RABEDIC 10/75 MG MR KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

RABEDİC 10/75 mg MR kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Rabeprazol sodyum 10.00 mg

Diklofenak sodyum 75.00 mg

Mannitol DC (E 421) 12.00 mg

Sodyum stearil fumarat 1.00 mg

Laktoz DC 27.80 mg

Lesitin(soya) (E322) 0,14 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

MR kapsül.

Renksiz şeffaf gövde, kırmızı renkli şeffaf kapak içinde yuvarlak beyaz renkli bikonveks enterik kaplı tablet ve yuvarlak pembe renkli bikonveks film tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

RABEDİC MR, endoskopik olarak gastrointestinal ülser veya GERD varlığı kanıtlanan hastalarda aşağıda belirtilen ağrı ve enflamasyonun tüm derecelerinde endikedir;

Romatizmanın enflamatuvar ve dejeneratif şekilleri: romatoid artrit, ankilozan spondilit, osteoartrit ve spondilartrit, vertebral kolonun ağrılı sendromları, eklem-dışı romatizma.

– Travma sonrası ve postoperatif ağrı, enflamasyon ve şişlik; örneğin dental veya ortopedik ameliyatı takiben.

– Jinekolojide ağrılı ve/veya enflamatuvar durumlar; örneğin primer dismenore veya adneksit.

4.2. pozoloji ve uygulama şekligenel bir öneri olarak doz kişiye göre ayarlanmalı ve olası en kısa süresi ile etkili en düşük doz verilmelidir.

Erişkinlerde tavsiye edilen başlangıç dozu günde 1–2 adet RABEDİC 10/75 mg MR kapsül ya da 1 adet RABEDİC 20/75 mg MR kapsüldür. Daha hafif vakalarda, uzun süreli tedavide olduğu gibi, günde bir kez bir adet RABEDİC 10/75 mg veya 20/75 mg MR kapsül verilmesi genellikle yeterlidir.

Semptomlar gece veya sabah en belirgin şekilde ortaya çıktığında, RABEDİC MR tercihen akşam verilmelidir.

RABEDİC MR bir bardak su ile yutulmahdır.

RABEDİC MR’ın oral yolla yemeklerle birlikte alınması önerilir.

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda RABEDİC MR kullanırken bir önlem olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesi önerilmektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hafif ve orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Dozundan dolayı, RABEDİC MR çocuklar ve ergenler için uygun değildir.

Yaşlı hastalarda, temel tıbbi esaslara dikkat edilmelidir. Özellikle zayıf veya vücut ağırlığı düşük olan yaşh hastalarda etkili en düşük doz verilmesi tavsiye edilir.

4.3. kontrendikasyonlar

RABEDÎC MR.

RABEDÎC MR lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Rabeprazol Sodyum

Uyarılar

Rabeprazol sodyum tedavisine semptomatik yanıt alınması, gastrik ya da özafajiyal malignitenin olmadığım göstermez. Bu nedenle RABEDÎC MR ile tedaviye başlamadan önce, malignite ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Uzun süre tedavi gören hastalar (özellikle 1 yıldan uzun süre tedavi edilenler) düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Substitüe benzimidazoller veya diğer proton pompası inhibitörleri ile çapraz-hipersensitivite riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Rabeprazol sodyum ile ilişkili pazarlama sonrası kan diskrazisi raporları elde edilmiştir (trombositopeni ve nötropeni).

Alternatif bir etiyolojinin tanımlanamayan birçok olguda, vakalar ciddi değildir ve rabeprazolün kesilmesiyle çözülmüştür.

Önlemler

Ciddi hepatik yetmezliği olan hastalarda RABEDİC MR içeriğindeki rabeprazol sodyumun kullanımına dair klinik veri bulunmadığından, RABEDİC MR kullanımına yeni başlayan hastalarda hekimlerin dikkatli olması gerekmektedir.

Atazanavirin rabeprazol sodyum ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5).

Kısa süreli semptomların kontrol edilmesi gerektiği durumlarda düşük etkin doz kullanılarak istenmeyen etkiler minimalize edilebilir.

Kemik kırığı:

Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla) şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedavi edildikleri durum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.

Hipomagnezemi:

PPI’larla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi advers olaylar tetani, aritmiler ve nöbetleri içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyum replasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi alması beklenen ya da PPI’ları digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (örn. diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisine başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.

Nöroendokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler:

Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanı incelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerini değerlendirmeden önce geçici olarak PPI tedavisine ara vermeli ve eğer başlangıçtaki CgA düzeyleri yüksek ise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn. monitörizasyon için), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynı laboratuarda yapılmalıdır.

Pazarlama sonrası raporlarda kan diskrazileri mevcuttur (trombositopeni ve nötropeni). Klinik araştırmalarda hepatik enzim anomalileri görülmüştür ve pazarlama izninden bu yana bildirilmiştir. Alternatif bir etiyoloji tanımlanamayan birçok olguda, vakalar ciddi değildir ve rabeprazolün kesilmesiyle çözülmüştür.

Diklofenak Sodyum

Uyanlar:

Kardiyovasküler Trombotik Olaylar:

Çok sayıda selektif ve non-selektif C0X-2 inhibitörü ile yapılan, 3 yıla varan klinik çalışmalarda ölümcül olabilen, ciddi kardiyovasküler (CV) trombotik olay, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artma gösterilmiştir. C0X-2 selektif ve non-selektif tüm NSAÎÎ’lar benzer risk taşıyabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu veya kardiyovasküler hastalık riski taşıdığı bilinen hastalar daha yüksek bir risk altında olabilir. NSAİİ tedavisi gören hastalarda advers kardiyovasküler olay görülme riski olasılığını azaltmak için en düşük etkili doz mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Önceden görülmüş bir kardiyovasküler semptom olmasa bile hekim ve hasta böyle olay gelişimlerine karşı tetikte olmalıdır. Hasta, ciddi kardiyovasküler olayların semptom ve/veya belirtileri ile bunların görülmesi halinde yapması gerekenler konusunda bilgilendiril­melidir.

Eş zamanlı olarak aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımına bağlı artmış ciddi kardiyovasküler trombotik olay riskini azalttığı yönünde tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. NSAİİ’nin aspirinle eş zamanlı olarak kullanımı ciddi GI olay görülme riskini artırmaktadır.

CABG ameliyatını takip eden ilk 10–14 günlük dönemde ağrı tedavisi için verilen COX-2 selektif bir NSAİİ üzerinde gerçekleştirilen iki büyük, kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsü ve inme insidansında artış görülmüştür

Gastrointestinal Etkiler:

Öldürücü olabilen gastrointestinal kanama, ülserasyon veya perforasyon diklofenak dahil tüm NSAİİ’lerde bildirilmiştir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda, uyarıcı bir belirti ile veya belirtisiz olarak veya daha önce ciddi gastrointestinal olay hikayesi olanlarda veya olmayanlarda görülebilir. Bunlar genellikle yaşlı hastalarda daha ciddi sonuçlar verir. İçeriğindeki diklofenak sodyumdan dolayı RABEDİC MR alan hastalarda gastrointestinal kanama veya ülserasyon gelişirse ilaç kesilmelidir.

NSAÎİ tedavisi gören hastalarda G1 kanama riskini artıran diğer faktörler arasında oral kortikosteroid veya antikoagülan kullanımı, NSAİİ tedavisinin uzaması, sigara kullanımı, alkol kullanımı, ileri yaş ve genel sağlık durumunun kötü olması bulunmaktadır. Ölümcül GI olaylar hakkmdaki spontan bildirimlerin çoğu yaşlı ve zayıf bünyeli hastalarla ilgili olduğundan, böyle hastaların tedavisinde özel dikkat gösterilmelidir.

Renal Etkiler:

Uzun süreli NSAÎİ kullanımı renal papiler nekroz ve diğer renal hasarlara yol açmaktadır. Ayrıca, renal prostaglandinlerin renal perfüzyonun idamesinde kompanse edici bir rol oynadığı hastalarda renal toksisite de görülmüştür. Böyle hastalarda nonsteroidal antienflamatuar ilaç uygulanması prostaglandin formasyonunda ve ikincil olarak da renal kan akışında doza bağlı bir azalmaya sebep olabilmekte, bu da aşikar renal dekompansasyonu hızlandırabil­mektedir. Böyle bir reaksiyon verme riski en yüksek olan hastalar böbrek fonksiyonlarında bozulma, kalp yetmezliği, karaciğer disfonksiyonu olanlar, diüretik ve ADE inhibitörü kullananlar ve yaşlılardır. NSAÎİ tedavisinin durdurulmasının ardından genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

İlerlemiş Böbrek Hastalıkları:

Diklofenak sodyumun ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımına ilişkin kontrollü çalışmalardan elde edilmiş bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda RABEDÎC MR tedavisi önerilmemektedir. Eğer RABEDİC MR tedavisi başlatılmışsa, hastanın renal fonksiyonlarının yakından takip edilmesi önerilir.

Deri Reaksiyonları:

Diklofenak sodyum da dahil olmak üzere NSAİ ilaçların kullanımıyla ilişkili olarak çok nadir eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz de içeren ve bazıları öldürücü olan ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar en çok tedavinin erken döneminde bu reaksiyonlar açısından risk altında gibi görünmektedir ve vakaların çoğunda reaksiyon tedavinin ilk ayında ortaya çıkmaktadır. Cilt döküntüsü ve mukoza lezyonlarınm ilk göründüğü anda ya da aşın duyarlılığın herhangi bir başka belirtisi ortaya çıktığında RABEDİC MR kesilmelidir.

Anafilaktoid Reaksiyonlar:

Diğer nonsteroidal antienflamatuvar (NSAİ) ilaçlarda olduğu gibi, diklofenak ile de ender vakalarda, ilaca daha önce maruz kalmaksızın, anafılaktik/a­nafılaktoid reaksiyonlar dahil alerjik reaksiyonlar görülebilir. RABEDÎC MR, aspirin triadı olan hastalara verilmemelidir. Bu semptom kompleksi, tipik olarak, nazal polipli veya polipsiz riniti olan veya aspirin ya da NSAİİ kullanmalarının ardından şiddetli ve ölümcül olabilen bronkospazm gösteren astımlı hastalarda oluşmaktadır

Diğer NSAİ ilaçlar gibi, diklofenak sodyum da farmakodinamik özelliklerinden dolayı, enfeksiyonun semptom ve belirtilerini maskeleyebilir.

Önlemler:

Genel:

Sinerjistik yararlan ortaya koyan herhangi bir kanıtın olmaması ve ilave istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle içeriğindeki diklofenak sodyumdan dolayı RABEDÎC MR’ın, COX-2 selektif inhibitörler de dahil olmak üzere NSAİİ’lerle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Yaşlı hastalarda, temel tıbbi esaslara dikkat edilmelidir. Özellikle, zayıf bünyeli veya vücut ağırlığı düşük olan yaşlı hastalara etkili en düşük dozun verilmesi tavsiye edilir.

Diklofenak sodyumun kortikosteroid yerine geçmesi veya kortikosteroid eksikliğini tedavi etmesi beklenmemelidir. Kortikosterodin aniden durdurulması hastalığın alevlenmesine sebep olabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi görmekte olan hastalar, kortikosteroid tedavisinin durdurulmasına karar verilmesi halinde, tedavilerini yavaş ve kademeli olarak azaltmalıdır.

RABEDÎC MR’ın içeriğindeki diklofenak sodyumun [ateş ve] enflamasyonu azaltmadaki farmakolojik aktivitesi, infeksiyöz olmadığı düşünülen ağrılı durumların komplikasyonlarını tanıda kullanılan bu tanısal belirtilerin faydasını azaltabilir.

Önceden var olan astım:

Astım hastalarında, mevsimsel alerjik rinit, nazal mukozada şişme (örn. nazal polipler), kronik obstrüktif akciğer hastalıkları ya da solunum sisteminin kronik enfeksiyonları (özellikle alerjik rinit benzeri semptomlarla bağlantılı olarak), astım alevlenmeleri gibi NSAÎ ilaçlarla reaksiyonlar (analjeziklere tahammülsüzlük/a­naljezik astımı olarak da adlandırılır), Quincke ödemi ya da ürtiker diğer hastalardan daha sıktır. Bu nedenle, bu hastalara özel dikkat gösterilmesi önerilir (acil durum için hazır olma). Bu durum, başka maddelere alerjik olan, örneğin cilt reaksiyonları, kaşıntı ya da ürtiker bulunan hastalar için de geçerlidir.

Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım söz konusu olabilir. Aspirine duyarlı olan astımlı hastalarda aspirin kullanımı, ölümle sonuçlanabilen şiddetli bronkospazmla

ilişkilendiril­miştir. Aspirin duyarlılığı olan bu hastalarda aspirin ile diğer nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçlar arasında bronkospazm da dahil olmak üzere çapraz reaktiflik

bildirildiğinden, aspirin duyarlılığının bu formunun söz konusu olduğu hastalara RABEDİC MR verilmemeli ve önceden astımı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal etkiler:

Diklofenak dahil tüm NSAÎ ilaçlarla gastrointestinal (Gl)hastalık belirtileri gösteren veya geçmişinde gastrik veya intestinal ülserasyon, kanama ya da perforasyonu düşündüren bir hikayesi olan hastalarda yakın medikal takip zorunludur ve RABEDİC MR reçetelenirken özel dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle kanama ya da perforasyon ile komplike olmuş ülser öyküsü olan hastalarda ve yaşlılarda NSAİİ dozu arttıkça GI kanama riski artar.

Kanama ya da perforasyon ile komplike olmuş ülser öyküsü olan hastalarda ve yaşlılarda GI kanama riskini azaltmak için, tedaviye başlanmalı ve etkili en düşük dozda tutulmalıdır.

Bu hastalarda ve beraberinde düşük dozda asetilsalisilik asit (ASA)/aspirin ya da gastrointestinal riski arttırabilecek başka tıbbi ürünler kullanılması gereken hastalarda koruyucu ajanlarla (örn. proton pompası inhibitörleri ya da misoprostol) kombine tedavi düşünülmelidir.

Başta yaşlılar olmak üzere GI toksisite öyküsü olan hastalar, her türlü alışılmadık abdominal semptomu (özellikle GI kanama) bildirmelidir. Beraberinde, sistemik kortikosteroidler, antikoagülanlar, anti-trombosit ajanlar ya da selektif serotonin geri alım inhibitörleri gibi ülserasyon ya da kanama riskini arttırabilecek ilaçlar alan hastalarda dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Durumları şiddetlenebileceği için ülseratif kolit veya Crohn hastalığı olan hastalarda yakın medikal takip yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatik etkiler:

Durumları şiddetlenebileceği için karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda RABEDİC MR reçetelendiğinde yakın medikal takip yapılmalıdır.

Diğer NSAİ ilaçlar ile olduğu gibi RABEDİC MR’da, içeriğindeki diklofenaktan dolayı karaciğer enzimlerinden bir veya daha fazlasını yükseltebilir. Laboratuvar anormallikleri ilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya tedavinin devam etmesiyle geçici olabilir. NSAİİ’le gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %1’inde ALT ve AST seviyelerinde dikkate değer artışlar (normal düzeyin üst limitinin üç katı veya daha fazla) bildirilmiştir.

Ayrıca, seyrek olarak, sanlık ve ölümcül fulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğer yetmezliği gibi, bazıları ölümle sonuçlanmış şiddetli hepatit reaksiyon vakaları da bildirilmiştir. RABEDÎC MR ile uzun süreli tedavi sırasında, bir ihtiyat tedbiri olarak, hepatik fonksiyonun düzenli olarak izlenmesi gerekir. Anormal karaciğer fonksiyon testleri sürer veya kötüleşirse, karaciğer hastalığına uygun klinik belirtiler veya semptomlar gelişirse veya diğer belirtiler (örneğin eozinofıli, deri döküntüleri vs.) görülürse RABEDÎC MR tedavisi kesilmelidir. Prodromal semptomlar olmaksızın diklofenak kullanımı ile hepatit görülebilir. Hepatik porfırisi olan hastalarda RABEDÎC MR kullanılırken dikkatli olmalıdır, çünkü bir atağı başlatabilir.

Renal etkiler:

Diklofenak dahil NSAÎ ilaç tedavisiyle sıvı retansiyonu ve ödem bildirildiği için, kardiyak ya da böbrek fonksiyon bozukluğu, hipertansiyon öyküsü olan hastalarda, yaşlılarda, diüretikler ya da böbrek fonksiyonunu anlamlı ölçüde etkileyen tıbbi ürünler ile birlikte tedavi edilen hastalarda ve herhangi bir nedenle örneğin; büyük bir ameliyat öncesi veya sonrasında olduğu gibi önemli ekstraselüler hacim eksikliği olan hastalarda özel bir dikkat gereklidir (bkz. Bölüm 4.3). Böyle vakalarda RABEDÎC MR kullanıldığında, ihtiyat tedbiri olarak, renal fonksiyonun izlenmesi tavsiye edilir. Genellikle tedavi kesildikten sonra tedavi öncesi duruma dönülür.

Hematolojik etkiler:

Diklofenak da dahil NSAÎİ kullanan hastalarda zaman zaman anemi görülebilmektedir. Bu durum sıvı tutulumu, gizli veya gross GI kan kaybı veya eritropoez sonrası etkinin tam olarak tanımlanmamasına bağlı olabilir.

Diğer NSAÎ ilaçlar ile olduğu gibi, diklofenak ile de uzun süreli tedavi sırasında kan sayımlan yapılması tavsiye edilir. Aspirinin aksine trombosit fonksiyonu üzerindeki etkileri miktar bakımından daha az, daha kısa süreli ve geri çevrilebilir niteliktedir.

Diğer NSAÎ ilaçlar gibi, diklofenak trombosit agregasyonunu geçici olarak inhibe edebilir. Hemostaz defektleri olan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Yaşlı hastalarda, temel tıbbi esaslara dikkat edilmelidir. Özellikle, zayıf veya vücut ağırlığı düşük olan yaslı hastalarda etkili en düşük doz verilmesi tavsiye edilir.

RABEDİC MR içeriğindeki diklofenak kadınlarda fertiliteyi etkileyebilir, gebe kalmayı planlayan hastalarda önerilmemektedir.

Sodyum uyarısı

RABEDİC MR her bir dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Laktoz uyarısı

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Mannitol uyarısı

RABEDİC MR her bir dozunda 12 mg mannitol (E421) ihtiva eder, dozu nedeni ile herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rabeprazol Sodyum

Sitokrom P450 Sistemi: Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörü (PPI) sınıfındaki bileşiklerin diğer üyeleri gibi, sitokrom P450 (CYP450) hepatik ilaç metabolizma sistemi yoluyla metabolize olur. Spesifik olarak, insan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalar, rabeprazol sodyumun izoenzimler CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Sağlıklı kişilerde yürütülen çalışmalarda rabeprazol sodyumun, varfarin, fenitoin, teofilin ya da diazepam da dâhil, CYP450 sistemi tarafından metabolize edilen diğer ilaçlar ile klinikte önem taşıyacak bir etkileşiminin olmadığı gösterilmiştir.

Antimikrobiyal ajanlarla gerçekleştirilen kombinasyon terapisi: Dört-kollu çapraz bir çalışmada, sağlıklı 16 gönüllüye 20 mg rabeprazol sodyum, 1000 mg amoksisilin, 500 mg klaritromisin ya da bu 3 ajandan, yani rabeprazol, amoksisilin ve klaritromisin’den (RAC) oluşan bir kombinasyon verilmiştir. Kombinasyon terapisi sırasında, klaritromisin ve amoksisilinin EAA ve Cmaks değerleri, monoterapi ile karşılaştırıl­dığında birbirine benzer düzeylerde olmuştur. Monoterapi sırasında elde edilen değerlerle karşılaştırıl­dığında, kombinasyon terapisi sırasında rabeprazol’ün EAA ve CmakS değerleri sırasıyla % 11 ve % 34 artmış ve 14-hidroksiklari­tromisinin (aktif klaritromisin metaboliti) EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla % 42 ve % 46 artmıştır. Rabeprazol ve 14– hidroksiklari­tromisin’e maruz kalmadaki bu artışın klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemiştir.

Gastrik Asit Sekresyonunun İnhibisyonuna Bağlı Etkileşimler: Rabeprazol sodyum, mide asidi salgısında derin ve uzun süreli bir inhibisyon oluşturur. Absorbsiyonları pH'ya bağımlı olan bileşiklerle bir etkileşme oluşabilir. Özellikle rabeprazol sodyumun ketokonazol veya itrakonazol ile birlikte uygulanması, sağlıklı bireylerde ketokonazol düzeyinde % 30’luk bir azalma ve taban digoksin seviyelerinde %22’lik bir artışla sonuçlanır. Bu nedenle, absorbsiyonları pH’ya bağımlı digoksin, ketokonazol veya diğer ilaçlar RABEDİC MR ile birlikte alındığında, doz ayarlaması gerekip gerekmediğinin kontrolü için hastanın izlenmesi gerekli olabilir.

Antiasitler: Klinik çalışmalarda, gerektiğinde rabeprazol sodyum ile eşzamanlı olarak antasitler de kullanılmıştır. Ayrıca aradaki etkileşimi belirlemek için tasarlanmış özel bir farmakokinetik çalışmada, likit antasitler (alüminyum hidroksit jel veya magnezyum hidroksit) ile herhangi bir etkileşim görülmemiştir.

Yiyecekler: Düşük yağ oranlı yiyecekler kullanılarak Japonlar üzerinde yürütülen bir klinik çalışmada, yiyeceklerle klinik açıdan önemli bir etkileşim gözlemlenmemiştir. Rabeprazol sodyumun yağ oranı yüksek bir yiyecekle birlikte uygulanması, emilimini en az 4 saate kadar geciktirebilir; ama CmakS ve emilim derecesi (EAA) değerleri değişmemiştir.

Siklosporin: İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro (laboratuar ortamında) inkübasyonlar, rabeprazol’ün, siklosporin metabolizmasını 62 mikromol’lük bir IC$o değeriyle inhibe ettiğini ortaya koymuştur; söz konusu bu konsantrasyon, 14 gün boyunca 20 mg rabeprazol uygulanan sağlıklı gönüllülerde saptanan Cmaks değerinden 50 kat daha yüksektir. Bu inhibisyon derecesi, eşdeğer konsantrasyon­lardaki omeprazol tarafından sağlanana yakındır.

Sağlıklı gönüllülere atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg ile omeprazol (günlük 40mg) veya atazanavir 400 mg ile lansoprazolün (günlük 60 mg) birlikte uygulanması atazanavir maruziyetinde ciddi bir azalmayla sonuçlanmıştır. Atazanavir absorpsiyonu pH ile bağlantılıdır. Bir çalışma yapılmamış olmasına rağmen, diğer proton pompa inhibitörleri ile de benzer sonuçlar beklenmektedir. Bu nedenle, rabeprazolün de dâhil olduğu PPI’ler atazanavir ile birlikte kullanılmamalıdır. (Bkz Bölüm 4.4).

Diklofenak Sodyum

Lityum: NSAİİ’ler plazma lityum düzeylerinde artışa ve renal lityum klerensinde azalmaya yol açmaktadır. Ortalama minimum lityum konsantrasyonu %15 artmış ve renal klerens yaklaşık %20 azalmıştır. Bu etkiler renal prostaglandin sentezinin NSAÎİ tarafından inhibe edilmesine bağlanmaktadır. Dolayısıyla, NSAİİ’ler ve lityum eş zamanlı olarak verildiğinde hasta lityum toksisitesi yönünden dikkatle izlenmelidir. Birlikte kullanılan diklofenak, lityumun plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Serum lityum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Digoksin: Birlikte kullanıldığında diklofenak. digoksinin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Serum digoksin düzeyinin takibi önerilir.

Antikoagülanlar ve antitrombositler: Birlikte uygulanmaları kanama riskini arttırdığı için dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Klinik çalışmalarda diklofenakın antikoagülanlann etkisi üzerinde bir tesiri olmadığı gösterilmiş olmasına rağmen, diklofenak ve antikoagülanları birlikte alan hastalarda, çok ender durumlarda kanama riskinin artırdığı bildirilmiştir. Bu nedenle böyle hastaların yakından izlenmesi tavsiye edilir. Diğer nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlarda olduğu gibi, diklofenak yüksek dozlarda trombosit agregasyonunu geri dönüşümlü olarak inhibe eder.

Antidiyabetikler: Klinik çalışmalar diklofenakın oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte, klinik etkilerini etkilemeksizin verilebileceğini göstermiştir. Ancak, çok ender olarak diklofenak tedavisi sırasında antidiyabetik ilaçların dozunu ayarlamayı gerektirecek hipoglisemik ve hiperglisemik etkiler bildirilmiştir. Bu nedenle birlikte uygulanmaları sırasında önlem olarak kan glukoz düzeyinin takibi önerilir.

Metotreksat: NSAİİ’lerin tavşan böbrek kesitlerinde metotreksat akümülasyonunu rekabete dayalı olarak inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu durum, bunların metotreksat toksisitesini artırabileceğini gösterir. NSAİİ’ler metotreksat ile eş zamanlı uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır. Diklofenak dahil NSAİ ilaçların metotreksat ile tedaviden 24 saatten daha az bir zaman önce veya sonra verilmesine dikkat edilmesi önerilir. Çünkü metotreksatın kandaki konsantrasyonları yükselebilir ve toksisitesi artabilir.

Kinolon türevi antibakteriyel ilaçlar: NSAÎİ'lerle kinolonların etkileşimi sonucu konvülsiyonlar oluşabilmektedir. Konvülsiyonlar epilepsi veya konvülsiyon öyküsü olan veya olmayan hastalarda oluşabilmektedir. Bu nedenle NSAİİ kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Güçlü CYP2C9 inhibitörleri: Diklofenak güçlü CYP2C9 inhibitörleri (sülfmpirazon ve vorikanozol) ile birlikte reçete edildiğinde dikkat edilmesi önerilir, bu plazma tepe konsantrasyonunda önemli artışa ve diklofenak metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle diklofenak maruziyeti ile sonuçlanabilir.

Fenitoin: Diklofenak fenitoin ile eşzamanlı kullanıldığında, fenitoine maruziyeti artırması beklendiğinden fenitoin plazma konsantrasyonları izlenmelidir.

Diğer NSAtİ ve kortikosteroidler: Diklofenak ve diğer sistemik NSAİ ilaçlar ya da kortikosteroidlerin birlikte uygulanması gastrointestinal istenmeyen etkilerin sıklığını arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). îki veya daha fazla NSAİİ’nin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri: Diklofenak dahil sistemik NSAİl’lerin ve selektif serotonin geri-ahm inhibitörlerinin birlikte kullanılması, gastrointestinal kanama riskini artırabilir.

Diüretikler ve antihipertansif ajanlar: Diğer NSAİİ’ler gibi, diklofenakın diüretikler ya da antihipertansif ilaçlarla [örn. beta-blokerler, ADE inhibitörleri (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri)] birlikte kullanılması, antihipertansif etkilerinde bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, söz konusu kombinasyon dikkatli uygulanmalıdır ve özellikle yaşlılarda olmak üzere hastaların kan basınçları periyodik olara takip edilmelidir. Hastalar uygun bir şekilde hidrate edilmeli ve yüksek nefrotoksisite nedeniyle özellikle diüretikler ve ADE inhibitörleri ile eşzamanlı olarak başladıktan sonra ve daha sonra da periyodik olarak böbrek fonksiyonunun takibine önem verilmelidir. Potasyum tutucu ilaçlarla birlikte kullanıldığında, serum potasyum düzeylerinde artış olabilir. Bu nedenle, serum potasyum düzeyleri sık sık izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak glikozidler: Kardiyak glikozidler ve NSAİl’lerin eş zamanlı kullanımı hastalarda kalp krizini alevlendirebilir ve GFR’de azalma ve plazma glikozid seviyelerini artırabilmektedir.

Varfarin: Varfarin ve NSAÎİ’lerin GI kanamaları üzerindeki etkisi sineıjistik özelliktedir; yani bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların ciddi GI kanaması geçirme riski, bu iki ilacı tek başlarına kullanan hastalara göre daha yüksektir.

Furosemid: Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası gözlemler, diklofenak kullanımının bazı hastalarda furosemid ve tiyazidlerin natriüretik etkisini azaltabildiğini göstermektedir. Bu yanıt, renal prostaglandin sentezinin inhibe edilmesine bağlanmaktadır. NSAİÎ’lerle eş zamanlı olarak tedavi uygulandığında hasta, böbrek yetmezliği belirtileri yönünden (Önlemler, Renal Etkileri bölümüne bakınız) ve diüretik etkililiğinden emin olmak için yakından izlenmelidir.

Siklosporin ve takrolimus: Diklofenak da dahil olmak üzere NSAÎl’ler ve siklosporinin eş zamanlı kullanımı ile nefrotoksiste bildirilmiştir. NSAÎl’ler ve takrolimusun eş zamanlı uygulanması ile de nefrotoksisite riskinde artış olasıdır. Bu durum NSAİ1 ve kalsineurin inhibitörün renal antiprostaglandin etkileri aracılığıyla oluşmaktadır.

Mifepriston: NSAİİ ilaçlar mifepristonun etkisini azalttığından, mifepriston kullanımından sonra 8–12 gün NSAİİ ilaçlar kullanılmamalıdır.

Aspirin:

Diklofenak aspirinle birlikte verildiğinde, serbest diklofenak klirensi değişmese de protein bağlama oranı azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik açıdan önemi bilinmiyor olmakla birlikte,] diğer NSAÎİ’lerde olduğu gibi, diklofenak ve aspirinin eş zamanlı olarak verilmesi, advers etki görülme olasılığını arttırdığından, genellikle önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi mevcut değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi mevcut değildir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c/d (3.trimester)

RABEDİC MR içeriğindeki rabeprazol sodyumdan dolayı çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. RABEDİC MR içeriğindeki diklofenaktan dolayı gebe kalmakta zorlanan ya da kısırlık açısından inceleme altında olan kadınlarda RABEDİC MR tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

RABEDİC MR içeriğindeki rabeprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda yürütülen üreme çalışmaları, sıçanlarda düşük düzeyde fetoplasental geçiş olmakla birlikte, rabeprazol sodyum nedeniyle fetüste zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. RABEDİC MR gebelik süresince kontrendikedir.

RABEDİC MR içeriğindeki diklofenakın gebe kadınlarda kullanımı çalışılmamıştır. Bu nedenle RABEDİC MR’ın anneye potansiyel yararlan fötüs için riskleri aşmadığı sürece gebeliğin ilk iki trimesteri sırasında kullanılmamalıdır. Diklofenak dahil diğer NSAİ ilaçlarla olduğu gibi uterus tembelliği ve/veya duktus arteriosusun erken kapanma olasılığı nedeniyle gebeliğin üçüncü trimesterinde kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar). Hayvan çalışmaları doğrudan ya da dolaylı olarak gebelik, embriyonal/fotal gelişim, partirüsyon ya da postnatal gelişim üzerinde zararlı etkileri olduğunu ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

RABEDİC MR içeriğindeki diğer bir etken madde olan rabeprazolün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak sıçanlarda yapılan çalışmalar rabeprazol sodyumun süte geçtiğini göstermektedir. RABEDİC MR içeriğindeki diklofenak, diğer NSAİİ’ler gibi anne sütüne az miktarda geçer.

RABEDİC MR, bebekte istenmeyen etkilerin ortaya çıkmasına yol açmamak için emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yürütülen üreme çalışmaları, RABEDİC MR içeriğindeki rabeprazol sodyum nedeniyle fertilitede bozulma olduğunu göstermemektedir.

Diğer NSAÎİ’ler gibi RABEDİC MR içeriğindeki diklofenak sodyum kullanımı kadınlarda fertiliteyi bozabilir, gebe kalmak isteyen kadınlarda RABEDİC MR kullanımı önerilmez. Gebe kalmakta zorluk çeken ya da kısırlık tetkikleri yapılan kadınlarda RABEDİC MR tedavisinin durdurulması düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RABEDİC MR kullanırken görme bozuklukları, göz kararması, baş dönmesi, uykuya eğilim veya diğer merkezi sinir sistemi bozuklukları gelişen hastalar, araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen yan etkiler her bir bileşen için ayrı ayrı verilmiştir.

Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Rabeprazol Sodyum

Yaygın: Enfeksiyon

Seyrek: Nötropeni, lökopeni, trombositopeni, lökositoz

Seyrek: Akut sistemik alerjik reaksiyonlar (örn. yüzde şişlik, hipotansiyon ve dispne)2

Seyrek Anoreksi

Bilinmiyor: Hiponatremi

Yaygın: İnsomnia

Yaygın olmayan: Sinirlilik

Seyrek: Depresyon

Bilinmiyor: Konfüzyon

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Somnolans

Seyrek: Görme bozuklukları

Bilinmiyor: Periferal ödem

Yaygın: Öksürük, farenjit, rinit

Yaygın olmayan: Bronşit, sinüzit

Yaygın: Diyare, kusma, mide bulantısı, karın ağrısı, konstipasyon, flatulans

Yaygın olmayan: Dispepsi, ağız kuruluğu, geğirme

Seyrek: Gastrit, stomatit, tat alma bozuklukları

Seyrek: Hepatit, sarılık, hepatik ensefalopati , hepatik enzim artışı

Yaygın olmayan: Döküntü, eritem

Seyrek: Pruritus, terleme, büllöz reaksiyonları2

Çok seyrek: Eritema multiforme, toksik epidermal nekroz (TEN), Stevens Johnson sendromu (SJS)

Yaygın: Spesifik olmayan ağrı, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Miyalji, bacak krampları, artralji

Yaygın olmayan: îdrar yolu enfeksiyonu

Seyrek: İntersitisyel nefrit

Bilinmiyor: Jinekomasti

Yaygın: Asteni, grip benzeri sendrom

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, titreme, pireksi

Yaygın olmayan: Hepatik enzimlerin artması3

Seyrek: Kilo alımı

'Yüzde şişme, hipotansiyon ve dispneyi kapsar.

Eritem, büllöz reaksiyonları ve hipersensitivite reaksiyonları tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmıştır.

3Hepatik ensefalopati ender olarak altta yatan sirozu olan hastalarda görüldüğü rapor edilmiştir. Ciddi hepatik bozukluğu olan hastalarda, RABEDİC MR ilk kez başlanacaksa hekimin dikkatli olması önerilir (bkz Bölüm 4.4).

Diklofenak Sodyum

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni, anemi (hemolitik ve aplastik anemi dahil), agranülositoz

Seyrek: Aşırı duyarlılık, anafilaktik ve anafılaktoid reaksiyonlar (hipotansiyon ve şok dahil)

Çok seyrek: Anjiyonörotik ödem (yüz ödemi dahil)

Çok seyrek: Disoriyentasyon, depresyon, uykusuzluk, kabuslar, irritabilite, psikotik bozukluk.

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Seyrek: Sersemlik

Çok seyrek: Parestezi, bellek bozukluğu, anksiyete, tremor, aseptik menenjit, tat duyusu bozuklukları, serebrovasküler o­lay.

Çok seyrek: Görme bozukluğu, bulanık görme, çift görme

Yaygın: Vertigo

Çok seyrek: Kulak çınlaması, işitmede zayıflama

Çok seyrek: Palpitasyonlar, göğüs ağrısı, kalp yetmezliği, miyokard infarktüsü

Çok seyrek: Hipertansiyon, vaskülit

Seyrek: Astım (dispne dahil).

Çok seyrek: Pnömoni.

Yaygın: Bulantı, kusma, ishal, dispepsi, karın ağrısı, barsaklarda aşırı gaz, iştahsızlık.

Seyrek: Gastrit, gastrointestinal kanama, hematemez, kanlı ishal; melena, gastrointestinal ülser (kanama veya perforasyonla birlikte veya bunlar olmaksızın).

Çok seyrek: Kolit (kanamalı kolit ve ülseratif kolitin veya Crohn hastalığının alevlenmesi dahil), kabızlık, stomatit, glossit, özofagus bozuklukları, barsak lümeninde diyafram-benzeri darlıklar, pankreatit.

Yaygın: Transam i nazlarda artış

Seyrek: Hepatit, sanlık, karaciğer bozukluğu

Çok seyrek: Fulminan hepatit, hepatik nekroz, hepatik yetmezlik

Yaygın: Deri döküntüsü

Seyrek: Ürtiker

Çok seyrek: Büllöz erüpsiyonlar, egzema, eritem, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz (Lyell sendromu), eksfolyatif dermatit, saç dökülmesi, ışığa duyarlılık reaksiyonu, purpura, alerjik purpura, kaşıntı.

Çok seyrek: Akut böbrek yetersizliği, hematüri, proteinüri, nefrotik sendrom, interstisiyel nefrit, renal papiller nekroz.

Seyrek: Ödem.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Rabeprazol Sodyum

Günümüze kadar, bilinçli veya kazaen aşın doz alımı deneyimi kısıtlıdır. Belirlenen maksimum ilaç teması, günde iki kez 60 mg dozu veya günde bir kez 160 mg’ı geçmemiştir. Görülen etkiler genellikle minimal düzeydedir, bilinen advers olay profilinin temsilcisi niteliğindedir ve tıbbi müdahale yapılmaksızın geri dönüşümlü olmuştur. Spesifik bir antidotu bilinmemektedir. Rabeprazol sodyum proteinlere yoğun şekilde bağlanır ve bu nedenle kolayca diyalize olmaz. Herhangi bir doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalı ve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

Diklofenak Sodyum

Semptomlar

Diklofenak doz aşımına bağlı tipik bir klinik tablo yoktur. Doz aşımı kusma, gastrointestinal kanama, ishal, baş dönmesi, kulak çınlaması veya konvülsiyon gibi semptomlara neden olabilir. Ciddi zehirlenme durumunda akut böbrek yetmezliği ve karaciğer hasarı mümkündür.

Terapötik önlemler

Diklofenak dahil NSAÎ ilaçlarla akut zehirlenmenin tedavisi, esas olarak destekleyici önlemler ve semptomatik tedaviden ibarettir.

Hipotansiyon, böbrek yetmezliği, konvülsiyon, gastrointestinal bozukluk ve solunum depresyonu gibi komplikasyonlara karşı, destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanır.

Proteinlere yüksek oranda bağlanmaları ve yaygın metabolizmaları nedeniyle diklofenak dahil NSAİ ilaçların eliminasyonunda muhtemelen zorlu diürez, diyaliz veya hemoperfüzyon gibi özel önlemler yardımcı değildir.

Potansiyel toksik bir doz aşımından sonra aktif kömür ve yaşamı tehlikeye sokacak potansiyele sahip doz aşımından sonra mide dekontaminasyonu (kusturma, midenin yıkanması) düşünülebilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antienflamatuvarlar ve antiromatik ürünler (non-steroid yapılılar) ATC kodu: M01A

Rabeprazol Sodyum

Rabeprazol sodyum, antikolineıjik ya da Hj histamin antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H+/K±ATPaz enziminin (asit ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asidi salgısını baskılayan, salgı azaltıcı bileşikler sınıfından sübstitüe benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyarılmış asit sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvan çalışmalarında, uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızla kaybolduğu gösterilmiştir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alınan herhangi bir dozdan sonra hızla absorbe olur ve paryetal hücrelerin asidik ortamında konsantre olur. Rabeprazol, proton alma yoluyla aktif sulfonamid formuna dönüşür ve daha sonra proton pompasında bulunan sisteinler ile reaksiyona girer.

Salgı Azaltıcı Aktivite: Oral yoldan 20 mg dozunda rabeprazol sodyum uygulamasından sonra salgı azaltıcı etki bir saat içinde baslar, maksimum etkiye iki ilâ dört saat içinde ulaşılır. Rabeprazol sodyumun ilk dozundan 23 saat sonra bazal ve besin uyarılı asit salgısının inhibisyonu sırasıyla %69 ve %82'dir ve inhibisyon süresi 48 saate kadar uzar.

Rabeprazol sodyumun asit salgısı üzerindeki inhibitör etkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçe artar ve üç gün sonrasında kararlı inhibisyon durumuna ulaşır. İlaca son verildiğinde salgı aktivitesi 2 –3 gün içerisinde normale döner.

Serum Gastrini Üzerindeki Etkiler: Klinik çalışmalarda hastalar, günde bir kez 10 ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 5 yıla kadar varan süreler ile tedavi edildiler. Serum gastrin düzeyleri ilk 2 ilâ 8 hafta süresince, asit sekresyonu üzerindeki inhibitör etkilerin bir yansıması olarak yükselmiştir ve tedavinin devamı süresince stabil kalmıştır. Gastrin düzeyleri, genellikle tedavinin bırakılmasından 1 ya da 2 hafta içinde, tedavi öncesi değerlere döndü.

Enterokromafm Benzeri (ECL) Hücre Etkileri: Sekiz haftaya kadar sürelerle rabeprazol sodyum ve karşılaştırma ajanı uygulanan 500'den fazla hastadan alman antrum ve fundusa ait mide biyopsisi örneklerinde, ECL hücre histolojisi, gastrit derecesi, atrofık gastrik insidansı, intestinal metaplazi ya da H. pylori infeksiyonu dağılımında hiçbir değişiklik gözlenmedi. Rabeprazol sodyum (10 veya 20 mg/gün) ile 1 yıla kadar tedavi gören 400’den fazla hastada. ECL hiperplazisi insidansı düşük ve omeprazol (20 mg/gün) ile gözlenenle kıyaslanabilir bulunmuştur. Otuz altı aylık sürekli tedavi altında izlenen 250’yi aşkın hastada, başlangıç döneminde var olan bulgularda hiçbir önemli değişikliğe rastlanmamıştır.

Diğer Etkiler: Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiştir. İki hafta süreyle 20 mg'lık oral dozlar halinde uygulanan rabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonları, karbonhidrat metabolizması, ya da kanda dolasan paratiroid hormon, kortizol, östrojen, testosteron, prolaktin, kolesistokinin, sekretin, glukagon, folikül uyarıcı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron ya da somatotrop hormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıştır.

Sağlıklı kişiler üzerinde yürütülen çalışmalarda rabeprazol sodyumun amoksisilin ile klinik yönden anlamlı etkileşim yapmadığı gösterilmiştir. Rabeprazol, üst gastrointestinal H. Pylori enfeksiyonunun eradikasyonu amacıyla amoksisilin veya klaritromisin ile birlikte uygulandığında, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını olumsuz yönde etkilememektedir.

Diklofenak Sodyum

Diklofenak sodyum, belirgin antiromatizmal, analjezik, antienflamatuvar ve antipiretik özelliklere sahip bir nonsteroidal bileşimdir. Deneylerle gösterilmiş olan prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu diklofenakın etki mekanizması için esas kabul edilmektedir. Prostaglandinler enflamasyon, ağrı ve ateş meydana gelmesinde majör rol oynarlar.

Diklofenak sodyum, in vitro olarak, insan vücudunda erişilenlere eşdeğer konsantrasyonlarda, kıkırdakta proteoglikan biyosentezini baskılamaz.

Diklofenak, romatizmal hastalıklarda kullanıldığında, antienflamatuvar ve analjezik özellikleriyle dinlenme sırasında ve hareket halinde ortaya çıkan ağrı, sabah sertliği ve eklemlerde şişme gibi semptom ve belirtileri belirgin bir şekilde ortadan kaldırır ve aynı zamanda fonksiyonda düzelme sağlar.

Travma sonrası ve postoperatif enflamatuvar durumlarda diklofenak sodyum, hem spontan ağrıyı hem de hareket halindeki ağrıyı hızla dindirir ve enflamatuvar şişme ve yara ödemini azaltır.

RABEDİC MR’ın içeriğindeki diklofenakın özellikle günde 75 mg doz kullanması gereken hastalar için uygundur.

Günde bir defa alınması, özellikle uzun süreli tedaviyi kolaylaştırır ve muhtemel dozlama hatalarını önlemede yardımcı olur. RABEDİC MR, içeriğindeki diklofenakın günlük maksimum 150 mg dozunun dengeli bir şekilde, günde iki defada verilmesine olanak sağlar.

5.2. farmakokinetik özelliklerrabeprazol sodyum

Emilim:

Rabeprazol sodyumun aside dayanıksız olması nedeniyle enterik kaplı tablet şeklinde formüle edilmesi ilacın mideden bozunmadan geçmesini sağlar ve bu nedenle rabeprazol sodyum absorbsiyonu ancak mideyi terk ettikten sonra gerçekleşir. Absorpsiyon hızlıdır; rabeprazolün pik plazma düzeyleri 20 mg’hk bir dozdan yaklaşık 3.5 saat sonra oluşur. Rabeprazol sodyumun 10 ile 40 mg doz aralığında doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks)ve eğri altındaki alan (EAA) değeri doğrusaldır. Oral 20 mg'lık bir dozun (intravenöz uygulamaya kıyasla) mutlak biyoyararlanımı, büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civarındadır. Ayrıca, tekrarlanan uygulamalar ile biyoyararlanımı artmamaktadır. Sağlıklı kişilerde plazma yarı-ömrü, yaklaşık bir saattir (sınırlar 0.7–1.5 saat). Total vücut klerensinin 283±98 ml/dk olduğu hesaplanmıştır.

Besinler ile klinik açıdan önemli bir etkileşimi yoktur. Ne besinler, ne de gün boyu uygulama zamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez.

Dağılım :

Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %97 oranında bağlı halde bulunur.

Biyotransforma­syon:

Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörleri sınıfının diğer üyeleri gibi karaciğerde sitokrom P450 (CYP450) sistemi aracılığı ile metabolize edilir. İnsan karaciğer mikrozomlannda yapılan in vitro çalışmalar rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri (CYP2C19 ve CYP3A4) ile metabolize edildiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda, beklenen insan plazma konsantrasyon­larında rabeprazol CYP3A4 üzerinde indüksiyon veya inhibisyona yol açmamıştır. In vitro çalışmalar her zaman in vivo durumun göstergesi olmamasına rağmen bu bulgular rabeprazol ile siklosporin arasında bir etkileşme beklenmediğini göstermektedir. İnsanlarda tiyoeter (Mİ) ve karboksilik asit (M6), plazmadaki esas metabolitlerdir. Daha düşük düzeylerde gözlenen minör metabolitleri ise sülfon (M2), demetiltiyoeter (M4), ve merkaptürik asit konjugatıdır (M5).

Yalnızca demetil (M3) metabolitinin küçük bir salgı azaltıcı etkisi vardır, ancak bu metabolit plazmada bulunmaz.

Eliminasyon:

l4C işaretli, 20 mg'hk tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değişmeden atılan ilaca rastlanmamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %90'ı idrarda başlıca iki metabolit halinde bulunmuştur, merkaptürik asit konjugatı (M5) ve karboksilik asit (M6); ayrıca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçeste saptanmıştır.

Doğrusalhk/Doğru­sal olmayan durum:

Rabeprazolün 10 mg ile 40 mg'hk doz aralığındaki farmakokinetiği doğrusaldır.

Diklofenak Sodyum

Emilim:

Değişmemiş diklofenak ve hidroksillenmiş metabolitlerinin idrardaki miktarlarından edinilen bilgilere göre, uzatılmış salimli diklofenak ve mide suyuna dayanıklı tabletlerden salınan ve emilen diklofenak miktarı aynıdır.

Bununla birlikte diklofenakın kontrollü salınım tabletlerden sistemik yararlanımı. aynı dozdaki mide suyuna dayanıklı tabletlerle elde edilenin ortalama % 82’sidir (muhtemelen “ilk geçiş” metabolizmasına bağımlı salınma oranından dolayı).

100 mg veya 75 mg’ hk uzatılmış salimli bir tabletin alınmasından ortalama 4 saat sonra 0.5 mikrogram/ml veya 0.4 mikrogram/ml (1.6 veya 1.25 mikromol/L) olan ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına erişilir. Uzatılmış salimli diklofenak 75’in sistemik yararlanımı ve emilimi üzerine yiyeceklerin klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.

Diğer taraftan, diklofenak SR 75 alındıktan 24 saat sonra 13 ng/ml (40 nmol/L) olan ortalama plazma konsantrasyonları saptanabilir. Emilen miktar doz ile lineer olarak ilişkilidir.

Karaciğerden ilk geçişinde (“ilk geçiş” etkisi) diklofenakın yaklaşık yarısı metabolize edildiği için, oral veya rektal verilmesini takiben konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan, aynı dozun parenteral yolla verilmesini takiben elde edilenin yaklaşık yarısıdır.

Tekrar eden dozlarda verildikten sonra farmakokinetik davranışı değişmez. Tavsiye edilen doz aralıklarına uyulduğu takdirde bir birikme meydana gelmez. Diklofenak uzatılmış salimli tabletlerden günde 1 kez 100 mg veya günde 2 kez 75 mg ile yapılan tedavi esnasında elde edilen konsantrasyonlar 22 ng/ml veya 25 ng/ml (70 nmol/L veya 80 nmol/L) civarındadır. Dağılım:

Diklofenak başlıca serum albümini olmak üzere (%99.4), serum proteinlerine %99.7 oranında bağlanır. Hesaplanan dağılım hacmi 0.12–0.17 L/kg’ dır. Diklofenak sinovyal sıvıya geçer. Plazmada doruk konsantrasyona ulaştıktan 2–4 saat sonra sinovyal sıvıda maksimum konsantrasyonlara erişir. Sinoviyal sıvıdan eliminasyon yan ömrü 3–6 saattir. Doruk plazma düzeylerine eriştikten 2 saat sonra, sinovyal sıvıda etkin madde konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksek düzeye ulaşır ve 12 saat boyunca plazmadakinden daha yüksek kalır.

Biyotransforma­syon:

Diklofenakın biyotransforma­syonu, kısmen esas molekülün glukuronidasyonu, fakat esas olarak, çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen, çeşitli fenolik metabolitlerin (3’- hidroksi-, 4’-hidroksi-,5-hidroksi-, 4’,5-dihidroksi- ve 3’ hidroksi- 4’-metoksi-diklofenak) elde edildiği, tek veya multipl hidroksilasyonu ve metoksilasyonu ile olur. Bu fenolik metabolitlerin ikisi biyolojik olarak, fakat diklofenaktan çok daha az derecede aktiftir.

Eliminasyon:

Diklofenakın total sistemik klirensi 263 ± 56 ml/dak’dır. Plazmadaki

terminal yarı ömrü lile 2 saattir. Bir metabolitin (3’-hidroksi-4’-metoksi-diklofenak) plazma yan ömrü çok daha uzundur. Ancak, bu metabolit hemen hemen etkisizdir.

Verilen dozun yaklaşık %60’ı esas molekülün glukuronid konjugatı şeklinde ve çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen metabolitleri halinde idrarla atılır, %1’inden daha azı değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Dozun geri kalan kısmı, metabolitleri halinde safra yoluyla feçese atılır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum

Diklofenak doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar :

Diklofenak sodyum: Böbrek yetmezliği olan hastalarda, diklofenak sodyum mutat dozlarda uygulandığında, tek doz kinetiğine göre diklofenakın birikmediği gösterilmiştir. Kreatinin klirensi <10 ml/dak. olduğunda, hidroksi metabolitlerin hesaplanmış kararlı durum plazma düzeyleri normal kişilerdekinden yaklaşık 4 kat daha fazladır. Bununla beraber, metabolitler safra vasıtasıyla temizlenirler.

Rabeprazol sodyum: İdame hemodiyaliz uygulaması gerektiren, stabil, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 5 ml/dk/1.73m2) rabeprazolün atılımı, sağlıklı gönüllülerdekine çok benzemektedir. Bu hastalardaki EAA ve Cmaks sağlıklı gönüllülerde karşılık gelen parametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur. Rabeprazolün ortalama yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerde 0.82 saat, hemodiyaliz esnasında 0.95 saat ve hemodiyaliz sonrasında 3.6 saat bulunmuştur. İdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrek hastalarında ilacın klerensi, sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaşık iki katı bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar :

Diklofenak sodyum: Kronik hepatiti veya non-dekompanse sirozu olan hastalarda, diklofenakın kinetiği ve metabolizması karaciğer hastalığı olmayan hastalardaki ile aynıdır.

Rabeprazol sodyum: Hafif ve orta derecede) kronik karaciğer sirozu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, EAA iki katına çıkmış, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla 2–3 kat artış gözlenmiştir. Ancak 7 gün süre ile günde 20 mg uygulamasından sonra EAA yalnızca 1.5 kat, ve Cmaks yalnızca 1.2 kat artmış bulunmuştur. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarı ömrü 12.3 saat, sağlıklı gönüllülerde 2.1 saat bulunmuştur. Her iki gruptaki farmakodinamik yanıt (mide pH’sının kontrolü) klinik olarak kıyaslanabilir durumdadır.

Yaşlı hastalar :

Diklofenak sodyum: İlacın absorpsiyonu, metabolizması ve atılımında yaşa bağımlı herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Rabeprazol sodyum: Rabeprazolün eliminasyonu. yaşlılarda bir miktar azaldığı bulunmuştur. Yedi gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlere oranla, EAA yaklaşık iki katına çıkmış, Cmaks %60 oranında ve t</2 yaklaşık %30 artmıştır. Ancak rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur. Cinsiyet :

Rabeprazol sodyum: Alman doz vücut kütlesi ve boya göre ayarlandığında, kadın ve erkek hastalar için rabeprazol sodyum farmakokinetikleri arasında klinik olarak önemli bir farklılık olmamıştır.

CYP2C19 Polimorfizm:

Günde 20 mg dozunda 7 günlük rabeprazol uygulamasını izleyerek, CYP2C19 yavaş metabolize edicilerde EAA ve t'/z, hızlı metabolize edicilerdeki değerlerin sırasıyla 1.9 ve 1.6 katı şeklinde bulunmuştur; ancak Cmaks yalnızca %40 oranında artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güveniilik verileri

Rabeprazol Sodyum

Preklinik veriler sadece insanlardaki maksimum temas düzeyini yeterince aşan temas düzeylerinde gözlenmiştir; bu sebeple insanlar için emniyete yönelik kaygılar, hayvan verilerine dayalı olarak ihmal edilebilir düzeydedir.

Mutajenisite çalışmaları çelişkili sonuçlar vermiştir. Fare lenfoma hücre dizisindeki deneyler pozitiftir, fakat in vivo mikronukleus ve in vivo ile in vitro DNA onarım testleri negatiftir. Karsinojenisite çalışmaları insanlar için özel tehlike göstermemiştir.

Diklofenak Sodyum

Diklofenak ile yapılan akut ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları ve genotoksisite, mutajenisite ve karsinojenisite çalışmalarından elde edilen preklinik veriler önerilen terapötik dozlarda insanlarda özel bir zarar ortaya koymamıştır. Diklofenak’m fare, sıçan ya da tavşanlarda teratojenik bir potansiyele sahip olduğunu gösteren bir kanıt saptanmamıştır.

Diklofenak ebeveyn sıçanlarda doğurganlık üzerinde etki göstermemiştir. Aynı şekilde ceninin de prenatal, perinatal ve postnatal gelişimini de etkilememiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Magnezyum oksit (ağır)

Mannitol DC (E421)

Mısır nişastası

Povidon K-30

Hidroksipropil selüloz LH11

Sodyum stearil fumarat

Hipromeloz El 5

Talk

Hipromelloz ftalat (HP55s)

Trietil sitrat

Titanyum dioksit (El 71)

HPMC 4000 SR

Laktoz DC

Magnezyum stearat

Kapsül No:0 içeriği olarak;

Jelatin

İndigotine-FD&C mavi 2 (El32)

Erythrosin- FD&C kırmızı 2 (El27)

Opadry II 85G32343 Pink içeriği olarak;

Lesitin(soya)(E322)

Titanyum dioksit (El 71)

Siyah demir oksit (E 172 i)

Kırmızı demir oksit (E 172 ii)

Sarı demir oksit (E 172 iii)]

Talk

6.2. geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

20 ve 30 MR kapsül, PVC / Alüminyum Blister ambalajda ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/ÎSTANBUL

Tel: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

e-mail:

8. ruhsat numarasi(lari)

243/81

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 19.07.2012

Ruhsat yenileme tarihi: