QUANTAVIR 1 MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

QUANTAVİR 1 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir film tablet 1 mg entekavir monohidrat içerir

Laktoz monohidrat 240,38 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film Tablet

Beyaza yakın, üçgen, bikonveks film kaplı tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

QUANTAVİR;

olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.

Hem kompanse hem de dekompanse karaciğer hastalığı için bu endikasyon, hem HBeAg pzitif hem de HBeAg negatif HBV enfeksiyonu olan nükleosit tedavisi almamış hastalardaki klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Lamivudin-refrakter hepatit B hastalarına istinaden bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1.

QUANTAVİR; aynı zamanda aktif viral replikasyon ve serum ALT düzeylerinin yükseldiği ya da orta ila şiddetli inflamasyonun ve / veya fibrozisin histolojik kanıtı bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, 2 ila <18 yaş arasında ve vücut ağırlığı en az 32.6 kg olan nükleozid naif pediyatrik hastalarda kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde de endikedir.

Pediatrik hastalarda tedaviyi başlatma kararına istinaden bkz. bölümler 4.2, 4.4 ve 5.1.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Erişkin:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0.5 mg'dır.

Lamivudine vanıt vermeyen hastalar için (örn; lamivudin tedavisi sırasında hepatit B viremi hikayesi olanlarda veya bilinen lamivudin direnç [LVD dirençli, genellikle YMDD olarak bilinen] mutasyonlan bulunanlarda) önerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg'dır. (bkz bölüm.4.4)

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere I mg'dır ve aç kamına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamivudine dirençli hepatit B hastaları için kısım 4.4'e bakınız.

Pediyatrik hastaları tedavi etme kararı, bireysel hasta gereksinimlerini dikkatli bir şekilde göz önüne alarak ve temel histolojik bilgilerin değeri de dâhil olmak üzere mevcut pediatrik tedavi kılavuzlarına bağlı olarak yapılmalıdır. Sürekli tedaviyle uzun süreli virolojik baskılamanın yararları, dirençli hepatit B virüsü ortaya çıkışı da dâhil olmak üzere, uzatılmış tedavi riskine karşı hesaba katılmalıdır.

HBeAg pozitif kronik hepatit B nedeniyle kompanse karaciğer hastalığı olan pediatrik hastaların tedavisinden en az altı ay önce ve HBeAg negatif hastalığı olan hastalarda en az 12 ay boyunca serum ALT kalıcı olarak yükselmelidir.

Vücut ağırlığı en az 32,6 kg olan pediyatrik hastalara günlük olarak bir 0.5 mg tablet uygulanmalıdır.

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

– HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3–6 ay aralıklarla alınan art anda iki serum numunesinde anti HBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir (bkz; bölüm 4.4).

- HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

En uygun tedavi süresi bilinmemektedir. Mevcut pediatri uygulama kılavuzlarına uygun olarak, tedavinin kesilmesi şu şekilde düşünülür:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda farmakokinetik incelenmemiştir.

QUANTAVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç kamına günde bir kere 0.5 mg'dır. QUANTAVİR, lamivudine -dirençli HBV veya dekompanse karaciğer hastalarında aç kamına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan-kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz; bölüm 5.2). Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastalan dahil, < 50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, QUANTAVİR oral solüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir, önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendiril­memiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen QUANTAVİR dozları

* Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır. CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda QUANTAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon: QUANTAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk: Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. kontrendikasyonlar

Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali: Nükleosid analoglann kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile birliktedir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarım ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri : Hepatit B' de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT’da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4– 5 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT' daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyon­larında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.2). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dâhil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir.

Entekavirle tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23–24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatif hastalarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadar klinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (bkz kısım 5.1) nedenselliğe bakmaksızın gözlemlenen ciddi hepatik advers olay oranı kompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan çalışmalarda görülenlerden daha yüksek gözlemlenmiştir, özellikle, Child-Turcotte-Pugh (CİP) Class C hastalığı olan hastalarda daha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşı karşıya kaldığı laktik asidoz riski de daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuvar parametreler yakından gözlenmelidir (bkz kısım 4.8 ve 5.1).

Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübsütüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genoüpik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur. Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz kısım 4.5 ve 5.1). Lamivudine dirençli HBV hikayesi olan hastalarda tedaviye başlarken, entekavir ve ikinci bir antiviral ajan kombinasyonu (lamivudin veya entakavir ile çapraz direnç göstermeyen) kullanımı entekavir monoterapiye göre öncelikle düşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlanna eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavir ile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.

H1V ile koenfeksivon: QUANTAVİR, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda araştırılmamıştır. Sınırlı klinik deneyim, tedavi edilmemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde QUANTAVİR kullanıldığında, HIV' e direnç gelişimi potansiyeli olduğunu göstermektedir (bkz; bölüm 5.1). Bu nedenle, aynı zamanda yüksek aktiviteli antiretroviral tedavisi (HAART) görmeyen HTV/HBV ko-enfekte hastalarda QUANTAVİR tedavisi önerilememektedir (bkz; bölüm 4.8 ve 5.3). QUANTAVİR HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (bkz; bölüm 4.2). Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendiril­memiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Karaciğer transplantı alıcıları: QUANTAVİR’ in karaciğer transplantı alıcılarında güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Siklosporin veya takrolimus gibi, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek bir immunosupresan alan karaciğer transplantı alıcılarında, QUANTAVİR tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendiril­melidir (bkz; bölüm 4.2 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon: Başlangıçtaki HBV DNA > 8.0 logıo IU / ml olan pediatrik hastalarda daha düşük bir virolojik yanıt oranı (HBV DNA <50 IU / ml) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda entecavir, ancak potansiyel yararı çocuğa yönelik potansiyel riski (örneğin direnç) haklı kılmışsa kullanılmalıdır. Bazı pediatrik hastalar, kronik aktif hepatit B'nin uzun süreli ve hatta ömür boyu yönetilmesini gerektirebile­ceğinden, entecavir'in gelecekteki tedavi seçenekleri üzerindeki etkisine dikkat edilmelidir

Hepatit C veva D ile koenfeksivon : Entekavir' in hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

İnsan immün yetmezliği virüsü (HIV)/HBV ko-enfekte antiretroviral tedavi almayan hastalarda:

Entakavir, HIV ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda araştırılmamıştır. HIV enfeksiyonu olan hastalarda entekavir, kronik hepatit B enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanıldığında yüksek dirençli antiretroviral tedavi uygulanmayan HIV direncinin ortaya çıktığı gözlenmiştir (bkz; bölüm 5.1). Bu nedenle, entekavir tedavisi HIV/HBV ile ko-enfekte olmuş ve yüksek dirençli antiretreviral tedavi almayan hastalarda kullanılmamalıdır. Entekavir HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.

HIV/HBV ko-enfekte antiretroviral tedavi alan hastalarda:

Entekavir, lamivudin içeren yüksek dirençli antiretroviral tedavi rejimi alan HIV/HIB ile ko-enfekte 68 yetişkinde incelenmiştir (bkz; bölüm 5.1.). HIV ile birlikte enfekte HbeAg negatif hastalarda entekavir etkinliği hakkında hiçbir veri bulunmamaktadır. HIV ile ko-enfekte ve düşük CD4 hücre sayısına sahip hastalarla ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. (< 200 hücre/mm3)

Genel: Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz: Bu ilaç 1 mg'lık günlük doz başına 240.38 mg laktoz monohidrat içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz; bölüm 5.2), QUANTAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendiril­memiştir. QUANTAVİR bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkiler yönünden yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesi beklenmez.

Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi % 18–20 azaltır (bkz; bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon: Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz; bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

QUANTAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz. QUANTAVİR emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün'de insanlardakinin >165 katı dozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94 defa 1 mg/gün)

(bkz; bölüm 5.3).

4.7.

QUANTAVİR’ in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

a. Güvenlilikpro­filinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler baş ağrısı (9%), yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir (bkz kısım 4.4 ve c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan 1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendiril­miştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın > 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seyrek: Anafilaktoit reaksiyon.

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Yaygın: Transaminaz artış

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi übbî durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz kısım 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımı

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % 1 den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ile NÜS (Normal Üst Sınır)‚ın ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 1'inden azında albumin değeri < 2,5 mg/dl, % 2‘ sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 11'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. % 1'inden azında platelet sayısı 50,000/mm3'ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % 1’ den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ile NÜS' ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % 1'inden azında platelet sayısı 50,000/mm3'ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde NÜS' ün >10 katı, başlangıcın ise > 2 kati ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençli hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 11'inde NÜS' ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4–5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki > 2 logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B' de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.4). Nükleosid-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmeleri normalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23– 24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların % 11'inde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranlan daha yüksek olabilir.

d. Pediatrik Popülasyon

2 ila <18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda entekavirin güvenliği, kronik HBV enfeksiyonu olan gönüllülerde iki devam eden klinik deneye dayanmaktadır; biri Faz 2 farmakokinetik çalışması ve biri Faz 3 çalışmasıdır. Bu çalışmalar, medyan 99 haftalık süre için entekavir ile tedavi edilen 195 HBe-Ag pozitif nükleosit tedavisi almamış gönüllülerinde deneyimlenmiştir. Entekavir tedavisi alan pediatrik gönüllülerde gözlemlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerdeki klinik entekavir çalışmalarında gözlemlenenler ile tutarlıdır (bkz. Güvenlik profilinin özeti ve Bölüm 5.1).

e. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki denevim: hastaların 1 mg/gün entekavir (n = 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entakavir tedavisi gören hastalarda b. Advers reaksiyonların tablolu listesi' ne ilave olarak bir advers reaksiyon gözlenmiştir [kanda bikarbonat düşüşü (%2)]. Çalışmanın kümülatif ölüm oranı %23 bulunmuş. (23/102),ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlı olmuştur. Çalışmadaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12 (12/102) dir. Ciddi yan etkiler genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69'du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers etki geliştirme riskleri daha fazlaydı (bkz kısım 4.4).

Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS' ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT yükselmesi görülmemiştir ve hastaların 1%‚inin ALT‘ ları başlangıç değerinin 2 katından fazla yükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS' ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir. Hastaların %30'unun albumin düzeyleri 2.5 g/dl' dan daha az, % 10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri 50,000/mm3'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki denevim:

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HTV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBV hastalanndaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz kısım 4.4).

Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınlann ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastalann ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşın dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg' a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkiler ortaya çıkmamıştır. Aşın doz durumunda, hasta toksisite kanıtlan yönünden gözlem altında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller, Nukleozid ve nukleotid ters transkiptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05A F10

Etki mekanizması:

Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Intraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlanyla direkt olarak ilişkilidir ve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini de inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 gM'dir. Entekavir-KP a, P ve ö selüler polimerazlann zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18–40 (gM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerinde ki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y. polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur.(Ki> 160 gM).

Antiviral aktivite:

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 gM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavir' in LVD dirençli HBV' ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0.026 gM'dir (0.010– 0.059 pM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip l'e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivite görülmemiştir (EC50 değeri > 10 gM). rtN236T veya rtA181 V' de adefovir'e dirençli mutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0.026 ila > 10 gM arasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50 değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M1841 sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyon­larında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlı olmuştur (bkz kısım 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti-HBV aktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C max değerinin 4 katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI' nın ya da emtrisitabinin anti- HTV aktivitesine antagonist değildir.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV' ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar ( rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16–741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250' rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitor aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesini gösterir.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkililiği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendiril­miştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırıl­abilirdir(tüm hastalar kompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA < 9.0 log 10 kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranlan ile birliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastalann çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir' i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

* lamuvidin <0.05

"değerlendiri­lebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer bitiş noktası

c Roche Cob as Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)

Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kere entekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145). 48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

* lamuvidin <0.05

' değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knockll nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer bitiş noktası

c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA' ya göre HBV DNA< 0.7 MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS' tür (HBeAg negatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik kriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleozit-naiv çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 30*0 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranlan ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranlan PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81' i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39'u PCR' ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79' unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68' inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR' ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu için %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR' ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84' tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastalann %64' ü, dozlamanın sonunda PCR' ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastalann %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastalann %21'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma 027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin %31'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçlan: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid- naif çalışmalanndan uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçları değerlendiril­miştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0.5 mg (ortalam ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaç alma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%)‚sı önceden tanımlanan şekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin Ishak fibroz skorları > 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorlan > 2 olan hastalann 25/43 (58%)'inde > 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümü (10/10) > 1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda < 300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (86%) hastada NÜS‘ ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine-refrakter çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR' ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40 PCR' ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Özel , popülasvonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59'du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23'tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7.83 logıo kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; %54 hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonlan vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primer etkinlik sonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. ve 48. Haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12% (12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVD dirençli sübsötüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, bu oranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda % 17 olarak ölçülmüştür.

Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonları: çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar Lamivudin içeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV'e (HIV RNA < 400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumarat içermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudin tedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm3'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı < 200 hücre/mm3 olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 log 10 kopya/ml'lik bir artışa karşılık –3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için 48.haftada HBV DNA'daki azalma –4.20 log 10 kopya/ml ydi, başlangıçta normal olmayan ALT' ye sahip hastaların %37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar: aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendiril­memiştir. YAART olmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği YAART tedavilerinin seçimi için uzantılara sahip olan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavir kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon: Çalışma 189, HBeAg pozitif kronik hepatit B enfeksiyonu, kompanse karaciğer hastalığı ve artmış ALT seviyesi olan 2 ila <18 yaş aralığındaki 180 nükleosit tedavisi almamış çocuklar ve adolesanlar arasında entekavirin etkinliği ve güvenliği üzerinde yapılan devam eden bir çalışmadır. Hastalar, en fazla 0,5 mg/gün dozunda entekcavir 0.015 mg/kg (N = 120) ya da plasebo (N = 60) ile kör tedavi almak üzere randomize edilmişlerdir (2:1). Randomizasyon, yaş gruplarına göre sınıflandırılmıştır (2 ila 6 yıl; > 6 ila 12 yıl ve > 12 ila < 18 yıl). Başlangıç demografik ve HBV hastalığı özellikleri,n2 tedavi kolu arasında ve yaş kohortları içerisinde karşılaştırıl­abilirdir. Çalışma başlangıcında, çalışma popülasyonu içerisinde ortalama HBV DNA, 8.1 log10 IU/ml ve ortalama ALT, 103 U/I'dir. 48. haftada ve 96. haftadaki ana etkililik sonlanım noktaları için sonuçlar, aşağıdaki tabloda verilmiştir.

aNC=F (eksik=hata)

48. haftada HBe serokonversiyonu olmayan plaseboya randomize edilmiş hastalar, çalışmanın ikinci yılı için açık etiketli entekavir'e geçmişlerdir dolayısıyla randomize karşılaştırma verileri, yalnız 48. haftadan sonra mevcut olmuştur.

Pediatrik direnç değerlendirmesi, iki devam eden klinik çalışmada HBe-Ag pozitif kronik HBV enfeksiyonu olan nükleosit tedavisi almamış pediatrik hastalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. İki çalışma, 1.yılda tedavi edilen ve izlenen 183 hastadaki ve 2. yılda tedavi edilen ve izlenen 180 hastadaki direnç verilerini vermektedir. Genotipik değerlendirmeler, mevcut numuneleri olan ve 96. haftada virolojik ilerlemesi ya da 48. haftada ya da 96. haftada HBV DNA > 50 IU/ml olan mevcut olan tüm hastalar için gerçekleştiril­miştir. 2. yılda ETV'nin genotipik direnci, 2 hastada belirlenmiştir (2. yılda %1.1 kümülatif direnç olasılığı).

Yetişkinlerde Klinik direnç: klinik çalışmalarda başlangıçta 0.5 mg (nükleosid-naif) ya da 1.0 mg (lamivudine refrakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genoüpik ETVr sübstitüsyonlan saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençli sübstitüsyonlan olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).

a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir rollover çalışmada 3.yılda 149 hastadan 130'unun medyanı 20 hafta. 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı I haftadır.

b 58. haftaya kadar (I. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastalan kapsar.

c Hastalann LVD dirençli sübstitüsyonlan da vardır.

d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde > 1 log10 artmıştır.

Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10'unun (5%) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençli sübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedavisi bu direnç sübstitüsyonlarını seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıkta bulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough(i­lerleme) geliştirmiş (dip noktadan > 1 log m artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

a Bir rollover çalışmada 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 haşlanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlarıdır.

b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA (üçUmleri yapılan hastaları kapsar.

c Hastalann LVD dirençli sübstitüsyonlan da vardır.

d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfırme edilen şekilde > 1 los m artmıştır.

e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr, spesifik bir yılda virolojik ilerleme.

Başlangıç HBV DNA' ları < 107 logıo kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların 64%'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavir direnç oranlan genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8% kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10 logıo kopya/ml HBV DNA elde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6% [n= 50] ve 60.5% [n= 135] olmuştur).

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5–1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonlan oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlammımn en az 70% olduğu tahmin edilmektedir. 0.1–1 mg arası multipl dozları takiben Cmaks ve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6–10 gün sonra – 2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cmax ve kararlı durum Cmin 0.5 mg dozda sırasıyla 4.2 ve 0.3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saat karşısında beslenmeyle 1–1,5 saat), Cmaks'ta %44–46'lık bir azalma ve EAA' de %18–20'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır (bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir, insan serum proteinine in vitro bağlanması yaklaşık %13'tür.

Biyotransforma­syon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [14C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlanna rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonlan bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 128–149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaç birikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yan- ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75’ dir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360–471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler fîltrasyona hem de net tübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum:

0.1–1 mg arasındaki çoklu dozları takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılmış l mg' lık tek doz farmakokinetik çalışması sonuçlarına göre kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalarda dozun ayarlanması önerilir.

CLR= Renal Klerens

CLT/F= Görünür Oral Klerens

CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar: Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65–83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20–40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde 25) gençleri karşılaştırarak değerlendiril­miştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre AUC %29 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençlere göre %12.5 daha yüksek AUC' ye sahiptir. 16–75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası: Stabil bir siklosporin A (n=5) veya takrolimus (n=4) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renal fonksiyonu olan sağlıklı deneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda değişen böbrek fonksiyonu, entekavire maruz kalınmasında artışa neden olmuştur (bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet: Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile AUC kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktan sonra, erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk: Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

Pediatrik popülasyon: Entekavirin kararlı durum farmakokinetiği, kompanse karaciğer hastalığı olan 2 ila <18 yaş arasında olan 24 nükleosit tedavi almamış ve 19 lamivudin deneyimli HBeAg pozitif pediatrik gönüllülerde değerlendiril­miştir. Maksimum 0.5 mg doza kadar normalde günde tek doz 0,015 mg/kg entekavir alan nükleosit tedavi almamış gönüllülerde entekavir maruziyeti, günde bir doz 0.5 mg alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzer olarak bulunmuştur. Bu gönüllüler için Cmax, AUC(0–24) ve Cmin, sırasıyla 6.31 ng/ml, 18.33 ng h/ml ve 0.28 ng/ml'dir. Maksimum 1.0 mg doza kadar günde tek doz 0.030 mg/kg entekavir alan, ve lamivudin deneyimli gönüllüler arasında entekavir maruziyeti, günde tek doz 1.0 mg alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzer olarak bulunmuştur. Bu gönüllüler için Cmax, AUC(0–24) ve Cmin, sırasıyla 14.48 ng/ml, 38.58 ng h/ml ve 0.47 ng/ml'dir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0.5 ve 1 mg) etkisiz dozların olduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 kat maruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dâhil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlara göre > 26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarında testiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre >21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir. Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler), düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifıkasyon (omurlar, sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifıkasyon (hyoid) ve yüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir. Postnatal 4–80. günde entekavir uygulanan yavru sıçanlarda, dozaj döneminde değil ama iyileşme döneminde (postnatal 110.-114.gün). orta seviyede azalan akustik şaşırma tepkisi belirtilmiştir, ancak 0.5 mg dozunda veya pediatrik eşdeğer dozda insanlardaki AUC değerlerinin >92 katı olan dozlama periyodu sırasında gözlenmemiştir. Maruz kalma marjı göz önüne alındığında, bu bulgu muhtemel olmayan klinik önem taşımaktadır.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajensite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu yoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir. Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfosit kültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojeneisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0.5 ve 1 mg'a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak fareler gözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları içeren diğer tümörlerin yüksek insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Povidon (K-30)

Laktoz monohidrat

Mikrokristalin selüloz (Tip 101)

Mikrokristalin selüloz (Tip 102)

Krospovidon (CL)

Magnezyum stearat

Deiyonize su

Opadry White 03B28796

Hipromelloz, Titanyum Dioksit, Makragol bileşiminden oluşur.

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Alu- Alu Blisterde 30 ve 90 Tablet

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller ‚Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği‘ ve ‚Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri‘ ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4

34467 Maslak/Sarıy­er/İstanbul

Tel: 0212 366 84 00

Faks: 0212 276 20 20

8. ruhsat numarasi

245/94

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 08.11.2012

Ruhsat yenileme tarihi: –