RAPALIX 10 MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RAPALÎX 10 mg Tablet

2. KALIT ATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Ramipril.....­.............­.............­.............­.............­....lOmg/tablet

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat...­.............­.............­.............­........170.80 mg/ta­blet

Sodyum stearil fumarat......­.............­.............­........... 5.00 mg/tablet

Kroskarmeloz sodyum.......­.............­.............­............5­.20 mg/tablet

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

Tablet

Bikonveks. oblong şeklinde, her iki tarafı çentikli, kokusuz, beyaz renkli tablet. Çentiğin amacı, tabletin eşit iki parçaya bölünmesini kolaylaştırmaktır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1.   terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon Konjestif kalp yetmezliği

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca toleransına bağlıdır. Ramipril tedavisi uzun süreli bir tedavidir: Doktor tedavi süresini her bir hastanın durumuna göre ayarlar.

– Hipertansiyon tedavisi:

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 2.5 mg'dır. Alınan cevaba göre doz 2–3 haftalık aralıklarla günde 5 mg'a kadar yükseltilebilir. Genel idame dozu günde 2.5 ila 5 mg ramiprildir; izin verilebilen maksimum günlük doz 10 mg’dır.

– Konjestif kalp yetmezliği tedavisi:

Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg ramipril’dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz artırılabilir. Eğer doz artırılacak olursa, dozun 1–2 haftalık aralarla iki katına çıkarılması önerilir. Günlük 2.5 mg veya daha yüksek bir RAPALİX dozuna ihtiyaç duyulursa, bu tek doz halinde veya ikiye bölünmüş olarak alınabilir. İzin verilen en yüksek günlük doz 10 mg’dır.

Uygulama şekli:

RAPALÎX tabletleri, yemekler sırasında veya yemekten önce/sonra yeterli miktarda sıvı ile (yaklaşık lA bardak su) bütün olarak yutulmahdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (vücut yüzey alanı başına 1.73 m2) 20–50 ml/dak arasındaki değerlerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 1 defa 1.25 mg ramipril ile başlanır. Böyle vakalarda uygulanacak en yüksek günlük doz 5 mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda RAPALÎX tedavisine verilen cevap artmış veya azalmış olabilir. Bu hastalarda tedavi sıkı tıbbi kontrol altında başlatılmalıdır. Bu vakalarda izin verilen en yüksek günlük doz 2.5 mg’dır.

Pediyatrik popülasyon:

Ramipril’in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk’dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m ) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanı lamamı ştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda günde 1.25 mg ramipril gibi azaltılmış başlangıç dozu düşünülmelidir.

Diğer:

Hipotansif etkinin özel bir risk teşkil ettiği hastalarda (örn. daralan koroner damarların kalp beslenmesini bozduğu durumlar veya beyni besleyen akışın eksilmesi), sıvı veya tuz kaybı tamamen düzeltilmemiş, şiddetli hipertansiyon durumlarında azaltılmış başlangıç dozu olarak 1.25 mg ramipril düşünülmelidir.

Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda RAPALİX tedavisine başlanmadan 2–3 gün önce mümkünse diüretik ilaç kesilmeli (diüretik ilacın etki süresine bağlı olarak) veya en azından diüretik dozu azaltılmalıdır. Önceden diüretik tedavisi gören hastalar için başlangıç dozu genel olarak günde 1.25 mg’dır.

4.3 kontrendikasyonlar

Ramipril, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

– Ramipril’e, diğer ACE inhibkörlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlık gösteren hastalar.

– Anjiyoödem geçmişi olan hastalar.

– Renal arterin hemodinamik etkili stenozu, bilateral renal arter stenozu veya tek bir böbrekte arter darlığı olan hastalar.

– Hipotansif ya da hemodinamik olarak instabil durumda olan hastalar.

– Hamilelik.

Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ACE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafilaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için, bu tür kullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranlan (örn. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

– Anjiyoödem – Baş, Boyun ve Ekstremiteler:

Bir ACE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının hemen kesilmesini gerektirir.

ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonörotik ödemin acil tedavisi, EKG ve kan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasını (subkutan ya da yavaş intravenöz enjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatırılarak en az 12–24 saat gözlenmesi ve ancak semptomların tam olarak giderilmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir.

– Anjiyoödem – întestinal:

ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar karın ağrısıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiği veya etmediği) başvurmuştur; bazı vakalarda yüz anjiyoödemi de görülmüştür. întestinal anjiyoödem semptomları ACE inhibitörü kesildikten sonra düzelmiştir.

Ramipril’in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk’dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m2) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

RAPALİX ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.

– Hiper-stimule renin anjiyotensin sistemli hastalar:

Hiper-stimule renin-anjiyotensin sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2). Özellikle bir ACE inhibitörü ya da birlikte bir diüretiğin ilk kez verildiği ya da İlk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ACE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu ve kan basıncında akut belirgin düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya da başlangıç doz artırımlarında, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi yapılmalıdır.

Renin anjiyotensin sisteminin belirgin aktivasyonu beklenmelidir, örneğin:

Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşın hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde olduğu zaman, RAPALİX tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşın düşüşü ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya da sürdürülmelidir. Bkz. ‘Karaciğer hastalığı olan hastalar’.

– Karaciğer hastalığı olan hastalar:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda RAPALİX tedavisine verilen cevap artmış ya da azalmış olabilir. Aynca, ödemle ve/veya kannda su birikimi ile birlikte şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda, renin anjiyotensin sistemi önemli bir biçimde aktive olabilir; bu yüzden, bu hastaların tedavisinde özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2).

– Kan basıncındaki belirgin düşüşün özel risk oluşturduğu hastalar:

Kan basıncındaki istenmeyen belirgin düşüşün özel risk oluşturacağı hastalarda (örn. Hemodİnamikle ilişkili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarının stenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.

– Yaşlılar:

Bazı yaşlı hastalar özel olarak ACE inhibitorlerine karşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi tavsiye edilir. (Bkz bölüm 4.2)

– Böbrek fonksiyonunun izlenmesi:

Özellikle ACE inhibitörü ile tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;

– Elektrolit izlemesi

Serum potasyumunun düzenli olarak takip edilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum potasyum düzeyinin daha sık takip edilmesi gerekir.

– Hematolojik izleme

Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiye edilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte kolajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımında değişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir­.(Bkz. bölüm 4.8).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetersizliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Her bir RAPALİX 10 mg Tablet 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum (5.00 mg sodyum stearil fumarat ve 5.20 mg kroskarmeloz sodyum) içermektedir. Herhangi olumsuz bir etki gözlenmez.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramipril diğer maddeler veya materyallerle kullanıldığında aşağıdaki etkileşmeler dikkate alınmalıdır:

Gıda:

Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.

Kontrendike kombinasyonlar:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofıltrasyon membranlan (örn. Poliakrilonitril membranları) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın kullanımı gibi, kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: Şiddetli anafîlaktoid reaksiyonlar riski, (bkz. bölüm 4.3)

Tavsiye edilmeyen etkileşimler:

Potasyum tuzları, potasyum tutucu diuretikler veya heparin ile birlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış olabileceği düşünülmelidir. Potasyum içeren diüretiklerle (örn. spironolakton) ya da potasyum tuzlarıyla birlikte tedavi, serum potasyumunun sıkı takibini gerektirir.

Kullanım önlemleri:

Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler): Birlikte kullanıldıklarında antihipertansif etkinin potansiyalize olma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (Diüretikler için bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Aynı zamanda diüretik tedavi gören hastalarda, serum sodyumunun düzenli takibi tavsiye edilmektedir.

Vazopresor sempatomimetikler:

Bunlar, RAPALİX’in antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir.

Allopurinol, immunsupressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar:

Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir (Bkz. bölüm 4.4).

Lityum tuzlan:

Diğer ACE inhibitörleri ile lityum atıhmını azaltmaktadır. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum seviyeleri izlenmelidir.

Antidiyabetik ajanlar (örn. insülin ve sulfonilüre türevleri):

ACE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir. Birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, bu yüzden, özellikle sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir.

Dikkat edilmesi gereken durumlar:

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (örn. îndometasin) ve asetilsalisilik asit: RAPALÎX’in antihipertansif etkisinin zayıflaması beklenmektedir. Ayrıca, ACE inhibitörlerinin ve NSAID’lerin birlikte kullanılması, böbrek fonksiyonunun kötüleşme riskinin artmasına ve serum potasyumunda bir artışa yol açabilir.

Heparin:

Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.

Alkol:

Artmış vazodilatasyon. RAPALİX alkolün etkisini arttırabilir.

Tuz:

Yüksek gıdasal tuz alımı RAPALİX’in antihipertansif etkisini zayıflatabilir.

Desensitizasyon tedavisi:

ACE inhibisyonu altında, böcek zehirlerine anafılaktik ve anafılaktoid reaksiyonların olasılığı ve şiddeti artar. Bu etkinin diğer alerjenlerle ilişkili olarak da meydana gelebileceği varsayılır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAPALİX gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Ramipril, hamile kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. kontrendikasy­onlar). Bu yüzden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendiril­melidir.

ACE inhibitörü tedavisinin zorunlu olduğu hallerde hamilelikten kaçınılmalıdır.

Hasta hamile kalmak isterse, ACE inhibitörleri ile tedavi kesilmelidir; örneğin başka bir tedavi yöntemi ile değiştirilebilir.

Hasta tedavi sırasında hamile kalırsa, ramipril tedavisi mümkün olan en kısa sürede ACE inhibitörleri içermeyen başka bir tedavi rejimi ile değiştirilmelidir. Aksi takdirde fetüse zarar verme riski doğar.

Laktasyon dönemi

Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığı için ramipril tavsiye edilmez ve özellikle yeni doğan veya erken doğan bebekleri emzirme döneminde güvenliği kanıtlanmış alternatif tedavi yöntemleri tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril. bebekte geri dönüşümsüz böbrek hasarı oluşturmuştur.

ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Bu etkiler arasında, – bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlarının bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı advers etkiler (örn. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı semptomları) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerini bozabilir, bu yüzden, bu yetilerin kullanımın özel önemi olan durumlarda (örn. bir motorlu araç ya da makine kullanımı) bir risk teşkil eder.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

RAPALİX bir antihipertansif olduğu için, birçok advers etkisi, adrenetjik kontr-regülasyon ya da organ hipoperfüzyonuyla sonuçlanan kan basıncı düşürücü etkisine göre ikincil etkilerdir.

Diğer birçok etkisi (örn. elektrolit denge üzerindeki etkiler, bazı anafılaktoid reaksiyonlar ya da mukus membranlannın inflamatuvar reaksiyonları), ACE inhibisyonu ya da bu ilaç sınıfının diğer farmakolojik etkilerinden kaynaklanır. Advers etkiler MedDRA sistemine göre sıralandırılmışlar­dır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler: Doz aşımı, aşın periferal vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok ile), bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğine yol açabilir.

Tedavi: Örneğin, mide lavajı, adsorbanların uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) primer detoksifıkasyon: Hipotansiyon durumunda, sıvı ve tuz açığının kapatılmasına ek olarak aj-adrenerjik agonistler (öm. norepinefrin, dopamin) ve sadece bazı nadir araştırma laboratuvarında mevcut olan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları, dikkate alınmalıdır.

Ramipril ya da ramiprilatın eliminasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH’sındaki değişimin ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir. Ancak eğer, diyaliz ya da hemofıltrasyonun uygulanması düşünülüyorsa bölüm 4.3’e bakınız.

5.   farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ATC kodu: C09AA05

Etki mekanizması

Prodrug ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkar­boksipepdidaz I enzimini (eşanlamları: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kinaz II) inhibe etmektedir. Bu enzim plazma ve dokuda anjiyotensin I’in aktif vazokonstriktör madde anjiyotensin Il’ye dönüşmesini ve ayrıca aktif vazodilatatör bradikininin yıkımını katalize etmektedir. Azalmış anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu, vazodilatasyona yol açmaktadır.

Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron şahmını da stimule ettiğinden, ramiprilat, aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. Bradikinin aktivitesindeki bu artış, hayvan deneylerinde gözlenen kalbi koruyucu ve endotelyumu koruyucu etkilere büyük olasılıkla katkıda bulunmaktadır. Bunun ayrıca belirli bazı istenmeyen etkilerden (öm. gıcık öksürüğü) ne Ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır.

ACE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ACE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır.

Ramipril uygulaması periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akışında ve glomerüler fıltrasyon hızında önemli hiçbir değişiklik yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulaması, kalp atım hızında telafi edici bir artış olmaksızın sırtüstü ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.

Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etki başlangıcı oral uygulamadan 1–2 saat sonra belirgin olarak görülmektedir. Tek dozun pik etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3–6 saat sonra ulaşılmaktadır. Tek dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.

Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 ila 4 hafta sonra belirgin olarak görülmektedir. İki yıl devam eden uzun süreli tedavide antihipertansif etkinin korunduğu gösterilmiştir.

Ramiprilin aniden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı bir rebound artışa yol açmamaktadır.

AIRE (Akut înfarktüste Ramipril Etkinliği) Araştırması, kalp yetmezliği klinik olarak kanıtlanmış, akut miyokard infarktüsü sonrası 3–10 gün içinde ramipril ile tedaviye başlanan hastalarda, mortalite riskinin plaseboya göre % 27 oranında azaldığını göstermiştir. Yapılan analizler ile tahmin edilen riskler olan ani ölüm oranında % 30, ağır/dirençli kalp yetmezliği gelişme oranında ise % 23 gerileme olduğu saptanmıştır. Miyokard infarktüsü sonrası kalp yetmezliği nedeni ile hastanede yatma ise % 26 oranında azalmıştır.

Ramipril, non-diyabetik ya da diyabetik belirgin nefropatili hastalarda böbrek yetmezliğinin ilerleme ve son-dönem böbrek yetmezliği gelişme hızım dolayısıyla da diyalize ya da böbrek transplantasyonuna duyulan ihtiyacı azaltır. Ramipril, non-diyabetik ya da başlangıç evresindeki diyabetik nefropati hastalarında albümin atılım hızım azaltır.

5.2 farmakokinetik özellikler

Emilim:

Ramipril, oral uygulamayı takiben hızla emilmektedir. Atılım yollarından yalnızca biri olan idrarda radyoaktivitenin ölçülmesi ile ramipril’in emiliminin en az %56 olduğu gösterilmiştir.

Ramipril’in yemek ile aynı zamanda alınmasının emilimi üzerine etkili olmadığı belirlenmiştir.

Dağılım :

Ön ilaç ramipril hepatik ilk geçiş sonrasında büyük oranda metabolize edilir, bu metabolizma ramipril’in tek aktif metaboliti olan ramiprilat’ın oluşumu için gereklidir (temelde karaciğerde meydana gelen hidroliz). Ramiprilat’ın bu aktivasyonunun yanı sıra. ramipril glukronize edilerek ramipril diketopiperazin’e (ester) dönüştürülmektedir. Ramiprilat da glukronize edilerek ramiprilat diketopiperazin’e (asid) dönüştürülmektedir.

Ön ilacın bu aktivasyon/me­tabolizasyonu sonucunda, oral olarak uygulanan ramipril’in biyoyararlanımı yaklaşık olarak %20’dir.

Ramipril ve ramiprilat’m proteine bağlanma oranı sırasıyla, yaklaşık %73 ve %56’dır.

İntravenöz uygulamadan sonra, ramiprilin sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilat’ın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir.

Biyotransforma­syon :

2.5 ve 5 mg ramipril’in oral yoldan uygulanmasından sonra, ramiprilat’ın bİyoyararlanımı, aynı dozlarda intravenöz uygulamalarından sonraki yararlanımına kıyasla yaklaşık %45’tir.

Ramiprilat’ın plazma konsantrasyonunun azalması polifazik bir şekilde olmaktadır. Başlangıç dağılım ve atılım fazının yanlanma ömrü yaklaşık olarak 1 saattir. Bunu, bir ara faz (yanlanma ömrü yaklaşık olarak 15 saat) ve plazma ramiprilat konsantrasyonlannın çok düşük ve yarılanma ömrünün yaklaşık olarak 4—5 gün olduğu bir terminal faz izlemektedir.

Bu terminal faz, ramiprilat’ın ACE’ ye yakın fakat doyurulabilen bağlanmasının yavaş çözülmesine bağlıdır.

Bu uzun terminal faza karşın, 2.5 mg ya da daha yüksek dozlardaki ramipril’in günde tek doz halinde uygulanması ile ramiprilatm sabit durum plazma konsantrasyonları yaklaşık 4 gün sonra elde edilebilmektedir.

Ramipril oral uygulamadan 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna erişmektedir.

Ramipril’in eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilat’ın pik plazma konsantrasyon­larına, ramipril’in oral yoldan uygulanmasından 2–4 saat sonra erişilir.

Dozaj ile ilişkili olan "etkin” yanlanma ömrü, çoğul doz durumlannda 13 ila 17 saattir.

Eliminasyon :

Radyoaktif olarak işaretlenen 10 mg ramipril’in oral yoldan uygulanmasını takiben toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40’ı feçes ile %60’ı ise idrar ile atılmaktadır. Ramiprilin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra dozların yaklaşık olarak %50–60'ı ise açıkça nonrenal yollar ile atılmaktadır.

Ramiprilat'ın intravenöz yoldan uygulanmasını takiben bu maddelerin ve metabolitlerinin yaklaşık %70’i idrarda saptanmaktadır ki, bu da ramiprilat’ın %30 oranında non-renal yollardan atıldığını göstermektedir. Safra kesesi drenajı yapılan hastalara 5 mg ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra, ilk 24 saat boyunca, ramipril ve metabolitlerinin idrar ve safra ile aynı miktarda atıldığı görülmüştür. İdrar ve safrada belirlenen metabolitlerin yaklaşık %80–9O’ı ramiprilat ya da ramiprilat metaboliti olarak tanımlanmıştır. Ramipril glukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktarın %10–20’sini temsil ederken, metabolize edilmemiş ramipril yaklaşık %2 kadarını temsil etmektedir.

Süt veren hayvanlar üzerindeki çalışmalar, ramipril'İn süte geçtiğini göstermiştir.

Geriyatrik hastalar:

65–76 yaşları arasındaki sağlıklı deneklerde, ramipril ve ramiprilat'ın kinetiği genç deneklerdekine benzerdir.

Böbrek yetersizliği olan hastalar:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilat’ın böbrek yoluyla atılımı azalmaktadır ve böbrek ramiprilat klerensi orantısal olarak kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bunun sonucunda ramiprilat’ın plazma konsantrasyonları artmakta ve normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla daha yavaş azalmaktadır.

Karaciğer yetersizliği olan hastalar:

Yüksek doz (lOmg) ramipril uygulandığı zaman karaciğer fonksiyon bozukluğu ramipril’İn ramiprilata aktivasyonunu geciktirmektedir ve bunun sonucunda ramipril plazma düzeyleri yükselmekte ve ramiprilat’ın atılımı yavaşlamaktadır.

Konjestif kalp yetersizliği olan hastalar:

Sağlıklı bireylerde ve hipertansif hastalarda olduğu gibi konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda da 2 hafta boyunca günde bir kez 5 mg ramipril’İn oral yoldan uygulanmasından sonra, ramipril ve ramiprilat ile ilişkili birikimlere rastlanmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Fareler ve sıçanlarda 10.000 mg/kg vücut ağırlığını ve beagle köpeklerinde 1000 mg/kg vücut ağırlığını aşan dozlarda, LD50 ile ramipril'in oral uygulamalarında akut toksisite görülmemiştir.

Kronik toksisite

Kronik uygulamaları kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Sıçanlarda, 40 mg/kg/vücut ağırlığı olarak verilen günlük dozlar plazma elektrolitlerinde kaymalara ve anemiye yol açmaktadır. Günde 3.2 mg/kg/vücut ağırlığı ya da daha yüksek doz uygulamalarında, renal morfolojide (distal, tübüler atrofı) değişiklikler olduğuna ilişkin kanıtlar bulunmaktadır. Ancak, bu etkiler farmakodinamik terimlerle açıklanabilir ve bu maddenin dahil olduğu sınıfın özelliğidir.

2 mg/kg/vücut ağırlığı dozunda uygulamalar sıçanlar tarafından herhangi bir toksik etki görülmeksizin tolere edilmiştir. Tübüler atrofıye sıçanlarda rastlanmış, ancak köpekler ve maymunlarda ortaya çıkmamıştır.

Ramipril'in farmakodinamik etkinliğinin bir dışavurumu olarak (azalmış anjotensin II oluşumuna bir reaksiyon olarak artmış renin oluşumu belirtisi), özellikle 250 mg/kg vücut ağırlığı ya da üstündeki günlük dozlarda, köpekler ve maymunlarda belirgin derecede jukstaglomeruler aparat büyümesi görülmüştür. Plazma elektrolit kaymaları ve kan tablosu değişikliklerine ait belirtiler de köpek ve maymunlarda ortaya çıkmıştır.

Köpekler ve maymunlar herhangi bir zararlı etki ortaya çıkmadan sırasıyla 2.5 mg/kg vücut ağırlığı ve 8 mg/kg vücut ağırlığı günlük dozlarında uygulamaları tolere etmişlerdir.

Üreme toksikolojisi

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek hasarı oluşturmuştur.

ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Bu etkiler arasında, – bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlarının bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.

İmmünotoksikoloj i

Toksikoloji çalışmalarında, ramipril'in herhangi bir immünolojik etki gösterdiğine ilişkin bir belirti ortaya çıkmamıştır.

Mutajenite

Çeşitli test sistemleri kullanılarak yapılan yoğun mutajenite araştırmalarında ramipril’in mutajenik ya da genotoksik özellikler taşıdığına ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.

Karsinojenite

Sıçanlar ve farelerde yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tümorojenik etkiye ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.

Sıçanlarda görülen oksifilik hücreli renal tübüller ve oksifılik hücreli hiperplazik tübüller, neoplastik ya da preneoplastik yanıt olmaktan çok, fonksiyonel remorfolojik değişikliliklere verilen bir yanıt olarak değerlendiril­miştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Kısmen prejelatinize mısır nişastası (starch 1500)

Kalsiyum karbonat

Kroskarmeloz sodyum

Sodyum stearil fumarat

6.2. geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik PVC/PE/PVdC/Al folyo blister ambalaj

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Turgut İlaçları A.Ş.

Feriköy Fırın Sokak No: 61

34381 Şişli/έSTANBUL

Tel: (212) 232 24 50

Faks: (212) 232 42 91

8. ruhsat numarasi (lari)

224/40

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 15.04.2010

Ruhsat yenileme tarihi: –