RAVIRAN 200 MG FILM KAPLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

BU Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RAVİRAN 200 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Favipiravir 200 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Açık sarı renkli, yuvarlak bikonveks tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Yeni veya yeniden ortaya çıkan influenza virüs enfeksiyonları (diğer anti-influenza virüs ajanlarının etkili olmadığı ya da yetersiz olduğu olgularla sınırlıdır) tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklierişkinlerde doz aşağıdaki şekilde verilir:

1. gün: sabah 1600 mg (8 tablet) ve akşam 1600 mg (8 tablet) olmak üzere günde iki kez

2–5. günler: sabah 600 mg (3 tablet) ve akşam 600 mg (3 tablet) olmak üzere günde iki kez verilir.

Kullanım süresi 5 gündür.

Oral uygulanır.

Farmakokinetik çalışmada karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravir plazma seviyesinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doöb amaky dutme W5liğ 0Fyak1URG83RG83ZmxXZ­W56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Böbrek yetmezliğinde kullanımı konusunda veri mevcut değildir. Ancak gut hastaalrı ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda (kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir) dikkatli kullanılmalıdı­r.(Bkz.Bölüm 4­.4)

Pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir. Favipiravir çocuklarda denenmemiştir.

Yaşlılarda sıklıkla fizyolojik işlevler azaldığından, RAVİRAN, yaşlı hastalara genel koşulları izlenerek dikkatle uygulanmalıdır.

4.3 kontrendikasyonlar

RAVİRAN aşağıda belirtilen hastalarda kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler ve teratojensite gözlenmesi sebebiyle gebe ya da gebelik şüphesi olan kadınlarda favipiravir kullanılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.6).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara favipiravir uygulamadan önce negatif gebelik testi onaylanmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyon metodunun kullanılması ve tüm riskler konusunda hasta bilgilendiril­melidir (Bkz.Bölüm 4.6). Tedavi sırasında gebelik şüphesi olur ise tedavi derhal kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyon metodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanılması ve tüm riskler konusunda hasta bilgilendiril­melidir.Ayrıca gebe kadınlar ile cinsel ilişkiye girilmemesi konusunda hasta bilgilendiril­melidir.(Bkz.Bölüm 4­.6).

Tedaviden önce hasta ve aile bireylerine etkililik ve riskler (fetüs maruziyeti riski de dahil)açıklan­malıdır.

Kullanımdan önce favipiravir kullanımının gerekliliği dikkatli bir şekilde incelenmelidir.

Favipiravir yeni veya yeniden ortaya çıkan virüs enfeksiyonları için kullanılmamıştır. Advers olaylar ve klinik çalışma sonuçlarına ilişkin bilgiler onaylanan dozdan daha düşük dozlarla yürütülen Japon klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Favipiravir bakteriyel enfeksiyonlara karşı etkili değildir.

Favipiravirin çocuklarda kullanımı mevcut değildir.

Tedavi, influenza benzeri semptomların görülmesinden hemen sonra başlatılmalıdır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Favipiravir yeni veya yeniden ortaya çıkan virüs enfeksiyonları için kullanılmamıştır. Advers olaylar ve klinik çalışma sonuçlarına ilişkin bilgiler onaylanan dozdan daha düşük dozlarla yürütülen Japon klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Gut hastalığı ya da gut geçmişi olan hastalarda, hiperürisemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kan ürik asit düzeyi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Onaylı dozlar ile favipiravirin etkinlik ve güvenliliğini ölçmek için klinik çalışmalar yapılmamıştır. Onaylı dozaj, influenza virüsü enfeksiyonlu olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir faz I/II klinik çalışmasının sonuçlarına ve yapılan farmakokinetik çalışma sonuçlarına dayanılarak belirlenmiştir. Farmakokinetik çalışmalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravir plazma düzeylerinde artış bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.2)

Nedensel ilişkisi bilinmemesine rağmen, favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının kullanımının ardından anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirilmiştir. Çocukların ve reşit olmayanların tedavisinde, anormal davranışlardan kaynaklanan düşme gibi bir kaza durumunu önlemek için hastalara ve ailelerine, anti-influenza virüs ajanlar ile tedaviye başlandıktan sonra anormal davranışların gelişebileceği ve çocuklar/reşit olmayanlar evde tedavi edildiklerinde en az 2 gün yalnız kalmamaları konusunda düzenleme yapmaları için bilgi verilmelidir. İnfuenza ensefalopatisi ile ilişkili benzer semptomlar bildirilmiş olsa bile yukarıda belirtildiği şekilde bilgilendirme yapılmalıdır.

İnfluenza enfeksiyonu bakteriyel enfeksiyonlarla komplike olabilir veya influenza benzeri semptomlarla karıştırılabilir. Bakteriyel enfeksiyon durumunda veya bakteriyel enfeksiyon olduğundan şüpheleniliyorsa, anti-bakteriyel ajanların uygulanması gibi uygun önlemler alınmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Favipiravir, sitokrom P-450 (CYP) ile metabolize edilmez, çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) ve kısmen de ksantin oksidaz (KO) ile metabolize edilir. Favipiravir, AO ve CYP2C8'i inhibe eder, ancak CYP'i indüklemez (Bkz. Bölüm 5.2).

Favipiravir’in aşağıda belirtilen ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır

In vitro : Favipiravir doza ve zamana bağlı bir şekilde geri dönüşü olmayan AO'yu inhibe etmiş ve doza bağlı bir şekilde CYP2C8'i inhibe etmiştir.KO için inhibitör aktivite yoktur ve CYP1A2,2C9,2C­19,2D6,2E1 ve 3A4 için zayıf inhibitör aktivite vardır. Hidroksillenmiş metabolit CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'e zayıf inhibitör aktivite göstermiştir.

Favipiravirin CYP üzerindeki indüktif etkisi gözlenmemiştir.

İlaç-ilaç etkileşimi klinik çalışmalar:

Birlikte uygulanan ilaçların favipiravir'in farmakokinetiği üzerine etkileri

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

(1) Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.

Favipiravir’in, birlikte kullanılan ilaçların farmakokinetiği üzerine etkileri

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

(1) Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.

(2) Noretindron

(3) Etinilestradiol

Özel popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x

Gebelik durumunda veya gebelik şüphesi olan kadınlarda uygulanmaz.

Favipiravir çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda uygulanırken, tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılmalı ve negatif gebelik test sonucu doğrulanmalıdır. Hastaya riskler tam olarak açıklanmalı ve tedavi sonunda ve sonrasında 7 gün boyunca partneriyle birlikte en etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanması gerektiği iyice açıklanmalıdır. Tedavi sırasında hamilelikten şüpheleniliyorsa, tedavi derhal bırakılmalı ve hastar bir doktora danışmalıdır.

RAVİRAN, hamile olduğu bilinen veya şüphelenilen kadınlara uygulanmamalıdır.

Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer veya daha düşük maruziyet düzeylerinde erken embriyonik ölümler (sıçanlar) ve teratojensite (maymun, fare, sıçan ve tavşanlar) gözlenmiştir. (Bkz.Bölüm 5.3)

Favipiravir’in gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Favipiravir gebelik döneminde kontrendikedir.

RAVİRAN, laktasyon döneminde uygulandığında emzirme durdurulmalıdır (Favipiravirin ana metaboliti olan hidroksillenmiş formunun anne sütüne geçtiği bulunmuştur).

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. İlaç erkek hastalara uygulandığında tüm riskler açıklanmalı ve tedavi sırasında ve tedavi sonlandıktan 7 gün sonrasına kadar cinsel ilişkide en etkili doğum kontrol metotlarının kullanılması gerektiği konusunda derinlemesine bilgi verilmelidir. (erkekler kondom kullanmalıdır.)

Hayvan çalışmalarında sıçanlarda (12 haftalık) ve genç köpeklerde (7 ila 8 aylık) testiste histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) anormal sperm bulguları bildirilmiştir. İlaç kesildikten sonra bu çalışmalarda iyileşme veya iyileşme eğilimi gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirildiğinden ve bulanık görme yapabileceğinden hastalar araç ve makine kullanma konusunda,,uy­arılmalıdır,… … .

du -belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Tüm ilaçlarda olduğu gibi,RAVİRAN’ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Favipiravir hiçbir zaman onaylanmış dozaj ile verilmemiştir. Japonya’da yapılan klinik çalışmalarda ve global faz III çalışmasında (onaylanan dozajdan daha düşük doz seviyeleri ile yapılan çalışmalar), güvenlik açısından değerlendirilen 501 hastanın 100'ünde (% 19,96) (anormal laboratuvar test değerleri dahil) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Başlıca advers reaksiyonlar 24 hastada (% 4,79) kan ürik asit seviyesinin yükselmesi, 24 hastada (% 4,79) ishal, 9 hastada (% 1,80) nötrofil sayısında azalma, 9 hastada (%1,80) AST (GOT) artışı, 8 olguda (% 1,60) ALT (GPT) artışı gözlemlenmiştir.

1) Klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar (benzer ilaçlar)

Diğer anti-influenza virüsü ajanları (benzer ilaçlar)ile aşağıdaki klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar dikkatle izlenmeli ve herhangi bir anormallik gözlenirse tedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Bilinmiyor: Beyaz kan hücresi sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Bilinmiyor: Şok, anafilaksi

Bilinmiyor: Nörolojik ve psikiyatrik belirtiler (bilinç bozukluğu, anormal davranış, delirium, halüsinasyon, sanrı, konvülsiyon vb.)

Bilinmiyor: Zatürre

Bilinmiyor: Hemorajik kolit

Bilinmiyor: Hepatit fulminan, karaciğer fonskiyon bozukluğu, sarılık

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz (TEN), okülomukokutanöz sendrom (Stevens-Johnson Sendromu)

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlardır (onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılan çalışmalar). Bu advers reaksiyonlar meydana gelirse, semptomlara göre uygun önlemler alınmalıdır.

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma

Yaygın olmayan: Beyaz kan hücresi sayısında artış, retikülosit sayısında azalma, monosit artışı

Yaygın olmayan: Bulanık görme,göz ağrısı

Yaygın olmayan: Vertigo

Yaygın olmayan: Supraventriküler ekstrasistoller

Yaygın: Kanda ürik asit artışı, kan trigliserit artışı

Yaygın olmayan: İdrarda glikoz varlığı, kan potasyumunda azalma

Yaygın olmayan: Astım, orofaringeal ağrı, rinit, nazofarenjit, tonsilde polip

Yaygın: İshal (%4,79)

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, karın ağrısı, karın rahatsızlığı, duodenum ülseri, hematokezya, gastrit, disguzi

Yaygın: AST (GOT) artışı, ALT (GPT) artışı, Y-GTP artışı

Yaygın olmayan: Kan ALP artışı, kan bilirubin artışı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon, morarma, döküntü, egzama, kaşıntı

Yaygın olmayan: İdrarda kan, kan CPK düzeylerinde artış

Belge

DoürpheaiKaduV ezw^eMksyayon­Rarı3RuG1tegXZen⁵⁶İMkI­Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Veri bulunmamaktadır. Aşırı dozda alınması durumunda toksik yan etkilere yol açabilir. Özel bir antidotu olmadığından semptomatik tedavi yapılmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller,direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AX27

Favipiravirin hücre içinde ribosil trifosfat formuna (favipiravir RTP) metabolize olduğu ve favipiravir RTP’nin de influenza viral replikasyonunda bulunan RNA polimerazını seçici olarak inhibe ettiği düşünülmektedir. İnsan DNA polimeraz a, P ve y’e karşı aktivitesi ile ilgili olarak, favipiravir RTP (1000 gmol/L), a üzerine inhibitör etki göstermemiş, P üzerine %9,1 – 13,5 ve y üzerine %11,7 – 41,2 inhibitör etki göstermiştir. İnsan RNA polimeraz II üzerine favipiravir RTP’nin inhibitör konsantrasyonu (IC50), 905 gmol/L’dir.

Favipiravire karşı tip A infuenza virüsünün duyarlılığında değişiklik, favipiravir varlığında 30 pasajdan sonra görülmemiştir ve dirençli virüsler seçilmemiştir. Global faz III çalışmaları dahil klinik çalışmalarda favipiravir’e dirençli virüslerin belirdiğine dair bilgi elde edilmemiştir.

Japonya dışında yapılan klinik çalışma sonuçları:

A tipi veya B tipi influenza hastalarında plasebo kontrollü bir faz I / II çalışması yapılmıştır (1800 mg / 800 mg BID, 1 gün boyunca günde iki defa favipiravir 1800 mg oral uygulama, ardından 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg; 2400 mg / 600 mg TID, 1 gün boyunca 2400 mg + 600 mg + 600 mg favipiravir oral uygulaması, ardından 4 gün boyunca günde üç defa 600 mg). Primer son nokta** ile ilgili olarak, favipiravir 1800 mg / 800 mg BID (101 hasta), influenza semptomlarının hafifletilmesi için plaseboya (88 hasta) kıyasla önemli bir zaman farkı gösterir (p = 0.01, Gehan-Wilcoxon testi), ancak favipiravir 2400 mg / 600 mg TID (82 hasta) anlamlı fark gösterememiştir (p = 0.414, Gehan-Wilcoxon testi).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Zaman («at)

Gehan-Wilcoxon test BID-Plaiebo:p=0,010

Gehan-Wilcoxon test TlD-Plaseboıp =0,414

--KU-Pfee^»

– -KM-İ4U

—km-m

Tl lö 110 İt4 J5E HZ 21fi 240 2H 236 JİZ »5 M0

Şekil 1. İnfluenza semptomlarının hafifleme zamanı

Favipiravirin onaylanmış dozu, 1 gün boyunca günde iki defa oral olarak 1600 mg, takiben 4 gün boyunca günde iki defa oral olarak 600 mg’dır.

* * 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları, genel ağrılar, yorgunluk [yorgunluk] ve vücut sıcaklığı) hafifletmek için gereken süre.

A tipi veya B tipi influenza hastalarında iki plasebo kontrollü faz III çalışması (1 gün boyunca günde iki defa favipiravir 1800 mg oral uygulama, ardından birincil sonlanım noktası ile 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg [1800 mg / 800 mg BID]* primer influenza semptomlarını** hafifletmek için gerekli (Çalışma 1 ve Çalışma 2) sonuçlar aşağıdaki gibidir.

Primer analiz sonuçları (ITTI Popülasyonu)

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Şekil 2. Primer uç noktaya göre Kaplan-Meier Grafiği (ITTI, Çalışma 1)

Zaman (saat)

Şekil 3. Primer uç noktaya göre Kaplan-Meier Grafiği (ITTI, Çalışma 2)

* Favipiravirin onaylanmış dozu, 1 gün boyunca günde iki defa oral olarak 1600 mg, takiben 4 gün boyunca günde iki defa oral olarak 600 mg’dır.

* * 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları, genel ağrılar, yorgunluk [yorgunluk] ve vücut sıcaklığının çözülmesi) hafifletmek için gereken süre. Hafifletme, 6 influenza semptomunun tamamının ya hiç bulunmadığı ya da hafif olduğu ve ateşin düzeldiği, her ikisinin de en az 21,5 saat devam ettiği belirtildi.

Tip A veya tip B influenza hastalarında (640 hasta [467 hasta Japonyada, Kore'de 55 hasta, Tayvan'da 118 hasta]) oseltamivir fosfata (5 gün boyunca günde iki defa 75 mg) karşı favipiravir (dozaj yetişkinler için onaylanmış dozajdan farklı) üzerine global bir faz klinik çalışması yapılmıştır. Primer influenBUbeıge,ıgüvtn­ınaıektronik*im­Zaaıfîimzaıan­mlştıriçin ortalama süre (% 95 CI), Belge DOviprOVidugrübU­MOFTak1hRG8aR­GÇ3nm63ZWW0Fy5 5,5, 7e0g4TaVe Wl:tmİWwfokfttggruf­saglf^hyssta)

için 51,2 saat (45,9, 57,6). Primer influenza semptomlarının hafifletilmesi için favipiravir'in 12

oseltamivir fosfata olan risk oranı (% 95 CI) 0,181 (0,707– 0,948) ve favipiravir'in etkinliği gösterilmemiştir (p = 0,007, log-rank testi).

* Çalışma ilaç kullanımının başlamasından sonra (tüm semptomların skorlandığı zaman noktası) 7 primer influenza semptomunu hafifletmek (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, ateşli hissetme, vücut ağrıları ve ağrıları, yorgunluk [yorgunluk]) için gereken süre (tüm semptomların 1 veya daha düşük puanlandığı zaman noktası). „Hafifletme“, hasta günlüğünün kaydına dayanarak araştırmacı tarafından derecelendirilen tüm puanların, tüm puanların 1 veya altına düşmesinden sonra 21,5 saat veya daha uzun süre değişmeden kaldığı durum olarak tanımlanır.

Plasebo kontrollü A veya B tipi influenza (1000 mg / 400 mg BID, 1 gün boyunca günde iki defa 1000 mg favipiravir oral uygulama ile 4 gün boyunca günde iki defa 400 mg; / 800 mg BID, 1 gün boyunca günde iki defa 1200 mg favipiravir oral uygulamasının ardından 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg; plasebo, günde iki defa)* gerçekleştiril­miştir. Primer influenza semptomlarını hafifletmek için ortalama süre (% 95 CI) 1000 mg / 400 mg BID grubu (88 hasta) için 100.4 saat (82.4, 119.8) 1200 mg / 800 mg BID grubu (86.2 saat (79.2, 102.1) (124 hasta). Favipiravir grubu ve plasebo grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur (p> 0.05, Gehan Wilcoxon testi; Çoklu karşılaştırmalar için genel tip I hata oranını düzenlemek için bir basamak düşürme yaklaşımı kullanıldı).

* Çalışma ilaç kullanımının başlamasından sonra (tüm semptomların skorlandığı zaman noktası) 6 primer influenza semptomunu hafifletmek (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları ve ağrılar, yorgunluk [yorgunluk] ve vücut sıcaklığı) için gereken süre). „Hafifletme“, hasta günlüğünün kaydına dayanarak araştırmacı tarafından derecelendirilen tüm puanların, tüm puanların ve sıcaklığın 1 veya altına düşmesinden sonra 21,5 saat veya daha uzun süre değişmeden kaldığı ve sıcaklığın 20–65 yaş arasında 38°C altına ve 65 yaşın üzerindeki hastalarda 37,8°C altına düştüğü durum olarak tanımlanır.

5.2 farmakokinetik özellikler

Emilim

Aşağıda tabloda belirtildiği üzere, 8 sağlıklı yetişkinde 1 gün boyunca günde 2 defa 1600 mg, daha sonra 4 gün boyunca günde 2 defa 600 mg, ardından 1 gün boyunca günde 1 defa 600 mg (1600 mg/ 600 mg BID) oral uygulamadan sonra favipiravir’in farmakokinetik parametreleri belirlenmiştir.

2 Gün 1: EAA 0-<», Gün 6:EAA 0-t

3 Medyan (min,maks)

4 ortalama±SS

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Şekil 4. Favipiravir'in plazma konsantrasyonunun zaman akışı (ortalama ± SD)

AO (aldehid oksidaz) aktivitesi az görünen sağlıklı bir yetişkine 7 gün boyunca favipiravirin çoklu oral uygulamasını takiben, değişmemiş *ilacın tahmini EAA değeri 1. günde 1452,73 gg.hr / mL ve 7. günde 1324,09 gg.hr / mL’dir.

*1.Gün 1200 mg+400 mg,2–6.Günler günde 2 kez 400 mg ve 7. Gün günde tek doz 400 mg.

Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır.

Dağılım

Japon olmayanlarda sonuçlar;

Favipiravir 20 sağlıklı yetişkin erkek deneğe 1 gün boyunca günde iki defa 1200 mg ve ardından 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg (1200 mg / 800 mg BID) oral yoldan uygulandığında, semendeki ilacın geometrik ortalama konsantrasyonu 18.341 gg / mL 3. günde ve tedaviden sonraki ikinci günde 0,053 gg / mL. Sperm seviyeleri tedavinin bitiminden sonraki 7 gün içinde tüm deneklerde nicelik sınırının (0,02 gg / mL) altına düştü. Spermada ilaç konsantrasyonunun plazmadakine ortalama oranı 3. günde 0,53 ve tedaviden sonraki ikinci günde 0,45’dir.

Serum protein bağlanma oranı 0,3 ila 30 gg / mL'de %53,4 ila 54,4 (in vitro , santrifüj ultrafiltrasyon).

Hayvan deneylerinde;

Maymunlara oral olarak tek bir 14C-favipiravir dozu verildiğinde, dokularda geniş bir şekilde dağılmıştır. Her dokunun radyoaktivitesi, uygulamadan 0,5 saat sonra zirve yaptı ve plazmada radyoaktiviteye paralel olarak değiştirdiği görülmüştür. Akciğer dokularındaki radyoaktivitenin, plazmadakine oranı uygulamadan 0,5 saat sonra 0,51’dir ve ilaç hızla enfeksiyon bölgesi olarak kabul edilen solunum dokularına dağılmıştır. Böbrek radyoaktivitesi 2,66 oranıyla plazmadan daha yüksektir. Kemikler hariç her dokudaki radyoaktivite, uygulamadan sonraki 24 saat içinde zirvenin % 2,8'ine düşmüştür.

Biyotransforma­syon:

Favipiravir sitokrom P-450 (CYP) ile metabolize edilmemiş, çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) ile metabolize edilmiş ve kısmen ksantin oksidaz (XO) ile hidroksillenmiş bir formda metabolize edilmiştir. İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı çalışmalarda, hidroksilat oluşumu 3,98 ila 47,6 pmol / mg protein / dakika arasında değişmekte ve AO aktivitesinin maksimum 12 defa bireysel olarak değişmesi geBUeıge,güV^ti­eiektrödikGmzâla1im­zaıanmiştlan başka bir metabolit olarak insan Belge 1 plaZmaKl'Ve 1iZWa6MM0âaWRG83RGroİmXt­^Wn6Mgatl gözlBnm Tştir Adresi:httPs://w­ww.turkiye.gov­.tr/saglik-titck-ebys

Eliminasyon:

Favipiravir esas olarak idrar ile hidroksillenmiş bir form olarak atılmıştır ve az miktarda değişmemiş ilaç gözlenmiştir. 6 sağlıklı yetişkinle yapılan 7 günlük oral çoklu doz çalışmasında, değişmemiş ilacın ve hidroksile formun kümülatif idrar atılım oranı, son uygulamadan sonraki 48 saat boyunca sırasıyla% 0,8 ve% 53,1’dir.

1.günde 1200 mg+400 mg,daha sonra 2.ve 6. günlerde günde iki kez 400 mg,ardından 7.günde günde bir kez 400 mg. Onaylanmış favipiravir dozu, ‘‘1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral,ardından 4 gün boyunca günde iki kez 60 mg oraldır’’.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Hepatik olan hastalarda AST (GOT) ve ALT (GPT) seviyesini yükseltebileceğin­den dolayı hastalar yakından izlenmelidir. Favipiravir, hafif ve orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh sınıflaması A ve B, her biri 6 hasta) 1 gün boyunca günde iki defa 1200 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg (1200 mg / 800 mg) hastalara oral olarak uygulandığında sağlıklı yetişkin deneklerle karşılaştırıl­dığında, 5. günde Cmaks ve EAA hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda sırasıyla 1.6 kat ve 1.7 kat, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda sırasıyla 1.4 kat ve 1.8 kat olmuştur. Favipiravir şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh sınıflaması C, 4 denek) 1 gün boyunca günde iki defa 800 mg ardından 2 gün boyunca günde iki defa 400 mg (800 mg / 400 mg BID) oral yoldan verildiğinde, sağlıklı yetişkin denekler, 3. günde Cmaks ve EAA sırasıyla yaklaşık 2.1 kat ve 6.3 kat olmuştur.

Onaylanmış favipiravir dozu, ‘‘1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oraldır’’.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan modellerinde terapötik etki

İnfulenza vrüsleri A (H7N9), A (H1N1), pdm09 veya A (H3N2) ile aşılanan fare enfeksiyonu modellerinde, 5 günlük oral <60 mg/kg/gün dozda favipiravir uygulamasıyla akciğer dokularında virüs titrelerinde azalma gözlenmiştir.

İnfluenza virüsleri A (H3N2) veya A (H5N1) ile aşılanan fare enfeksiyonu modellerinde, 5 günlük oral 30 g/kg/gün dozda favipiravir uygulamasıyla terapötik etki gözlenmiştir.

İnfluenza virüsü A (H3N2) ile aşılanan SCID fare enfeksiyon modelinde, terapötik etki, 14 günlük oral 30 mg/kg/gün dozda favipiravir uygulamasıyla gözlenmiştir.

Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer veya daha düşük maruziyet düzeylerinde erken embriyonik ölümler (sıçanlar) teratojensite (maymun, fare, sıçan ve tavşanlar) gözlenmiştir.

Jüvenil köpeklerde (8 haftalık) yapılan 1 aylık çalışmada letal dozdan daha düşük dozda (60 mg/kg/gün) verilmesinden 20 gün sonra ölüm vakaları gözlenmiştir. Jüvenil hayvanlarda (6 günlük ratlar ve 8 haftalık köpeklerde) anormal yürüyüş, iskelet sistemi kas liflerinde atrofi ve papiller kaslarda dejenerasyon/ne­kroz/minerali­zasyon bildirilmiştir.

Hayvan çalışmalarında, sıçanlarda (12 haftalık) ve genç köpeklerde (7 ila 8 aylık) testiste histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) anormal sperm bulguları bildirilmiştir. İlaç kesildikten sonra bu çalışmalarda iyileşme veya iyileşme eğilimi gözlenmiştir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83ZmxXZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Povidon K-17

Kolloidal Silikon Dioksit

Hidroksipropil Selüloz

Krospovidon

Sodyum Stearil Fumarat

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

9 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

40 film kaplı tablet içeren PVC/PE/PVDC/A­luminyum blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”’lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23

Bağcılar/İstanbul

Tel: 0212 410 39 50

Faks: 0212 447 61 68

8. ruhsat numarasi(lari)

2020/161

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ /ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi:16.07.2020

Ruhsat yenileme tarihi: