QUİTİDE 25MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ÇUİTİDE 25 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Ketiapin 25 mg (28.78 ketiapin fumarat olarak)

Laktoz monohidrat 5.167 mg

Sodyum nişasta glikolat 4.5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız

3.farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Bir tarafında ‘E52’ basılı, diğer tarafı düz, şeftali renkli, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tablet.

4.kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

QUİTİDE şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13–17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10– 7 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliçui̇ti̇de, yiyeceklerle beraber veya ayn olarak alınabilir.

Erişkinlerde :

Şizofreni tedavisinde: ÇUİTİDE günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300–450 arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak ioz, günde 150–750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde: QUİTİDE günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. Gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg’dır. Dozun 6. gün 800 mg’a yükseli ilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200–800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: QUİTİDE günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır.Te­davinin ilk 4 gününde alınacak gürlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, 600 mg QUİTİDE kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg’ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması curumunda, dozun minimum 200 mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirebi­leceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, QUITIDE’e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda QUİTİDE uygulanmasına devam edilmelidir. QUİTİDE dozu, her bir bastının klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300–800 mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25–50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):

ÇUITIDE 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE gürde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 n g (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda QUİTİDE’in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için):

QUİTİDE 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUITIDE gür de 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda QUITIDE’in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Diğer antipsikotikler gibi QUITIDE de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg’lık artı; darla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla % 30–50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. kontrendikasyonlar

QUİTİDE, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşın duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri__

QUITIDE dcmansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağh psikozu olan yaşh hasta lann ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki ((n_ 710); ortalama yaş:83, aralık 56–99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü QUİTİDE çalışmasında, QUİTİDE ile tedavi edilen hastalarda mortalile görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebepleıden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demansh yaşh hastaların ölümü ile QUITİDE tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendiril­mektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam edeı. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelm ; görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların artma riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alınan önlemlerin aynısı diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.

İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastalann veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar fikri sergileyen hastalann, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından büyük risk altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalann FDjA tarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki genç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlann intihar davranış riskini artırdığını göstc rmiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmaları içermemektedir (Bkz. E ölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağh olaylara ilişkin potansiyel ri ski dikkate almalıdırlar.

Kardiyovasküler hastalıklar:

QUİTIDE bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıklan olanlar ya da hip otansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

QUITIDE, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.

Konvül s iyonlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından QUİTİDE de plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, ar amnezinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve mani hastalarında yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstıapiramidal semptomlann insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırlan içerisinde kullanılan QUİTIDE arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalannda yîpılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda QUİTİDE kullanan hastalardaki ekstrapiramida semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)

Tardif diskinezi:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi QUİTİDE’de de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomlan oluşursa doz azaltılması veya QUİTİDE kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Ciddi nötropeni:

QUİTIDE klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0.5 × 109/L) nadiren rapor edilmştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu QUİTİDE ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörler , önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1.0 × 109/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlan açısından değerlendirilmeli ve nötrofıl sayımı takip edilmelidir (1.5 × 109/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Laktoz:

QUİTİDE laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal problen yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılmamalıdır.

Sodyum:

Her bir tablet 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı terhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE ı vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olar hastaların klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)

Lipidi er:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) vc lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde ele alınması gereklidir (Bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Nöroleptik malign sendrom:

QUİTİDE ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısında QUİTİDE verilmesi durdurula'ak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

QT uzaması:

Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir ( Bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi). Ketiap n özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bfinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Akut geri çekilme reaksiyonları:

Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomları, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmişti]­.Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomları da tekrarlayabilir; ayrıca akathizi, distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda QUİTİDE ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyanlar ve önlemler çocuklar için de dikkate alınmalıdır, ilaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). QUİTİDE ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olguılaşma ve davranışsal gelişime dair uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adolesanlar için mevcut değildir (10 ila 17 yaş arası).

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan QUİTİDE, yine Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

QUİTİDE ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz

Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile QUİTİDE’ n birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokineti kİ erinde klinik öneme sahip derişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asi:ten oluşan stabil bir bileşiktir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra ketiapin’in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık ÇUİTİDE’in tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.

Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepiı ı ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin’in farmakokinetiğini tayin etmek iç in yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini öne mli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış E AA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçülen sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin’in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmı sına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketia rin plazma konsantrasyonları azalabileceğinden QUİTİDE dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum ÇUİTİDE dozunun 600–800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). QUİTİDE’in başka bir mikrozo nal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). QUITIDE ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indi ktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda QUİTİDE tedavisine başlanması sadece hekimin ÇUİTIDE tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedai isine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bı nun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri)

CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalannda 25 mg keti ipinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin E AA değeri ün 5–8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması nı nedenle kontrendikedir. Ketiapinin aynca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. F450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişiklik ere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.1

QUİTIDE’in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle QUİTİDE’iıı böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak dııha yüksek QUITIDE dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 i ıhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapin’in plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 5.2. Fam akokinetik özellikler). Böyle bir durumda daha düşük QUİTİDE dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir.

Risk- fayda oranı her hasta için ayn ayn değerlendiril­melidir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/v;ya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. Kİ nik öncesi güvenlilik verileri).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

QUİTİDE gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden ajıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir.

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerini emziren anneler, QUİTİDE kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınrda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebel k oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında faklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

QUİTİDE’e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

a Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile o tadan kalkan somnolans görülebilir.

c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

d Ketiapin kullanan bazı hastalann serum transaminazlannın (ALT, AST) veya gamma-glutami ı transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir.

e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipot; ınsiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir.

f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır.

g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofil sayısı > 1.5 × 109/L s nınnda olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < 1.5 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiaain ile tedavi

edilen hastalarda %1.72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0.73 bulunmuştur. Tedaviye

ıağh nötrofil

sayısında azalma( < 1.0 × 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı > 1.5 × 109/L olan hastalırda, nötrofİl sayımında en az bir kez < 0.5 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edi en hastalarda %0.21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez >0.5 – <1.0 × 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0.75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0.11 bulunmuştur.

h En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL ölçülmesi

i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.

j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik ç ılışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin Tin %12.1 ve plasebo için %6.7 ‘dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, < iyare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3’ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.

k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yi şından küçük hastalar) olarak ölçülmesi

1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya > 200 mg/dL (18 y< şından küçük hastalar olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir.

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 × 109/L olarak ölçülmesi

o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): > 20 p g/L erkeklerde; > 30 ı g/L kadınlarda

p Aşağıdaki metne bakınız.

q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dl erkeklerde; < 50 mg/dl kadınlarda

s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 1 Tinde in az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreli plasebo konrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastalan ile kıyaslandığında ketiapin alan hastalann %8 3’ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır.

t,4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatİk hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/sok num hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhang bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar :

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani : ketiapin için %11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çt lışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıl­dığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekTapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş İnsidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroteptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin i;in % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0 TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’ nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğı 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolessnlar için de değerlendiril­melidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda \e adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar listelemniştir.

Sıklık

Çok yaygın

(>%10)

Olay __

Ekstrapiramidal semptorr lar3

Laboratuvar bulgulan

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10–17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastalırın % 63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden ;onra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftarın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarık, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan 1 astalann % 18.3 ’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve adolesan popülasyonda ekstrapiramidal semptomlar :

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde dişük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda (13–17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için eks rapiramidal semptomların toplu insidansı % 12.9 iken plasebo için %5.3’tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10–17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı % 3.6 iken, ftasebo için %1.1’dir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Doz aşımı olan hastaların çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rıpor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben ölüm rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin dc z aşımı çok ender bildirilmiştir.

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalarında hastanın aynı ında birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmahc ir. Açık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdendir.

Aşın doz ketiapin olgulannda, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyanını hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)9.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler

ATC kodu : NO5A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir an: ipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HTı) reseptörlerindeki affınitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerin­dekinden daha fazladır. Ketiapin aynca histamineıjik ve adreneıjik alfı-1 reseptör affınitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HT1A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemer hiç yoktur. Ketiapin, koşullandın İmiş sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açm ı eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmalann sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörler ini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik etkililik:

Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dopamin D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren bil pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendiril­memiştir.

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar depresyon:

Hızh döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı dört klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etçili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözh nmemiştir.

Çalışmaların tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plase boya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizottanım sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.

4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MA.DRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisinle 300 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitl: işlevsellik alanlannda istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya conmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmal la birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların de^am fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) lekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar bozukluğun idame tedavisinde rekürensin önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çahşnada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır..Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 i a 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar o an süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, ve> a depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (1 tyum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil ol malan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) i [e tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (m inik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

Intihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endİkasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontro lü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0.8 ve plasebo için (37/4745) %0.8’dir.

Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşıı altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %L3 (l/75)’tür.

Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı. 18–24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşıı altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)’dır.

Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8’dır. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Katarakt/lens bul anıkl ıklan

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opakhk, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200–800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila $ mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilİk verileri)4.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli biı çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomİ: :e olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n-91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. 'ünde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştın İdi ğında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 600 mg dozun daha et <in olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftahk çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gin (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n-75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 ıng/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 m^/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibareı gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmako kin etik özellikler

Emilim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde etkilemez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen bir ilaçtır.

Dağılım:

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif meta oolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin içir gözlenen konsantrasyonun %35’i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yan ömü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.

Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapin’in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemektedir.

Biyotransforma­syon:

Ketiapin’in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Ketiapin’in eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 7 saattir.

Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5’İnden iaha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadarı idrarla, %21 kadarı dışkıyla vücuttan uzaklaştırılır.

Doğrusalhk/Doğru­sal olmayan durum:

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldır. Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılardaki ortalama ketiapin klirensi 18–65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık %70–50 daha düşüktür.

Yaş

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere gö*e yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 1yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve Cmak- değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2, Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dk /1.73 m2) olan hastalard

a ortalama

ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal ir sanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin

için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5’dir. Ketiapin büyük ölçüde

karaciğer

tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste

bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5’inden azdır. Radyo yaklaşık %73’ü idrarla ve %21’i feçesle atılır.

aktiv itenin

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazn;

a klerensi

yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize ec ildiğinden

karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Cidd yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

hastalarda karaciğer

İlaç-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmak^kinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, k ;tokonazol

ile birlikte kullanımın ketiapinin Cmax ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522

artmasına

ve oral kürensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortalama yan-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama tnıax değerinde ise değişiklik görülmemiştir.

Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sİtokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D5 ve 3A4

aktivitel erinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki insanlardaki günlük etkili doz sınırlan olan 300–450 mg’ın 10–50 katı d< 1

yalnızca, ha yüksek

dozlarda kendini göstermektedir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapin’in diğer ilaçlarla birlikte

verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.

ilaçların

In vitro incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer

enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 oluşur ve elimine edilir.

üzerinden

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmalan:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular v motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde konvülsiyonlar görülmüştür.

100 mg/kg e bu arada sıvılar ve

Tekrarlanan doz toksisitesi çahşmalan:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasy m; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan

hiperprolakti­neminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofız

ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin uzlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlan ılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofısi ve plazma tiroic hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg’a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerce katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildiı ilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)4.

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'hk dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozl arda artış göstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketia ıin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere 5zgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınır la azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebeli < oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında fa 'kh olması nedeniyle insanlan doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları :

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Laktoz monohidrat

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat, Tip A

Povidon (K30)

Koloidal susuz silika

Talk

Magnezyum stearat

Hipromelloz 6 cp

Titanyum dioksit (E 171)

Makrogol 400

San demir oksit (E 172)

Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 C’nin altındaki oda sıcaklığında orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 adet film kaph tablet. Tabletler, PVC/ Alüminyum folyo blister ambalajdadır. Blister ambalaj karton dış ambalaja yerleştirilir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha editmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Aurobindo İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Eğitim Mah. Poyraz Sok. Sadıkoğlu Plaza 5 No:27

Kadıköy -İstanbul

8. ruhsat numarasi

137/26

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2013

Ruhsat yenileme tarihi: