melidir. Bu bulgular vertikal HIV geçişinin önlenmesi için gebe kadınlarda antİretroviral tedaviye ilişkin güncel ulusal önerileri etkilemez.

Hastalar kullandıkları diğer ilaçların yaratacağı riskler konusunda uyarılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mgj’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zidovudin öncelikle hepatik konjügasyonla inaktif glukuronİd metabolitlerine biyotransforme edilir. Özellikle glukuronidasyona uğrayarak öncelikli olarak karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilen aktif maddeler, zidovudin metabolizmasını inhibe edecek potansiyele sahip olabilirler. İlaç etkileşimleri aşağıda sayılanlarla sınırlı değildir; bunlar, özellikle dikkat edilmesi gereken tıbbi ürünlere örnek olarak verilmiştir.

Atovakuon: Zidovudinin atovakuon farmakokinetiğini etkilediği düşünülmemektedir. Bununla birlikte farmakokinetik veriler atovakuonun, zidovudinin glukuronİd metabolitine metabolizma oranını azalttığını göstermiştir (kararlı durumda zidovudin Eğri Altı Alan (EAA) değeri %33 artmış ve glukuronİd pik plazma konsantrasyonu %19 azalmıştır). Zidovudin 500 veya 600 mg/gün dozlarında, akut PCP tedavisi için üç haftalık, eş zamanlı atovakuon tedavisinin, daha yüksek zidovudin plazma konsantrasyonlarına bağlı yan etki insİdansını artırmasının mümkün olmadığı düşünülmektedir. Uzun süreli Atovakuon tedavisi gören hastaların izlenmesinde özellikle dikkatli olunmalıdır.

Klaritromisin: Klaritromisİn tabletler zidovudin emilimini azaltmaktadır. Bu durum zidovudin ile klaritromisin dozları arasında en az iki saat bırakılarak önlenebilir.

Lamivudin: Zidovudin, lamivudin ile birlikte uygulandığında EAA değerinde önemli bir değişiklik olmamasına rağmen Cmaks’ta %28 oranında bir artış gözlenmiştir. Zidovudinin, lamivudin farmakokinetİği üzerine hiçbir etkisi yoktur.

Fenitoin: RETROVİR alan bazı hastalarda fenitoin kan seviyelerinin düşük olduğu bildirilmiş, bir hastada ise seviyenin yüksek olduğu görülmüştür. Bu gözlemler, fenitoin seviyelerinin, her iki tıbbi ürünü de alan hastalarda dikkatle İzlenmesi gerektiğine işaret etmektedir.

Probenesid: Sınırlı olan veriler, probenesidin glukuronidasyonu azaltarak, zidovudinin ortalama yarılanma ömrünü ve EAA’sını (ortalama %106) artırdığını göstermektedir. Glukuronidin (ve muhtemelen zidovudinin) böbrek yoluyla atılımı, probenesid varlığında azalmaktadır. İki ilacın eşzamanlı kullanımında hastalar hematolojik toksisite açısından dikkatli izlenmelidir.

Ribavirin: Nükleozİd analoğu ribavirin, zidovudinin in vitro antiviral aktivitesini antagonİze edebilir; bu nedenle bu aktif maddeleri birlikte kullanmaktan kaçınmak gerekir.

Rifampisin: Sınırlı olan veriler, zidovudin ve rifampisin birlikte kullanıldığında, zidovudinin EAA değerinin %48±%34 oranında azaldığını göstermektedir. Bununla birlikte bu bulgunun klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Valproİk asit, flukonazol ya da metadon zidovudin ile eşzamanlı kullanımının EAA artışı ve klerens azalmasına yol açtığı gösterilmiştir. Sınırlı veri bulunduğundan bu bilginin klinik önemi açıklığa kavuşmamıştır fakat zidovudin, valproik asit, flukonazol ya da metadon ile eşzamanlı kullanıldığında hastalar zidovudinin potansiyel toksisitesi açısından yakından izlenmelidir.

Stavudin: Her iki tıbbi ürün birlikte kullanıldığında zidovudin, stavudinin intraselüler fosforilasyonunu inhibe edebilir. Bu nedenle, stavudinin zidovudin ile kombine kullanılması önerilmemektedir.

Diğer; Diğer aktif maddeler de (aspirin, kodein, morfin, metadon, indometazin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, simetidin, klofibrat, dapson ve izoprinozinin dahil olduğu, ama bunlarla sınırlı olmayan) doğrudan hepatik mikrozomal metabolizmayı ya da yarışmalı olarak glukuronidasyonu İnhibe ederek, zidovudin metabolizmasını değiştirebilir. Bu tıbbi ürünleri, özellikle kronik tedavi için RETROVİR ile birlikte kullanmadan önce olası İlaç etkileşimleri konusuna dikkat edilmelidir.

RETROVİR’in potansiyel olarak nefrotoksik ya da miyelosüpresİf ilaçlarla (örneğin sistemik pentamidin, dapson, pirimetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon, vinkrİstin, vinblastin ve doksorubisin) birlikte, özellikle akut tedavide uygulanması da RETROVİR ile advers reaksiyon riskini artırabilir. Bu tıbbi ürünlerden herhangi biriyle eşzamanlı tedavi uygulanması gerekiyorsa, böbrek işlevi ve hematolojik parametreler daha dikkatli izlenmeli ve gerekirse bir veya her iki ilacın da dozu azaltılmalıdır.

Zidovudin alan bazı hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar görülmeye devam edebileceği için, profılaktik antimikrobiyal tedavinin de eşzamanlı uygulanması düşünülmelidir. Bu ilaçlar arasında ko-trimoksazol, aerosol pentamidin, pirimetamin ve asiklovir sayılabilir. Klinik araştırmalardan elde edilen sınırlı veriler, zidovudinin bu tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmasının advers reaksiyon riskinde anlamlı bir artışa yol açmadığını göstermektedir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlara zidovudin kullanımı süresince uygun bir kontrasepsiyon yöntemi önerilmelidir. Zidovudin’in insanda hamilelikte kullanımının güvenliliği ile ilgili yeterli kanıt yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan reprodüksiyon çalışmalarında yüksek sistemik maruziyet seviyelerinde görülen glukokortikoidlere özgü ters etkiler, tavsiye edilen inhale terapötik dozlar aşıldığında meydana gelir. Genotoksisite testleri mutajenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.

Zidovudinin insanlarda plasentayı geçtiği gösterilmiştir (bkz. Farmakokinetik özellikleri). RETROVİR’in gebeliğin 14. haftasından önce kullanımı yalnızca, anneye sağlayacağı yarar fetüse olası risklerinden fazla ise düşünülmelidir.

İntrauterin ya da doğuma yakın dönemde nükleozid revers transkriptaz inhibİtörlerine maruz kalan yenidoğanlarda ve bebeklerde, mitokondriyal işlev bozukluğuna bağlı olarak, serum laktat düzeylerinde hafif, geçici yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Serum laktat düzeylerindeki bu geçici yükselmelerin klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Çok nadiren gelişim geriliği, konvülsif nöbet ve başka nörolojik hastalıklar bildirilmiştir. Ancak bu olaylarla intrauterin ya da doğuma yakın dönemde NRTI’ya maruz kalma arasında bir nedensellik ilişkisi tanımlanmam ıştır. Bu bulgular, hamile kadınlarda HlV’in dikey geçişini önlemek amacıyla antiretroviral tedavinin kullanılmasına ilişkin güncel önerilerin uygulanmasını etkilememelidir.

Maternal-fötal geçiş:

ACTG 076 çalışmasında, gebeliğin 14. haftasındaki kadınlarda REİROVİR kullanımının ve takiben yeni doğan bebeklerin tedavisinin, HlV’in anneden fetüse geçiş oranını anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir (enfeksiyon oranı plasebo için %23 ve zidovudin için %8). Oral RETROVİR tedavisine gestasyonun 14. ve 34. haftaları arasında başlanmış ve doğum başlayana kadar devam edilmiştir. Doğum süresince ve doğum sırasında RETROVİR intravenöz olarak verilmiştir. Yenidoğan bebeklere 6 haftalık oluncaya kadar RETROVİR oral yolla verilmiştir. Oral yolla alamayan yenidoğanlara intravenöz olarak RETROVİR uygulanmıştır.

İntrauterin dönemde ya da bebeklik döneminde zidovudine maruz kalmanın uzun vadeli sonuçları bilinmemektedir. Hayvan karsinojenisi­te/mutajenisi­te çalışmalarının bulgularına göre, insanlar üzerindeki karsinojenik etki riski dışlanamaz. Bu bulguların zidovudine maruz kalan, enfekte olmuş ya da olmamış bebekler açısından önemi bilinmemektedir. Buna karşılık, hamilelik sırasında zidovudin alması düşünülen kadınlar söz konusu bulgular konusunda bilgilendiril­melidir,

1998 Tayland CDC çalışmasında, gestasyonun 36. haftasından doğuma kadar sadece oral RETROVİR tedavisi kullanılması, HlV’in maternal-fötal geçiş oranını önemli derecede azaltmıştır (enfeksiyon oranı plasebo için %19, zidovudin için %9). Bu çalışmada hiçbir anne bebeğini emzirmemiştir.

Sağlık uzmanları, HIV ile enfekte kadınların HIV geçişini önlemek için, mümkünse bebeklerini emzirmemelerini önermektedir. HIV ile enfekte bir kadına tek doz 200 mg zidovudin verilmesini takiben, sütte ve serumdaki ortalama zidovudin konsantrasyonunun aynı olduğu saptanmıştır. Mama ile beslenme olanağı bulunmadığında, antiretroviral tedavi sırasında emzirme açısından yerel resmi emzirme ve tedavi prensipleri izlenmelidir. Başka çalışmalarda günde iki kez 300 mg zidovudinin (gerek tek başına gerekse Combivir ya da Trizİvir olarak) oral tekrar dozunu takiben, anne plazma: anne sütü oranı 0.4 ila 3.2 arasında, bulunmuştur. Bir çalışmada süt çocuğunda zidovudinin medyan konsantrasyonu 24 ng/ml idi ve bir başka çalışmada tahlil ölçüm sınırlarının (30 ng/ml) altında idi. Anne sütü ile beslenen süt çocuklarında hücre içi zidovudin trifosfat (zidovudinin aktif metaboliti) seviyeleri ölçülmemiştir bu nedenle serumda ölçülen esas bileşik konsantrasyon­larının klinik olarak anlamlı olup olmadığı bilinmemektedir

Zidovudin erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi 450 mg/kg/gün doza dek etkilememiştir. RETROVÎR’in kadınlarda fertilite üzerindeki etkisine dair bilgi mevcut değildir. Erkeklerde ise RETROVÎR’in sperm sayısına, şekline ve motilitesine etkisi olmadığı gösterilmiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RETROVÎR’in araba kullanma performansı veya makine kullanma becerisi üzerine etkilerini araştıran çalışma bulunmamaktadır Aktif maddelerin farmakolojisinden, bu tip aktivitelere etkisi tahmin edilemez. Bununla beraber, hastanın klinik durumu ve RETROVÎR’in yan etki profili hastanın araba ve makine kullanma becerisi değerlendirilirken akılda tutulmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Erişkinler ve çocuklardaki yan etki profili benzerdir. Aşağıdaki olaylar RETROVÎR ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Bunlar, altta yatan hastalık sürecinin bir parçası olarak, HIV tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla ilişkili olarak ortaya çıkabilir. Bu vakalarla RETROVÎR uygulaması arasındaki ilişkinin, özellikle ilerlemiş HIV hastalığını tanımlayan medikal komplikasyonlar söz konusu olduğunda, değerlendirilmesi zordur. Bu gibi durumlarda RETROVÎR dozunun azaltılması veya tedavinin geçici olarak durdurulması gerekebilir.

Aşağıdaki advers etkiler organ sistemi sınıflandırması ve sıklığa göre verilmiştir. Sıklık sınıflandırması:

Çok yaygın >1/10

Yaygın >1/100 ve < 1/10

Yaygın olmayan >1.000 ve < 1/100

Seyrek >1/10.000 ve < 1/1.000

Çok seyrek < 1/10.000.

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Çok sık ve sık olaylar genellikle klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir. Seyrek ve çok seyrek olaylar genellikle spontan verilere dayanmaktadır.

Yaygın: Anemi (transfüzyon gerektirebilen), nötropeni ve lökopeni

Bunlar daha yüksek dozlarda (1200–1500 mg/gün) ve ilerlemiş HIV hastalığı olanlarda (özellikle tedavi öncesi kemik iliği rezervi yetersiz olanlarda) ve özellikle CD4 hücre sayısı 100/mm3’ün altında olanlarda daha sık ortaya çıkar. Dozaj azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir (bkz. Uyarılar/Önlemler). RETROVÎR tedavisine başlarken nötrofil sayısı, hemoglobin düzeyleri ve serum vitamin B12 düzeyleri düşük olan hastalarda nötropeni insidansı da artmıştır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Vücut yağı birikimi/dağılımın­da değişiklik (bkz. Uyarılar/Önlemler) insidansı, özel antiretroviral ilaç kombinasyonunu da içeren çok sayıda etkene bağlıdır.

Seyrek: Anksiyete ve depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Kardİyomİyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Gastrointestinal hastalıklar

Hepato-biliyer hastalıklar

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Jinckomasti

Yaygın: Kırıklık, yorgunluk

Yaygın olmayan: Ateş, yaygın ağrı, asteni

Seyrek; Üşüme-titreme, göğüs ağrısı ve grip benzeri sendrom

Plasebo kontrollü ve açık-etiketli araştırmalardan elde edilen veriler, mide bulantısı ve sık bildirilen diğer klinik yan etkilerin insidansının, RETROVİR tedavisinin ilk haftalarından itibaren zaman içinde sürekli olarak azaldığını göstermektedir.

Matemal- fötal geçişin önlenmesine yönelik RETROVİR kullanımında görülen yan etkiler;

Plasebo kontrollü bir çalışmada (ACTG 076) RETROVİR, gebe kadınlarda bu endikasyon için önerilen dozlarda iyi tolere edilmiştir. Klinik advers etkiler ve laboratuvar testlerindeki anormallikler RETROVİR ve plasebo gruplarında benzerdir. Bununla birlikte, zidovudin ile tedavi edilen kadınlarda doğum öncesinde hafif ve orta şiddette aneminin daha fazla görülme eğilimi mevcuttur.

Aynı çalışmada, bu endikasyonla RETROVİR’e maruz kalan bebeklerdeki hemoglobin konsantrasyonları, plasebo grubundaki bebeklerin hemoglobin konsantrasyonlarına göre biraz daha düşüktür; fakat transfuzyon gerekli olmamıştır. Anemi, RETROVİR tedavisinin tamamlanmasından 6 hafta sonra düzelmiştir. Diğer klinik advers etkiler ve laboratuvar testlerindeki anormallikler RETROVİR ve plasebo gruplarında benzerdir. İntrauterin dönemde ve bebeklik döneminde RETROVİR’e maruz kalmanın uzun vadedeki sonuçları bilinmemektedir.

Antİretroviral tedavi kombinasyonu hipertrİglise­ridemi, hiperkolesterolemi, insulin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilidir.

Genel olarak bilinen risk faktörleri, ileri HIV hastalığı ya da uzun süreli kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) kullanan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Sıklığı bi linmem ektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijİlans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Semptom ve belirtiler:

Zidovudinin aşırı dozunun akut alınmasını takiben, burada belirtilen halsizlik, baş ağrısı, kusma ve ara sıra olan hematolojik problemlerin dışında başka özel bir semptom tanımlanmamıştır. Belirlenemeyen dozda zidovudin alan bir hastanın kan zidovudin seviyesinin normal terapötik seviyenin 16 katına çıktığı bildirilmiştir. Ama kısa döneme ait klinik, biyokimyasal veya hematolojik bir sekel saptanmamıştır.

Tedavisi:

Hastalarda toksisite belirtileri yakından izlenmeli (bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler) ve gerekli destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Hemodiyaliz ve periton diyalizinin, zidovudinin atılımı üzerinde göründüğü kadarıyla sınırlı bir etkisi vardır; fakat diyaliz glukuronid metabolitinin atıhmını hızlandırır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, nükleozid analoğu ATC Kodu: J05AF01

Etki mekanizması :

Zidovudin, HIV dahil retrovirüslere karşı in vitro yüksek etkili bir antiviral ajandır.

Zidovudin, hem enfekte olmuş hem de olmamış hücrelerde, hücresel ümidin kinaz ile monofosfat (MP) türevine fosforiİlenir. Zidovudin-MP’nin sırasıyla difosfata (DP) ve daha sonra da trifosfat (TP) türevine fosfori lasyonu hücresel timidilat kinaz ve spesifik olmayan kinazlar yoluyla katalize edilir. Zidovudin-TP, viral revers transkriptazın bir inhibitörü ve substratı olarak görev yapar. Daha fazla proviral DNA oluşumu, zidovudin-TP’nin zincire dahil edilmesi ve daha sonra zincirin sonlanması yoluyla bloke edilir. Zidovudin-TP’nin HIV revers transkriptaz için yarışması hücresel DNA polimeraz alfa İçin olandan yaklaşık 100 kat daha fazladır. Zidovudin ve diğer antiviral ajanlarla antogonist in vitro etki görülmemiştir, (test edilen ajanlar: abacavir, didanozin, lamuvudine ve interferon-alfa )

Timidin analoglarına (zidovudin bunlardan biridir) direncin özellikleri iyi belirlenmiştir; bu direnç HIV revers transkriptazın 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarmda sayısı altıya varan spesifik mutasyonun kademeli birikimi ile gerçekleşir. 41. ve 215. kodonlardaki mutasyon kombinasyonuyla veya altı mutasyondan en az dördünün birikmesiyle, virüsler timidin analoglarına fenotipik direnç geliştirir. Bu timidin analoğu mutasyonları yalnız başına herhangi bir diğer nükleozide karşı yüksek düzeyde çapraz dirence neden olmaz; böylece onaylanmış diğer revers transkriptaz inhibitörlerinin daha sonra kullanılabilmesine olanak tanır.

İlki HIV revers transkriptazın 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlarındaki mutasyonları, İkincisi tipik olarak T69S mutasyonunu içeren ve 6-baz çiftinin aynı pozisyona girmesi ile gerçekleşen, iki farklı patemdeki çoklu-ilaç direnci mutasyonları zidovudine ve aynı zamanda onaylı nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik dirence yol açar, Bu iki farklı patemdeki çoklu-nükleozid direnç mutasyonlarmın her ikisi de gelecekte terapötik seçenekleri büyük ölçüde kısıtlar.

Uzun süreli RETROVİR tedavisi uygulanmış hastalardan elde edilen HIV izolatlarında zidovudine in vitro duyarlılığın azaldığı bildirilmiştir. Mevcut veriler, erken HIV hastalığı için in vitro duyarlılıktaki azalmanın sıklığı ve derecesinin, ilerlemiş hastalıktakine göre belirgin derecede az olduğunu göstermektedir.

HlVin zidovudine in viiro duyarlılığı ve tedavi ile klinik cevap arasındaki ilişki hâlâ araştırılmaktadır. İn viiro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve bu nedenle sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.

Lamivudin ve zidovudin kombinasyonu ile ilgili in viiro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine direnç kazandığında, zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir. Klinik çalışma bulguları önceden antiretroviral tedavi almamış bireylerde lamivudin artı zidovudinin, zidovudine dirençli izolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Zidovudin, antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak aynı sınıftan (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) veya farklı sınıflardan (proteaz inhibitörleri, nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) antiretroviral ajanlarla birlikte yaygın olarak kullanılmaktadır.

5.2. farmakokinetik özelliklerabsorpsiyon

Zidovudin bağırsaktan iyi emilir ve araştırılan bütün doz seviyelerinde biyoyararlanımı %60–70 arasındadır. Bir faz I çalışmaya göre RETROVİR’in oral (solüsyon olarak) 4 saatte bir 5 mg/kg dozunda uygulanmasından sonra ortalama kararlı durum doruk (C^maks) ve çukur (C*SSmin) plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.1 ve 0.4 mikromolardır (veya 1.9 ve 0.1 mikrogram /mİ). Biyoeşdeğerlilik çalışmasına göre, 4 saatte bir oral yolla uygulanan ve dozun 200 mg’a normalize edildiği RETROVİR kapsül uygulamalarında, ortalama C[ss]maks ve C^min seviyeleri sırasıyla 4.5 mikromolar (veya 1.2 mikrogram/ml) ve 0.4 mikromolardır (veya 0.1 mikrogram/ml).

Dağılım

İntravenöz zidovudinle yapılan araştırmalarda ortalama terminal plazma yarılanma ömrü 1.1 saat, ortalama toplam vücut klerensi 27.1 ml/dk/kg ve görünür dağılım hacmi 1.6 1/kg’dır.

Erişkinlerde doz uygulamasından 2–4 saat sonra ortalama beyin-omurİlİk sıvısı/plazma zidovudin konsantrasyonları oranı yaklaşık 0.5 bulunmuştur. Veriler, zidovudinin plasentadan geçtiğini, amniyon sıvısı ve fetüs kanında bulunduğunu göstermektedir. Zidovudin, semen ve sütte de saptanmıştır.

Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşüktür (%34–38) ve diğer aktif bileşiklerle, bağlanma bölgesindeki yer değişimine bağlı etkileşimler beklenmez.

Metabolizma

Zidovudinin plazma ve idrardaki en önemli metaboliti 5'-glukuroniddir ve renal atılım yoluyla elimine edilen dozun yaklaşık %50–80’İnİ oluşturur. Zidovudinin intravenöz uygulamanın sonrasında 3'amino-3'-deoksitimidin (AMT) metaboliti de saptanmıştır. İntravenöz uygulama ardından zidovudin dozunun %29’u değişmeden ve %45’i glukuronid olarak idrardan atılmıştır.

Elİminasyon

Zidovudinin renal klerensinin, kreatinin klerensinden önemli ölçüde yüksek olması, anlamlı derecede tübüler sekresyonunun olduğunu göstermektedir.

Biyoeşdeğerlilik

RETROVİR tedavisi uygulanan HIV ile enfekte hastalarda, kararlı durumdaki 300 mg RETROVİR tablet, doz ayarlaması yapıldığında, 250 mg kapsül ile biyoeşdeğerdir. Zidovudinin kinetiği, çoklu doz uygulamalarını takiben dozdan bağımsız olduğu için, 300 mg tablet ile eş formülasyona sahip 200 mg Zidovudin tabletler, doz ayarlaması yapıldıktan sonra 250 mg kapsüle eşdeğer kabul edilebilir.

Zidovudin oral solüsyonun, zidovudin plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA) açısından RETROVİR kapsül ile eşdeğer olduğu gösterilmiştir. Oral solüsyonun uygulanmasını takiben zidovudin emilimi, kapsül uygulamasındakine göre biraz daha hızlıdır (doruk konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçen ortalama süre sırasıyla 0.5 ve 0.8 saat). Oral solüsyon ve kapsüller için dozun 200 mg’a normalize edildiği C[s!,]maks değerleri sırasıyla 5.8 mikromolar (1.55 mikrogram/ml) ve 4.5 mikromolardır (1.2 mikrogram/ml). Bu veriler, zidovudin şurup ile yapılan çalışmalardan elde edilmiştir; ancak verilerin zidovudin oral solüsyon için de geçerli olduğu kabul edilebilir.

Günde 3–6 saatte bir, 1 saatlik infüzyon ile 1–5 mg/kg zidovudin i.v. uygulanan hastalarda dozdan bağımsız kinetiği gözlenmiştir. Yetişkinlerde 1 saatlik infüzyonun 4 saatte bir 2.5 mg/kg dozunda uygulanmasından sonra ortalama kararlı durum doruk (C,ss,makS) ve çukur (C?ss]min) plazma konsantrasyonları sırasıyla 4.0 ve 0.4 mikromolardır (veya 1.1 ve 0.1 mikrogram/ml).

5–6 aylıktan büyük çocuklarda zidovudinin farmakokinetik profili erişkinlerdeki İle benzerdir.

Araştırılan bütün doz seviyelerinde zidovudin bağırsaktan iyi emilir; biyoyararlanımı %65’lik bir ortalamayla %60–74’tür. C[ss]maks seviyeleri, 120 mg (solüsyon olarak)/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin verildikten sonra 4.45 mikromolar (1.19 mikrogram/ml) ve 180 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben 7.7 mikromolardır (2.06 mikrogram/ml).

CMmaks seviyeleri, 80 mg (I.V) /m3 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin verildikten sonra 1.46 mikrogram/ml, 120 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben 2.26 mikrogram/ml ve 160 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben 2.96 mikrogram/ml bulunmuştur.

Çocuklarda ortalama beyin-omurilik sıvısı/plazma zidovudin konsantrasyonları oranı oral tedavide uygulamadan 0.5–4 saat sonra 0.52–0.85 arasında değişirken, intravenöz tedavide bir saatlik infüzyondan 1–5 saat sonra 0.87’dir. Sürekli İntravenöz infüzyon sırasında, ortalama kararlı durum beyin-omurilik sıvısı/plazma konsantrasyonları oranı 0.24’tür.

İntravenöz dozdan sonra ortalama terminal yarılanma ömrü ve toplam vücut klerensi sırasıyla 1.5 saat ve 30.9 ml/dk/kg’dır. Temel metabolit 5'-glukuroniddir. İntravenöz uygulamadan sonra dozun %29’u değişmemiş olarak idrarda tespit edilmiştir ve %45’i glukuronid şeklinde atılmıştır. Zidovudinin renal klerensinin, kreatinin klerensinden önemli ölçüde yüksek olması, anlamlı derecede tübüler sekresyonunun olduğunu göstermektedir.

Yenidoğan ve küçük bebeklerden elde edilen sınırlı veriler, zidovudin glukuronidasyonunun azalması sonucu biyoyararlanımının arttığını, klerensinin azaldığını ve 14 günlükten küçük bebeklerde yanlanma ömrünün uzadığını göstermektedir; fakat sonrasında farmakokinetiği erişkinlerde bildirilenle benzerlik gösterir.

Zidovudin farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki hastalarda çalışılmamıştır.

Sağlıklı kişilerle karşılaştırıl­dığında, ilerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda doruk plazma konsantrasyonu %50 oranında daha yüksektir. Sistemik maruz kalma (zidovudin konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alan) %100 artar; yarılanma ömrü anlamlı ölçüde değişmez. Böbrek yetmezliğinde, temel glukuronid metabolitleri önemli ölçüde birikir, ama bu, toksisiteye neden olmaz. Hemodiyaliz ve periton diyalizinin, zidovudin eliminasyonu ile artan glukuronid metaboliti eliminasyonunun üzerinde etkisi yoktur (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Sirozlu hastalarla ilgili veriler, karaciğer yetersizliği olan hastalarda glukuronidasyonunun azalmasına bağlı zidovudin birikimi olabileceğini göstermiştir. Doz ayarlaması yapılması gerekebilir; ancak veriler sınırlı olduğu için kesin bir öneride bulunulamamaktadır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Hamileliğin son trimestrinde 8 hastada zidovudin farmakokinetiği araştırılmıştır. Hamileliğin İlerleyen dönemlerinde zidovudin birikimine dair hiçbir kanıt bulunamamıştır. Zidovudin farmakokineliğinİn hamile olmayan erişkinlerdekİne benzer olduğu belirlenmiştir. Zidovudinin plasentadan pasif geçişi ile uyumlu olarak, doğumda bebeğin plazmasındaki zidovudin konsantrasyonunun, doğum sırasında annedeki plazma konsantrasyonu ile aynı olduğu saptanmıştır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite: Ames testinde herhangi bir mutajenisite belirtisi görülmemiştir. Ancak, zidovudin, bir fare lenfoma hücresi deneyinde düşük mutajenisite göstermiş ve bir in vitro hücre transformasyon deneyi de pozitif sonuçlanmıştır. İnsan lenfositlerinde yapılan bir in vitro deneyde; sıçan ve farelerde invivo oral tekrarlamalı dozlu mİkronükleus deneylerinde klastajenik etikiler görülmüştür. Sıçanlarda in vivo sitogenetik bir çalışmada kromozom hasarı görülmemiştir. 11 AIDS hastasının periferik kan lenfositlerinin incelendiği bir çalışmada RETROVİR alan hastalarda kırık kromozom sıklığı almayanlardan daha yüksekti bulunmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Karsinojenisite: Zidovudin ile yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında fare ve sıçanlarda geç ortaya çıkan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Diğer türlerin her iki cinsinde bundan daha başka zidovudİnden kaynaklanan tümörlere rastlanmamıştır. Diğer bir intravajinal karsinojenisite çalışması vajinal tümörlerin sıçanların idrardaki yüksek konsantrasyonlarda metabolize olmamış zidovudine uzun dönem maruz kalması sonucu oluştuğu hipotezini doğrulamıştır. Kemiricilerde yapılan karsinojenisite araştırmalarının insanlar için de geçerli olup olmadığını, bu nedenle mevcut bulguların klinik önemi de bilinmemektedir.

Ayrıca farelerde iki transplasental karsinojenisite çalışması gerçekleştiril­miştir. Amerika Ulusal Kanser Enstitüsünde yapılan bir çalışmada gebe fareye gebeliğin 12–18. günlerinde maksimum tolere edilen dozda zidovudin uygulanmıştır. Bunun sonunda akciğer, karaciğer ve dişi üreme sisteminde kanser insidansında artış gözlenmiştir (doz=420 mg/kg/vücut ağırlığı).

İkinci çalışmada farelere maksimum 40 mg/doz olmak üzere 24 ay boyunca zidovudin uygulanmıştır. Bu uygulamaya gebeliğin 10. günü başlanarak devam edilmiştir. Çalışmadan alınan sonuçlar geç ortaya çıkan vajinal epitelyal tümörler ile sınırlı kalmıştır. Bu bulgular standart oral karsinojenisite çalışmalarından alman sonuçlar ile tümör başlangıç zamanı ve insidans açısından aynıdır. İlk çalışmadan elde edilen transplasental karsinojenisite verilerine dayanarak, gebelik esnasında zidovudin kullanımının enfekte olmamış çocuğa matemal HIV enfeksiyonun geçme riskini azalttığı sonucuna varılmıştır.

Rcprodüktif toksikoloji: Gebe sıçan ve tavşanlarda zidovudin ile yapılan çalışmalar erken embriyo ölüm insidansında yükselme gösterilmiştir. Sıçanlarda yapılan diğer bir çalışmada oral medyan letal dozuna yakın dozların fötal maiformasyon insidansında artışa neden olmuştur. Ancak daha düşük dozlarda fötal anormalliklere rastlanmamıştır.

Fertilite: Zidovudin dişi veya erkek fertilitesini olumsuz etkilememiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mİkrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat

Povidon K30

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Titanyum dioksit

Makrogol

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır. Işıktan korunmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda PVC/A1 blisterde 60 film tablet

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği’”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

8. ruhsat numarasi

106/8

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 31.05.1995

Ruhsat yenileme tarihi: 31.05.2009