RAMELDA 8 MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RAMELDA 8 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Ramelteon 8 mg

Laktoz monohidrat 99.50 mg

Sodyum Stearil Fumarat 2.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

RAMELDA, oral olarak kullanılmak üzere 8 mg’lık tablet formlarında mevcuttur.

RAMELDA; açık sarı renkte yuvarlak, bikonveks film kaplı tablettir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

RAMELDA, uykuya dalma güçlüğüyle karakterize edilen insomni tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliramelda’nın tavsiye edilen dozu, uyumak için yatağa girmeden 30 dakika önce 8 mg’dır.

Günlük RAMELDAdozu toplam 8 mg’ı aşmamalıdır.

RAMELDAağız yolu ile kullanılır.

RAMELDA’nın aşırı yağlı bir yemekle birlikte veya hemen arkasından alınması önerilmez.

RAMELDA oral yolla kullanıldıktan sonra, uyku kaçırıcı aktivitelerden (çay ve kahve gibi kafeinli içeceklerden, egzersiz vb.) uzak durulması önerilir.

Tablet bölünmemeli, bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda RAMELDA için doz ayarlaması gerekmemektedir (bakınız bölüm 5.2 “Hastalardaki karakteristik özellikler”).

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda RAMELDA’nın kullanılması önerilmemektedir. RAMELDA, orta şiddette hepatik yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. (bakınız bölüm 5.2 “Hastalardaki karakteristik özellikler”).

RAMELDA’nın 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkinliği tespit edilmemiştir.

Bu ürünün ergenlik öncesi ve ergenlik döneminde güvenli bir biçimde kullanılıp kullanılamaya­cağının tespit edilmesi için daha fazla çalışmaların yapılması gerekmektedir.

Yaşlı ile genç yetişkin hastalar arasında güvenlilik ve etkinlik açısından genel bir fark gözlemlenmemiştir.

İnsomni tanılı 33 yaşlı hastada yapılan çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü bir çalışmada, tek doz RAMELDA’nın gece yarısı uyandıktan sonraki denge, mobilite ve hafıza fonksiyonları üzerindeki etkisi değerlendiril­miştir. Çoklu dozlamanın etkisi konusunda mevcut bilgi bulunmamaktadır. 8 mg RAMELDA’nın geceleyin verilmesi gece dengesi, mobilitesi veya hafıza fonksiyonlarına plasebodan daha fazla zarar vermemiştir. İlacın yaşlılarda gece dengesi üzerine etkileri, bu çalışmayla kesin olarak bilinememektedir.

4.3. kontrendikasyonlar

Bileşenlerinden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda RAMELDA kullanımı kontrendikedir.

RAMELDA tedavisinden sonra anjiyoödem gelişen hastalar, ilacı bir daha almamalıdır.

Hastalar, RAMELDA’yı fluvoksaminle birlikte almamalıdırlar (bakınız bölüm 4.5 “Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ramelteon kullanılmasıyla birlikte şiddetli anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonların ortaya çıkabileceği konusunda hastaları bilgilendiriniz. İlgili belirtileri/sem­ptomları açıklayınız ve bu ve benzeri durumlar ortaya çıktığı takdirde hemen tıbbi bakım almaları gerektiğini hastalara tavsiye ediniz.

RAMELDA’dan bir veya birden fazla doz alan hastalarda; dil, glotis veya larinkse yayılan nadir anjiyoödem vakaları rapor edilmiştir. Bazı hastalarda; dispne, boğaz tıkanması veya mide bulantısı ve kusma gibi anafilaksi belirtileri olan ek semptomlar görülmüştür. Bazı hastaların acil serviste tıbbi tedavi görmeleri gerekmiştir. Anjioödemin dil, glotis veya larinkse yayılması halinde, solunum yolu obstrüksiyonu görülebilir ve bu ölümcül olabilir. RAMELDA kullanımı sonrasında anjiyoödem gelişen hastalarda tedaviye devam edilmemelidir.

Uyku rahatsızlıkları, fiziksel ve/veya psikiyatrik bir bozukluğun temel bir sonucu olabileceğinden, hastanın dikkatli bir biçimde değerlendiril­mesinden sonra insomninin semptomatik tedavisine başlanmalıdır. Tedaviye başladıktan sonraki 7–10 gün içinde insomninin hafiflememesi, değerlendirilmesi gereken primer psikiyatrik ve/veya medikal bir hastalığın varlığına işaret edebilir. İnsomninin kötüye doğru gitmesi veya başka yeni kognitif ya da davranışsal bozulmaların ortaya çıkması, altta yatan tanımlanmamış psikiyatrik veya fiziksel bir bozukluğun sonucu olabilir ve bu da, hastanın daha ayrıntılı bir değerlendirmeden geçmesini gerektirir. Klinik geliştirme programı sırasında RAMELDA ile insomninin şiddetlenmesi ve davranışsal değişikliklerin ortaya çıkması durumu gözlemlenmiştir.

RAMELDA kullanımıyla birlikte halüsinasyonların yanı sıra tuhaf davranışlar, ajitasyon ve mani gibi davranışsal değişiklikler de rapor edilmiştir. Önceden öngörülemeyen amnezi, anksiyete ve başka nöropsikiyatrik semptomlar da ortaya çıkabilir.

Hipnotik ilaçların kullanılmasıyla birlikte çeşitli bilişsel ve davranışsal değişikliklerin ortaya çıktığı rapor edilmiştir. Primer depresyonlu hastalarda, hipnotik ilaçların kullanımıyla ilişkili olarak depresyonun kötüleşmesi (intihar düşüncesi ve gerçekleşmiş intihar vakaları dahil) rapor edilmiştir.

Hipnotik ilaç kullanımıyla ilişkili olarak, “araba kullanırken uyuyakalmak” (yani, hipnotik ilaç aldıktan sonra araç kullanırken tam uyanık olmama durumu) ve bunun gibi başka kompleks davranışların (örneğin, yemek hazırlamak ve yemek, telefon görüşmeleri yapmak ya da seks yapmak) sergilendiği ve bunların daha sonra unutulduğu (amnezi) rapor edilmiştir. Alkol veya merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçların kullanılması, bu davranışların ortaya çıkma riskini artırabilir. Bu olaylar, daha önce hiç hipnotik ilaç verilmemiş kişilerin yanı sıra hipnotik ilaç verilmiş kişilerde de ortaya çıkabilir. RAMELDA kullanımıyla birlikte kompleks davranışlar rapor edilmiştir. Herhangi bir kompleks uyku davranışı rapor eden hastalarda RAMELDA’nın bırakılması tavsiye edilmelidir.

Hastalar, RAMELDA aldıktan sonra konsantrasyon gerektiren (motorlu bir taşıt veya ağır makine kullanmak gibi) tehlikeli faaliyetlerden kaçınmalıdırlar.

RAMELDA aldıktan sonra, hastalar, aktivitelerini uyumaya hazırlanmak için gerekli olanlarla sınırlı tutmalıdırlar.

Hastalara RAMELDA’yla birlikte alkol tüketmemeleri önerilmelidir; çünkü alkol ve RAMELDA birlikte kullanıldıklarında aditif etki ortaya çıkabilir (bakınız bölüm 4.5 “Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

RAMELDA, yetişkinlerin üreme hormonlarına bazı etkilerle ilişkilendiril­miştir (ör. testosteron düzeylerinin azalması ve prolaktin düzeylerinin artması). RAMELDA’nın kronik, hatta kronik intermitan kullanımının gelişme çağındaki insanlarda üreme ekseninde ne gibi etkilerinin olabileceği bilinmemektedir (bakınız bölüm 5.1 “Endokrin fonksiyonu değerlendirmeye yönelik çalışmalar”).

RAMELDA, şiddetli uyku apnesi olan hastalarda araştırılmamıştır ve bu popülasyondaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bakınız bölüm 5.2 “Hastalardaki karakteristik özellikler”).

RAMELDA, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar tarafından kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 5.2 “Hastalardaki karakteristik özellikler”).

RAMELDA kullanan hastalarda standart bir laboratuar izleme tetkiki gerekmemektedir.

Açıklanamayan amenore, galaktore, libido azalması veya fertiliteyle ilgili problem belirtileri gösteren hastalar için, prolaktin ve testosteron düzeylerinin değerlendirilmesi uygun olabilir.

RAMELDA’nın yaygın olarak kullanılan klinik laboratuvar testleriyle etkileşime girmediği bilinmektedir.

Ayrıca in vitro veriler, ramelteonun benzodiazepinler, opiatlar, barbituratlar kokain, kanabinoidler veya amfetaminler için kullanılan standart idrar tarama testlerinin ikisinde yanlış-pozitif sonuçlara neden olmadığını göstermektedir.

RAMELDA laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamalıdır.

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

RAMELDA, bireyler arası oldukça değişken bir farmakokinetik profile (Cmax ve EAA’da yaklaşık %100 değişim katsayısı) sahiptir. CYP1A2, ramelteonun hepatik metabolizmasına katılan en önemli enzimdir; ayrıca CYP2C alt-ailesi ve CYP3A4 izoenzimleri de az oranda dahil olmaktadırlar.

- Fluvoksamin (güçlü CYP1A2 inhibitörü): 3 gün boyunca günde iki kez 100 mg

fluvoksamin uygulandıktan sonra tek doz RAMELDA 16 mg ile fluvoksaminin birlikte uygulanmasının ardından, ramelteonun EAA değeri, RAMELDA’nın tek başına uygulanmasına kıyasla yaklaşık 190 kat ve Cmax yaklaşık 70 kat artmıştır. RAMELDA, fluvoksaminle birlikte kullanılmamalıdır. Diğer daha az güçlü CYP1A2 inhibitörleri yeterince araştırılmamıştır. RAMELDA, daha az güçlü CYP1A2 inhibitörleri kullanan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. (Bakınız bölüm 4.3 “Kontrendikasy­onlar”).

- Rifampin (güçlü CYP enzim indükleyicisi): 11 gün boyunca günde bir rifampin (600 mg) kullanan hastalarda 32 mg’lık tek doz RAMELDA kullanılması, ramelteon ve metaboliti olan M-II’nin toplam maruziyetinde (hem EAA hem de Cmax) ortalama yaklaşık %80 (%40 – %90) azalmaya sebep olmuştur. Rifampin gibi güçlü CYP enzimi indükleyicileriyle birlikte uygulandığında RAMELDA’nın etkinliği azalabilir.

- Ketokonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü): Günde iki kez 200 mg ketokonazol tedavisinin dördüncü gününde tek doz 16 mg RAMELDA uygulandığında, RAMELDA’nın tek başına uygulanmasına kıyasla ramelteonun EAA ve Cmax değerleri sırasıyla ortalama %84 ve %36 oranlarında artmıştır. M-II farmakokinetik değişkenlerinde de benzer artışlar görülmüştür. RAMELDA, ketokonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerini kullanan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

- Flukonazol (güçlü CYP2C9 inhibitörü): Tek doz 16 mg RAMELDA flukonazolle birlikte uygulandığında ramelteonun toplam ve pik sistemik maruziyeti (EAAve Cmax) yaklaşık %150 artmıştır. M-II maruziyetinde de benzer artışlar görülmüştür. RAMELDA, flukonazol gibi güçlü CYP2C9 inhibitörlerini kullanan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

- Donepezil: 26 gün boyunca günde tek doz 10 mg donepezil kullanımının ardından tek doz 8 mg RAMELDA uygulanması, toplam ramelteon maruziyetinin (EAA) ortalama yaklaşık %100 oranında ve maksimum ramelteon konsantrasyonunun (Cmax) ortalama yaklaşık %87 oranında artmasına neden olmuştur. M-II maruziyetinde herhangi bir değişiklik gözlemlenmemiştir. RAMELDA ve donepezil birlikte uygulandığında hastalar dikkatle izlenmelidirler.

- Doksepin: 23 gün boyunca günde tek doz 10 mg doksepin kullanımının ardından tek doz 8 mg RAMELDA uygulanması, toplam ramelteon maruziyetinin (EAA) ortalama yaklaşık %66 oranında ve maksimum ramelteon konsantrasyonunun (Cmax) ortalama yaklaşık %69 oranında artmasına neden olmuştur. M-II maruziyetinde herhangi bir değişiklik gözlemlenmemiştir. RAMELDA ve doksepin birlikte uygulandığında hastalar dikkatle izlenmelidirler.

RAMELDA’nın fluoksetin, (CYP2D6 inhibitörü), omeprazol (CYP1A2 indükleyicisi / CYP2C19 inhibitörü), teofilin (CYP1A2 substratı), dekstrometorfan (CYP2D6 substratı), sertralin, venlafaksin, essitalopram, gabapentin ve zolpidemle birlikte uygulanmasına ilişkin etkileşim çalışmaları sonucunda, ramelteon veya M-II metabolitinin ne pik ne de toplam maruziyetlerinde klinik açıdan anlamlı değişiklikler ortaya çıkmamıştır.

- Zolpidem: 11 gün boyunca günde bir kez 8 mg ramelteonun uygulanması, zolpidemin medyan Tmax’ında yaklaşık 20 dakika artışa neden olmuştur ve zolpideme maruziyet (hem EAA hem de Cmax) değerleri, tek doz 10 mg zolpidemden sonra değişmemiştir. Genellikle, zolpidem, RAMELDA kullanan bir hastaya uygulanmamalıdır.

– RAMELDA’nın omeprazol (CYP2C19 substratı), dekstrometorfan (CYP2D6 substratı), midazolam (CYP3A4 substratı), teofilin (CYP1A2 substratı), digoksin (pglikoprotein substratı), varfarin (CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R] substratı), venlafaksin, fluvoksamin, donepezil, doksepin, sertralin, essitalopram ve gabapentinle birlikte uygulanması, bu ilaçların pik ve toplam maruziyetlerinde klinik açıdan anlamlı değişiklikler ortaya çıkarmamıştır.

– Alkolün kendisi performansa zarar vererek uyku haline sebep olabilir. RAMELDA’nın istenilen etkisi uyku verimini artırmak olduğundan, hastalar RAMELDA kullanırken alkol tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdırlar. (Bakınız bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). Alkol ve RAMELDA birlikte kullanıldığı takdirde aditif etki ortaya çıkabilir.

– Tek doz 32 mg RAMELDA ile alkolün (0,6 g/kg) gündüz ve birlikte uygulanmasının RAMELDA pik veya toplam maruziyetine klinik açıdan anlamlı ya da istatistiksel olarak önemli etkileri bulunmamıştır. Ancak, bazı doz sonrası zaman noktalarında psikomotor performansın bazı ölçümlerine (yani, Sayı Sembol İkame Testi, Psikomotor Vijilans Testi ve Görsel Analog Ölçeği – Sedasyon) aditif etkide bulunduğu görülmüştür. Geciktirilmiş Kelime Tanıma Testi’nde aditif etki görülmemiştir. Alkolün kendisi performansa zarar vererek uyku haline sebep olabileceğinden ve RAMELDA’nın istenilen etkisi uyku verimini artırmak olduğundan, hastalar RAMELDA kullanırken alkol tüketmemeleri konusunda

uyarılmalıdırlar.

– RAMELDA’nın yaygın olarak kullanılan klinik laboratuvar testleriyle etkileşime girmediği

bilinmektedir.

– Ayrıca in vitro veriler, ramelteonun benzodiazepinler, opiatlar, barbituratlar kokain, kanabinoidler veya amfetaminler için kullanılan standart idrar tarama testlerinin ikisinde yanlış-pozitif sonuçlara neden olmadığını göstermektedir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmasıyla ilgili bir veri yoktur.

RAMELDA’nın hamilelik ve/veya doğum sürecinde, ne anne ne de fetüs üzerindeki potansiyel etkileri araştırılmamıştır. RAMELDA’nın hamilelik ve doğum sürecinde yerleşik bir kullanımı bulunmamaktadır. RAMELDA gerekli olmadıkça gebelikde kullanılmamalıdır.

Sıçanlar üzerinde yapılan hayvan deneylerinde, ramelteon, insanda tavsiye edilen doz olan 8 mg/gün’den çok daha yüksek dozlarda, teratojenik etkiler de dahil olmak üzere gelişimsel toksisite belirtileri ortaya çıkarmıştır. Hamile kadınlarda yapılan yeterli ve iyi-kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. RAMELDA, hamilelikte yalnızca potansiyel faydası fetüse getireceği potansiyel riskten daha fazla olduğu takdirde kullanılmalıdır.

Ramelteonun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, ramelteonun emziren sıçanların sütüne geçtiği bilinmektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, bu ilaç da emziren anneye verilirken dikkat edilmelidir.

RAMELDA, yetişkinlerin üreme hormonlarında, testosteron düzeylerinin azalması ve prolaktin düzeylerinin artması gibi etkilerle ilişkilendiril­miştir. RAMELDA’nın kronik veya hatta kronik intermitan kullanımının gelişme çağındaki insanlarda üreme ekseninde ne gibi etkilerinin olabileceği bilinmemektedir (bakınız bölüm 5.1 “Endokrin fonksiyonu değerlendirmeye yönelik çalışmalar”).

Ramelteon, çiftleşme ve erken gestasyon öncesinde ve sırasında erkek ve dişi sıçanlara (6–600 mg/kg/gün dozlarında) uygulandığında, 20 mg/kg/gün’den yüksek dozlarda, östrus döngüsünde değişimler ve korpora lutea, implantasyonlar ve canlı embriyo sayılarında azalmalar gözlemlenmiştir. Etkisiz doz, vücut yüzey alanı bazında (mg/m2) insanda tavsiye edilen dozun (8 mg/kg/gün) yaklaşık 24 katıdır. Ramelteonun erkek sıçanlara (600 mg/kg/gün doza kadar) oral olarak uygulanmasının sperm kalitesi veya üreme performansı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, RAMELDA aldıktan sonra konsantrasyon gerektiren (motorlu bir taşıt veya ağır makine kullanmak gibi) tehlikeli faaliyetlere girmekten kaçınmalıdırlar.

Uyku ilacı aldıktan sonra yatağından kalkan ve tam uyanık değilken araç kullanan ve sıklıkla bu davranışlarını unutan kişiler rapor edilmiştir. Uyku halinde araç kullanmak tehlikeli olabileceğinden, buna benzer bir epizot geçiren hastalar hemen doktora rapor edilmelidir. Bu davranışların, uyku ilaçlarının alkolle veya diğer merkezi sinir sistemi depresanlarıyla alındığı zaman ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Uyku ilacı aldıktan sonra tam uyanık değilken başka kompleks davranışlar (örneğin, yemek hazırlama ve yeme, telefon görüşmeleri yapma veya seks yapma) sergileyen hastalar rapor edilmiştir. Uyku halinde araba kullanma olayında olduğu gibi, hasta bu olayları da genellikle hatırlamaz.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştiğinden, bir ilaçla ilgili klinik çalışmalarda gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka ilaçların klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırıl­amazlar ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilirler. Bununla birlikte, klinik çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlarla ilgili bilgiler, ilaç kullanımıyla ilişkili olarak görünen advers olayları tanımlamak ve oranları yaklaşık olarak tespit etmek için bir temel oluşturmaktadır.

Tablo-1’de, RAMELDA ile ilgili plasebo-kontrollü çalışmalara katılan 2861 kronik insomni hastası tarafından rapor edilen advers olayların sıklığı gösterilmektedir.

Tablo-1

Yukarıda belirtilenlerin dışında diğer gözlenen advers olaylar; şiddetli anafilaktik reaksiyonlar, nadir olarak anjioödem, ajitasyon ve mani gibi davranışsal değişiklikler, önceden öngörülemeyen amnezi, anksiyete ve başka nöropsikiyatrik semptomlardır.

İlaca bağlı olduğu kabul edilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir:

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 – < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 – < 1/100); seyrek (> 1/10.000 – < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalarda aşağıda sayılan advers etkiler rapor edilmiştir:

RAMELDA, yetişkinlerin üreme hormonlarında, testosteron düzeylerinin azalması ve prolaktin düzeylerinin artması gibi etkilerle ilişkilendiril­miştir. RAMELDA’nın kronik veya hatta kronik intermitan kullanımının gelişme çağındaki insanlarda üreme ekseninde ne gibi etkilerinin olabileceği bilinmemektedir (bakınız bölüm 5.1 “Endokrin fonksiyonu değerlendirmeye yönelik çalışmalar”).

Yaygın: Mide bulantısı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, insomninin şiddetlenmesi, somnolans

Yaygın: Bitkinlik

Tedavinin Bırakılmasına Neden Olan Advers Reaksiyonlar

Bu bölümde açıklanan veriler, RAMELDA’ya 6 ay ve daha uzun süre maruz kalan 722 deneğin ve bir yıl boyunca maruz kalan 448 deneğin de içinde bulunduğu toplam 5373 deneğin maruziyeti hakkında bilgi vermektedir.

Klinik çalışmalarda RAMELDA’ya maruz kalan 5373 insan deneğin yüzde 6’sı advers etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; buna karşılık plasebo alan toplam 2279 deneğin %2’si tedaviyi bırakmıştır. RAMELDA alan hastaların tedaviyi bırakmalarına neden olan en sık advers olaylar; hastalarda %1 oranında veya daha az görülen somnolans, baş dönmesi, mide bulantısı, bitkinlik, baş ağrısı ve insomnidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: ; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Uygun durumlarda derhal gastrik lavajın yanı sıra genel semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. İhtiyaç duyulduğu takdirde intravenöz sıvılar kullanılmalıdır. Tüm ilaç doz aşımı durumlarında olduğu gibi; solunum, nabız, kan basıncı ve diğer uygun hayati belirtiler izlenmeli ve genel destekleyici önlemler alınmalıdır.

Hemodiyaliz, RAMELDA’ya maruziyeti etkin düzeyde azaltmaz. Bu nedenle, doz aşımı tedavisinde diyaliz kullanımı uygun değildir.

Zehir Kontrol Merkezi: Tüm doz aşımı vakalarının tedavilerinde olduğu gibi, çoklu ilaç alma ihtimalinin düşünülmesi gerekmektedir. Doz aşımı tedavisiyle ilgili güncel bilgiler için bir zehir kontrol merkeziyle irtibat kurunuz.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Melatonin reseptör agonistleri

ATC Kodu: N05CH

RAMELDA (ramelteon), hem melatonin MT1 ve MT2 reseptörleri için yüksek afinitesi hem de MT3 reseptöründe seçiciliği olan bir melatonin reseptör agonistidir. Ramelteon, insan MT1 ve MT2 reseptörlerini eksprese eden hücrelerde in-vitro olarak tam agonist aktivite göstermektedir.

Ramelteonun MT1 ve MT2 reseptörlerindeki aktivitesinin uyku artırıcı özelliklerine katkı sağladığı düşünülmektedir, çünkü endojen melatonin etkisinde kaldıklarında bu reseptörlerin normal uyku-uyanıklık döngüsüne temel oluşturan sirkadyen ritmin sürdürülmesinde etkili oldukları düşünülmektedir.

Ramelteonun, GABA reseptör kompleksi veya nöropeptidler, sitokinler, serotonin, dopamin, noradrenalin, asetilkolin ve opiatların bağlandığı reseptörlere önemli düzeyde afinitesi bulunmamaktadır. Ayrıca, ramelteon, standart panelde seçilmiş enzim aktiviteleriyle etkileşime girmemektedir.

Ramelteonun en önemli metaboliti olan M-II aktif özelliğe sahiptir ve insan MT1 ve MT2 reseptörleri için ana molekülün sırasıyla yaklaşık onda biri ve beşte biri oranında bağlanma afinitesine sahiptir; ayrıca in-vitro fonksiyonel ölçümlerde ramelteondan 17 – 25 kat daha az potenttir. M-II’nin MT1 ve MT2 reseptörlerine potensinin ana ilaçtan daha düşük olmasına rağmen M-II, ana ilaçtan daha yüksek konsantrasyonlarda dolaşımda bulunur ve ramelteona kıyasla 20–100 kat daha fazla ortalama sistemik maruziyet gerçekleşir. M-II’nin serotonin 5-HT2B reseptörüne zayıf afinitesi bulunmaktadır, ancak başka reseptörler ve enzimlere önemli düzeyde bir afinitesi bulunmamaktadır. Ramelteon gibi M-II de, pek çok endojen enziminin aktivitesiyle etkileşime girmemektedir.

Ramelteonun bilinen diğer tüm metabolitleri inaktiftir.

Klinik Çalışmalar:

Kronik İnsomni:

RAMELDA’nın uyku başlatma konusundaki etkinliğine objektif destek sağlamak için, polisomnografiye (PSG) giren kronik insomni hastalarında üç adet randomize, çift-kör çalışma yapıldı.

Çalışmalardan birine, kronik insomni hastası (yaşları 18 – 64 arasında ve bu yaşlar dahil) genç yetişkinler alındı ve paralel bir tasarım kullanılarak hastalara 35 gün boyunca geceleyin tek doz RAMELDA (8 mg veya 16 mg) ya da bu dozlarla eşleşmeli plasebo verildi. Tedavinin 1, 3 ve 5. haftalarının ilk iki gecesi PSG uygulandı. Plaseboya kıyasla RAMELDA, zaman noktalarının her birinde ortalama persistan uyku latansını düşürdü. 16 mg dozun uyku başlatmada herhangi bir ek faydası olmadı.

PSG uygulanan ikinci çalışma, kronik insomni öyküsü olan 65 yaş ve üstü hastalarda gerçekleştirilen üç-periyotlu ve çapraz-geçişli bir çalışmaydı. Hastalar, RAMELDA (4 mg ya da 8 mg) veya plasebo kullandılar ve üç çalışma periyodunun her birinde bir uyku laboratuvarında art arda iki gece PSG değerlendirmesine alındılar. Plaseboya kıyasla RAMELDA’nın her iki dozu da persistan uyku latansını düşürdü.

Üçüncü çalışmada, kronik insomni hastası yetişkinlerde uzun süreli etkililik ve güvenlilik değerlendirildi. Hastalar, altı ay boyunca her gece tek doz RAMELDA 8 mg veya bu dozla eşleşmeli plasebo aldılar. Hastalar, 1. hafta ile 1, 3, 5 ve 6. ayların ilk iki gecesi PSG’ye alındılar. Plaseboya kıyasla RAMELDA, her bir zaman noktasında uyku latansını düşürdü. Bu çalışmada, 7. ayın 1 ve 2. gecelerinden elde edilen sonuçlar ile 6. ayın 22 ve 23. gecelerinin sonuçları karşılaştırıl­dığında, ramelteon grubunda istatistiksel olarak anlamlı olan %33’lük bir

LPS artışı (9,5 dakika) görüldü. Karşılaştırılan aynı zaman periyotlarında plasebo grubunda LPS artışı gözlemlenmedi.

65 yaş ve üstü, kronik insomni öyküsü olan, ayakta tedavi gören ve subjektif etkinlik ölçümleri (uyku günlükleri) yapan hastalar üzerinde randomize, çift-kör paralel grup çalışması yapıldı. Hastalar 35 gece boyunca RAMELDA (4 mg veya 8 mg) aldılar. Plaseboya kıyasla RAMELDA, hastaların rapor ettiği uyku latansını düşürdü. 8 mg ya da 16 mg ramelteon kullanan daha genç yetişkinlerde (18 – 64 yaşlarında) yapılan benzer tasarımlı bir çalışmada, hastalarca rapor edilen uyku latansında plaseboyla kıyaslandığında aynı etki elde edilmedi.

16 mg doz yetişkinler için potansiyel bir tedavi olarak değerlendirilse de, uyku başlatma konusunda herhangi bir ek faydası olmadığı görüldü ve daha fazla bitkinlik, baş ağrısı ve ertesi gün somnolansı ile ilişkilendirildi.

Geçici İnsomni:

İlk gece etkisi modelinin kullanıldığı bir randomize, çift kör, paralel grup çalışmasında sağlıklı erişkin bireyler RAMELDA veya plasebo aldıktan sonra geceyi uyku laboratuarında geçirdiler ve PSG ile değerlendirildiler. Plaseboya kıyasla RAMELDA, ortalama persistan uyku latansında düşüş gösterdi.

Sedatif/hipnotik veya anksiyolitik ilaç suistimal öyküsü bulunan 14 bireyde bir suistimal potansiyeli laboratuvar çalışması yapıldı. Bireylere oral yolla tek doz RAMELDA (16, 80 ya da 160 mg), triazolam (0,25; 0,50 ya da 0,75 mg) veya plasebo verildi. Tüm bireyler, bir ilaçtan arındırma dönemiyle birbirinden ayrılan 7 tedavinin her birini aldılar ve suistimal potansiyeline yönelik çok sayıda standart testten geçtiler. Tavsiye edilen terapötik dozun 20 katına kadarki dozlarda, sübjektif cevaplarda RAMELDA ve plasebo arasında suistimal potansiyeli göstergesi olabilecek farklar bulunmadı. Pozitif kontrol ilacı triazolam, tutarlı olarak, pik etkisi ve genel 24-saatlik etkisi bakımından plasebodan farklı olarak bu sübjektif ölçümlere doz-cevap etkisi gösterdi.

İnsomni Çalışmalarında Rezidüel Farmakolojik Etki

Ertesi gün ortaya çıkabilecek rezidüel etkileri değerlendirmek amacıyla Hafıza Geri Çağırma Testi, Kelime Listesi Hafıza Testi, Görsel Analog Duygudurum ve His Ölçeği, Sayı-Sembol İkame Testi ve uyanıklığı ve konsantrasyon yeteneğini değerlendirmek için uyku-sonrası anket kullanıldı. Çapraz-geçişli çalışmalar sırasında 2 gece ramelteon kullanımının ardından ertesi gün rezidüel etki bulgusu gözlemlenmedi.

Kronik insomni hastası yetişkinlerde 35-gecelik, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, üç ayrı zaman noktasında rezidüel etki ölçümleri yapıldı. Gözlemlenen farklar genel olarak önemsiz düzeyde idi. 1. haftada VAS skoru ölçümlerine göre (100 mm’lik skala), 8 mg RAMELDA alan hastalar (46 mm), plasebo alan hastalara kıyasla (42 mm) daha fazla fatig belirtisine sahipti. 3. hafta, 8 mg RAMELDA alan hastalar, plasebo alan hastalara kıyasla çabuk hatırlama konusunda daha düşük bir ortalama skora sahipti (16 kelimeden ortalama 7,5 kelimeye karşılık 8,2 kelime). RAMELDA ile tedavi edilen hastalar, plaseboyla tedavi edilen hastalara kıyasla daha fazla uyuşukluk belirtisi gösteren ortalama VAS skoruna sahipti (100 mm VAS ölçeğinde 27 mm’ye karşılık 22 mm). RAMELDA alan hastalarda, 5. haftada plasebodan farklı bir ertesi sabah rezidüel etkisi gözlemlenmedi.

Rebound (Geri Tepen) İnsomni / Yoksunluk

6 aya kadar RAMELDA veya plasebo alan hastalarda potansiyel rebound insomni ve yoksunluk etkileri dört adet çalışmayla değerlendirildi. Bu çalışmaların 3’ü 35 günlük, biri ise altı aylık çalışmalardı. Bu çalışmalara 854’ü yaşlı olan toplam 2533 hasta katıldı.

Tyrer Benzodiazepin Yoksunluk Semptomu Anketi (BWSQ): BWSQ, benzodiazepin reseptör agonistlerinden yoksunluk durumunda yaygın olarak görülen 20 semptom hakkında spesifik bilgiler isteyen bir öz-bildirim anketidir. RAMELDA, bir benzodiazepin reseptör agonisti değildir.

35 haftalık 3 adet insomni çalışmasının ikisinde anket tedavinin tamamlanmasından bir hafta sonra; üçüncüsünde ise tedavinin tamamlanmasından sonraki 1 ve 2. günlerde uygulandı. 35 günlük bu çalışmaların üçünde de RAMELDA 4 mg, 8 mg veya 16 mg alan hastalar, plasebo alan hastalara benzer günlük skorlar rapor ettiler.

6 aylık çalışmada ise BWSQ ölçümlerine göre 8 mg dozdan yoksunluk belirtileri gözlemlenmedi.

Rebound İnsomni: Rebound insomni, 35 günlük çalışmalarda, tedavinin ani bırakılmasından sonra uyku latansı ölçülerek değerlendirildi. Bu çalışmaların birinde, RAMELDA 8 mg veya 16 mg alan genç yetişkin hastalara PSG uygulandı. Diğer iki çalışmada, RAMELDA 4 mg veya 8 mg alan yaşlı hastalarda ve RAMELDA 8 mg veya 16 mg alan genç erişkin hastalarda subjektif uykuya dalamama ölçümleri yapıldı. RAMELDA’in tedavi sonrası dönemde rebound insomniye neden olduğuyla ilgili bulgu gözlemlenmedi.

RAMELDA’nın endokrin fonksiyona etkilerini değerlendirmek için iki adet kontrollü çalışma değerlendirildi.

İlk çalışmada, 4 hafta boyunca 99 sağlıklı gönüllüye günlük RAMELDA 16 mg veya plasebo uygulandı. Bu çalışmada tiroid ekseni, adrenal eksen ve üreme ekseni değerlendirildi. Klinik açıdan anlamlı hormonal bozukluk gözlemlenmedi. Bununla birlikte çalışma, kısıtlı süresi nedeniyle bu anormallikleri tespit edebilme özelliğine tam olarak sahip değildi.

İkinci çalışmada, kronik insomni tanılı 122 hastaya 6 ay boyunca günde bir kez RAMELDA 16 mg veya plasebo uygulandı. Bu çalışmada tiroid ekseni, adrenal eksen ve üreme ekseni değerlendirildi. Tiroid ve adrenal eksenlerde anlamlı anormallikler gözlemlenmedi. Ancak, üreme ekseninde anormallikler tespit edildi. Genel olarak, başlangıca göre serum prolaktin düzeyindeki ortalama değişim, RAMELDA grubundaki kadınlarda 4,9 mcg/L (%34 artış) iken, plasebo grubundaki kadınlarda –0,6 mcg/L (%4 düşüş) idi (p=0,003). Erkekler arasında aktif ilaç ile plaseboyla tedavi edilen gruplar arasında herhangi bir fark gözlemlenmedi. Bu çalışmada ramelteonla tedavi edilen tüm hastaların (kadınlar ve erkekler) %32’sinde, plaseboyla tedavi edilen hastaların ise % 19’unda prolaktin düzeylerinde başlangıca göre artış gözlendi. Her iki tedavi grubunda denekler tarafından rapor edilen menstruasyon paternleri benzerdi.

Yetişkin ve yaşlı hastalarda yapılan 12 aylık, açık-etiketli bir çalışmada, anormal sabah kortizol düzeylerine ve ardışık anormal ACTH stimülasyon test sonuçlarına sahip oldukları kaydedilen iki hasta vardı. 29 yaşındaki bir kadın hastaya prolaktinoma teşhisi kondu. Bu olayların RAMELDA tedavisiyle ilişkisi henüz kesin değildir.

5.2. farmakokinetik özelliklerramelda’nın farmakokinetik profili, hem sağlıklı bireylerde hem de hepatik ve renal yetmezliği olan kişilerde değerlendirilmiştir. i̇nsanlara 4 ile 64 mg arasında değişen dozlarda oral olarak uygulandığında ramelteon, hızlı ve yüksek ilk-geçiş metabolizmasına uğramakta ve lineer farmakokinetik özellikler göstermektedir. maksimum serum konsantrasyonu (cmax) ve konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (eaa) verileri, yüksek ilk-geçiş etkisine uygun olarak bireyler arası anlamlı değişkenlik göstermektedir. bu değerler için değişim katsayısı yaklaşık %100’dür. i̇nsan serumu ve idrarında birçok metabolit teşhis edilmiş ve tanımlanmıştır.

Emilim:

Ramolteon hızlı emilir ve ortalama pik konsantrasyonları aç karna oral uygulamadan yaklaşık 0,75 saat (0,5 ile 1,5 saat aralığında) sonra ortaya çıkmaktadır. Ramelteonun toplam emiliminin en az %84 olmasına karşın, belirgin ilk-geçiş metabolizması nedeniyle mutlak oral biyoyararlanımı yalnızca %1,8’dir.

Dağılım:

Ramelteonun in-vitro proteine bağlanma oranı, konsantrasyondan bağımsız olarak insan serumunda yaklaşık %82’dir. Bu bağlanmanın büyük bir kısmını albumine bağlanma oluşturur, çünkü ilacın %70’i insan serum albuminine bağlanır. Ramelteon, alyuvarlara seçici olarak dağılmaz.

Ramelteonun intravenöz uygulamadan sonraki ortalama dağılım hacmi 73.6 litredir; bu da anlamlı doku dağılımı olduğunu göstermektedir.

Biyotransforma­syon:

Ramelteon metabolizması, esas olarak hidroksil ve karbonil türevlerine oksidasyonu içermektedir; ikincil metabolizmada ise glukuronid konjugatları üretilmektedir. CYP1A2, ramelteonun hepatik metabolizmasına katılan en önemli enzimdir; ayrıca CYP2C alt-ailesi ve CYP3A4 izoenzimleri de az oranda dâhil olmaktadırlar.

Ana metabolitlerin insan serumunda bulunma çokluğuna göre sıralaması M-II, M-IV, M-I ve M-III şeklindedir. Bu metabolitler hızla oluşmakta ve hızlı eliminasyonla monofazik bir azalma göstermektedirler. M-II’nin genel ortalama sistemik maruziyeti, ana ilacınkinden yaklaşık 20–100 kat daha yüksek düzeydedir.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak etiketlenmiş ramelteonun oral yolla uygulanmasının ardından, toplam radyoaktivitenin %84’ü idrarla ve yaklaşık %4’ü feçesle atılmıştır ve sonuç olarak ortalama %88 eliminasyon ortaya çıkmıştır. Verilen dozun %0,1’inden azı değişime uğramadan ana ilaç olarak idrar ve feçesle atılmıştır. Dozdan yaklaşık 96 saat sonra, eliminasyon temel düzeyde tamamlanmıştır.

RAMELDA’nın günde bir kez ve tekrarlayan dozlarda verilmesi, ramelteonun kısa eliminasyon yarı-ömrü (ortalama yaklaşık 1–2,6 saat) nedeniyle önemli düzeyde birikime neden olmamaktadır.

M-II’nin yarı ömrü 2 ile 5 saat arasındadır ve dozdan bağımsızdır. İnsanda ana ilacın ve metabolitlerinin serum konsantrasyonları, 24 saat boyunca tayin alt limitlerinde veya bu limitlerin altındadır.

Yiyeceklerin Etkisi

Aç karna verildiği zamana kıyasla yüksek oranda yağ içeren bir yemekle birlikte uygulandığında, tek doz 16 mg RAMELDA’nın EAA değeri %31 daha yüksek ve Cmax %22 daha düşük bulunmuştur. RAMELDA yiyeceklerle birlikte uygulandığında medyan Tmax değerinde yaklaşık 45 dakika gecikme gözlemlenmiştir. Yiyeceklerin M-II’nin EAA değerlerine etkileri de benzer bulunmuştur. Bu nedenle, RAMELDA’nın aşırı yağlı bir yemekle veya yemekten hemen sonra alınmaması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.2 “Pozoloji ve Uygulama Şekli”).

Geriyatrik: Tek doz RAMELDA 16 mg verilen 63 – 79 yaş arası toplam 24 yaşlı bireyden oluşan bir grupta, ortalama Cmax ve EAA değerleri sırasıyla 11,6 ng/mL (SD 13,8) ve 18,7 ng.saat/mL (SD 19,4) ölçülmüştür. Eliminasyon yarı ömrü 2,6 saatti (SD 1,1). Genç yetişkinlere kıyasla yaşlı bireylerde toplam ramelteon maruziyeti (EAA) ve Cmax değerleri sırasıyla %97 ve %86 daha yüksek bulunmuştur. Yaşlı bireylerde M-II’nin EAA ve Cmax değerleri sırasıyla %30 ve %13 artmıştır.

Cinsiyet: RAMELDA veya metabolitlerinin farmakokinetik özelliklerinde cinsiyetle ilişkili klinik açıdan anlamlı farklılıklar bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği: 7 gün boyunca 16 mg/gün doz uygulanmasından sonra, hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda RAMELDA’ya maruziyet yaklaşık 4 kat; orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise daha fazla (10 kattan fazla) artmıştır. Hafif – orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise M-II’ye maruziyet, onlarla eşleştirilen sağlıklı kontrollere kıyasla sadece hafif bir artış göstermiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olanlarda RAMELDA’nın farmakokinetiği araştırılmamıştır. RAMELDA, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bakınız bölüm 4.2 “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler”).

Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensine göre hafif, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği (sırasıyla 53–95, 35–49 veya 15–30 mL/min/1,73 m2) olan hastalarda ve kronik hemodializ ihtiyacı olanlarda 16 mg doz uygulanarak RAMELDA’nın farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. RAMELDA maruziyet parametrelerinde bireyler arası büyük değişkenlikler görülmüştür. Bununla birlikte, tedavi gruplarının hiçbirinde ana ilaç veya M-II’nin Cmax ve EAA’ye etkileri gözlemlenmemiştir ve advers olayların görülme sıklığının gruplar arasında benzer olduğu görülmüştür. Bu sonuçlar, esas olarak karaciğerde metabolizasyon sonrası elimine edilen ramelteonun ihmal edilebilir böbrek klerensiyle tutarlılık göstermektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/min/1,73 m2) olan ve kronik hemodiyaliz gerektiren hastalar dahil böbrek yetmezliği olan hastalarda RAMELDA için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı: RAMELDA’nın solunumu baskılayıcı etkisi hafif-orta şiddetli KOAH hastalarından oluşan (n: 26) çapraz-geçişli tasarımlı bir çalışmada tek doz 16 mg ilaç veya plasebo uygulanarak; ve ayrıca 1 saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) / zorlu vital kapasitesi (FVC) <%70 olan ve FEV1’i beklenenin %80’inden düşük olup albuterol reversibilitesi <%12 olan orta şiddette ve şiddetli KOAH hastalarını içeren çapraz-geçişli tasarımlı bir başka çalışmada (n:25) ise 8 mg ilaç veya plasebo uygulanarak değerlendiril­miştir. Arteriyel O2 (SaO2) satürasyonu ölçümlerine göre, tek doz RAMELDA tedavisinin hafif-orta şiddetteki KOAH hastalarında solunum baskılayıcı etkisi yoktur. RAMELDA’nın çoklu dozlarının KOAH hastalarının solunum fonksiyonlarına etkisine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. İlacın KOAH hastalarındaki solunum baskılayıcı etkileri bu çalışmayla kesin olarak tespit edilememektedir.

Uyku apnesi: RAMELDA’nın etkileri çapraz-geçiş tasarımlı bir çalışmada, hafif ile orta şiddette obstrüktif uyku apnesi bulunan hastalara (26 kişi) 16 mg doz veya plasebo uygulanarak değerlendiril­miştir. Bir gecelik 16 mg RAMELDA tedavisi; Apne/Hipopne İndeksi, apne indeksi, hipopne indeksi, merkezi apne indeksi, karışık apne indeksi ve obstrüktif apne indeksinde plaeboya kıyasla bir farklılık göstermedi. Tek doz RAMELDA tedavisi, hafif – orta şiddette obstrüktif uyku apnesini şiddetlendirme­mektedir. Uyku apnesi olan hastalarda RAMELDA’nın çoklu dozlarda kullanımının solunum üzerine etkilerine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hafif – orta şiddette uyku apnesi olan hastalarda ilacın şiddetlenmeye katkısı olup olmadığı, bu çalışmayla kesin olarak tespit edilememektedir.

RAMELDA, şiddetli obstrüktif uyku apnesi olan kişilerde denenmediği için, bu hastalarda RAMELDA’nın kullanılması önerilmemektedir.

İlaç suistimali ve ilaç bağımlılığı: RAMELDA kontrollü bir madde değildir.

Hayvanlarda veya insanlarda, kronik uygulamanın ardından ramelteonun bırakılması sonucunda herhangi bir bırakma sendromu ortaya çıkmamıştır. Ramelteonun fiziksel bağımlılık yaratmadığı görülmektedir.

İnsan verileri: RAMELDA ile laboratuvar ortamında bir suistimal potansiyel çalışması yapılmıştır. (Bakınız bölüm 5.1 “Klinik Çalışmalar”).

Hayvan verileri: Hayvan davranış çalışmalarında, ramelteonun ödüllendirme etkileri oluşturduğuna ilişkin belirtiler ortaya çıkmamıştır. Maymunlar, kendi kendilerine ramelteon almamışlardır ve ilaç, sıçanlarda, koşullu yer seçimini indüklememiştir. Ramelteon ve midazolam arasında herhangi bir genelleme yapılmamıştır. Ramelteon, motor fonksiyonunun bozulduğunun bir göstergesi olan rotarod performansını etkilememiştir ve diazepamın rotarod performansına olan etkisini artırmamıştır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez

Ramelteon, farelere ve sıçanlara 0, 30, 100, 300 veya 1000 mg/kg/gün (fareler) ile 0, 15, 60, 250 veya 1000 mg/kg/gün (sıçanlar) oral dozlarında uygulandı. Yüksek doz haricindeki dozlar iki yıl boyunca uygulandı. Yüksek dozlar ise erkek ve dişi fareler ile dişi sıçanlarda 94 hafta uygulandı. Dişi ve erkek farelerde, hepatik tümör vakalarında (adenomalar, karsinomalar, hepatoblastomalar) dozla ilgili artışlar gözlemlendi. Farelerde hepatik tümörler için etkisiz doz (30 mg/kg/gün), vücut yüzey alanı bazında (mg/m2) insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık 20 katıdır.

Erkek sıçanlarda, testiste hepatik adenoma ve iyi huylu Leydig hücre tümörlerinin görülme sıklığı >250 mg/kg/gün dozlarında artış gösterdi. Dişilerde ise, hepatik adenoma görülme sıklığı >60 mg/kg/gün dozlarında arttı. Hepatik karsinoma insidansı erkek ve dişi sıçanlarda 1000 mg/kg/gün dozunda artış gösterdi. Sıçanlarda tümörler için etkisiz doz (15 mg/kg/gün), mg/m2 bazında insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık 20 katıdır.

Mutajenez

Ramelteonun, in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) analizinde, in vitro fare lenfoma TK+/-analizinde ve fareler ve sıçanlarda yapılan in vivo oral mikronükleus tayinlerinde genotoksik olmadığı görülmüştür. Ramelteon, Çin hamsteri akciğer hücrelerinde yapılan in vitro kromozom aberasyonu tayininde klastojenik bulunmuştur.

Birbirinden bağımsız çalışmalar metabolik aktivasyon varlığında üretilen M-II metabolitinin konsantrasyonunun ramelteon konsantrasyonundan yüksek olduğunu gösterdiğinden, M-II metabolitinin genotoksik potansiyeli de in-vitro çalışmalarda değerlendiril­miştir.

Fertiliteye Zararları

Ramelteon, çiftleşme ve erken gestasyon öncesinde ve sırasında erkek ve dişi sıçanlara (6–600 mg/kg/gün dozlarında) uygulandığında, 20 mg/kg/gün’den yüksek dozlarda, östrus döngüsünde değişimler ve korpora lutea, implantasyonlar ve canlı embriyo sayılarında azalmalar gözlemlenmiştir. Etkisiz doz, vücut yüzey alanı bazında (mg/m2) insanda tavsiye edilen dozun (8 mg/kg/gün) yaklaşık 24 katıdır. Ramelteonun erkek sıçanlara (600 mg/kg/gün doza kadar) oral olarak uygulanmasının sperm kalitesi veya üreme performansı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Organojenez periyodu boyunca gebe sıçanlara oral yolla verilen ramelteon (10, 40, 150 veya 600 mg/kg/gün), 40 mg/kg/gün’den daha yüksek dozlarda artmış fetal yapısal anomaliler ile (malformasyonlar ve varyasyonlar) ilişkilendiril­miştir. Etkisiz doz, vücut yüzey alanı (mg/m2) bazında insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık 50 katıdır. Organojenez periyodu boyunca gebe tavşanların ilaçla tedavisi sonucunda, 300 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda (ya da insanda tavsiye edilen dozun 720 katı), mg/m2 bazında herhangi bir embriyo-fetal toksisite belirtisi ortaya çıkmamıştır.

Gestasyon ve laktasyon dönemleri boyunca sıçanlara oral yolla ramelteon (30, 100 veya 300 mg/kg/gün) uygulandığında, 30 mg/kg/gün’ü aşan dozlarda yavruda büyüme retardasyonu, gelişimsel gecikme ve davranış değişiklikleri gözlenmiştir. Etkisiz doz, mg/m2 bazında insanda tavsiye edilen dozun 36 katıdır. En yüksek dozda ise, bir batından doğan yavrularda malformasyon ve ölüm vakalarının arttığı görülmüştür.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Prejelatinize nişasta 1500

Hidroksipropil selüloz

Sodyum stearil fumarat

Opadry Yellow 20A220036

Opadry Yellow 20A220036 içeriği; hpmc 2910/hipromelloz, hidroksipropil selüloz, talk, titanyum dioksit, sarı demir oksit ve kinolin sarısı alüminyum lake.

6.2. geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. raf ömrü

24 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler PVC/PVDC-aluminyum blister içinde ambalajlanır.

Ambalaj içeriği: 10 ve 30 film tablet.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No.4 34467

Maslak / Sarıyer/ İSTANBUL

Tel: 0212 366 84 00

Faks: 0212 276 20 20

8. ruhsat numarasi

2016/723

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 13.10.2016

Ruhsat yenileme tarihi: