PROSTAVASIN 20 MCG I.A./I.V. INFÜZYON IÇIN KURU TOZ IÇEREN AMPUL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

PROSTAVASİN 20 mcg i.a. / i.v. infuzyon için kuru toz içeren ampul

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir ampuldeki 48,2 mg kuru toz, 20 pg alprostadil (alfadex ile 1:1 klatrat kompleksi olarak) içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfuzyon çözeltisi için toz

Ampulün dibine yapışık beyaz renkli liyofılizat

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Vazodilatasyon prosedürünün mümkün olmadığı veya başarısız olduğu evre III ve evre IV kronik oklüziv hastalığın tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklii̇ntravenöz infuzyon tedavisi:

Günümüz bilgileri ışığında, aksi tavsiye edilmedikçe, intravenöz PROSTAVASİN tedavisi için aşağıdaki doz çizelgesi önerilmektedir:

2 ampul PROSTAVASİN (40 pg alprostadil) içeriği, 50–250 mİ serum fizyolojik solüsyonu (%0.9 NaCl) içerisinde çözülür. Bu çözelti 2 saatte intravenöz infuzyon şeklinde verilir. Bu doz günde iki kez intravenöz olarak uygulanır.

Alternatif olarak, günde bir kez, 50–250 mİ serum fizyolojik solüsyonu (%0.9 NaCl) içerisinde çözülen 3 ampul PROSTAVASİN (60 pg alprostadil) 3 saatte intravenöz infuzyon şeklinde verilebilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin değerinin >1,5 mg/dL olduğu böbrek yetmezliği) intravenöz tedaviye, günde iki kez, 2 saatte uygulanacak olan 1 ampul PROSTAVASİN (2 × 20 pg alprostadil) ile başlanmalıdır. Genel klinik duruma göre, doz; 2–3 1/12

gün içerisinde yukarıda belirtilen normal doza çıkarılabilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar ve kardiyak riskleri olan hastalarda infîizyon hacmi günlük 50–100 mİ ile sınırlandırılmalı ve infîizyon, infîizyon pompası ile yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

întra-arteriyel tedavi:

Günümüz bilgileri ışığında, intra-arteriyel PROSTAVASIN tedavisi için aşağıdaki doz çizelgesi önerilmektedir:

Bir ampul PROSTAVASIN (20 pg alprostadile eşdeğer) içeriği, 50 mİ serum fizyolojik solüsyonu (%0.9 NaCl) içerisinde çözülür.

Yanm ampul PROSTAVASIN (10 pg alprostadil) infîizyon pompasıyla 60–120 dakikada intra-arteriyel infîizyon şeklinde verilir. Gerektiğinde, özellikle nekroz varsa, tolere edildiği sürece doz, 1 ampule (20 pg alprostadil) çıkarılabilir. Genel doz günde bir infüzyondur.

Eğer intra-arteriyel infîizyon, tolerabilite ve hastalığın şiddetine bağlı olarak kalıcı kateterden veriliyorsa, dozun, dakikada 0,1–0,6 ng/kg (0,25 –1,5 ampul PROSTAVASIN ‘e eşdeğer) olacak şekilde, infîizyon pompasıyla 12 saatte verilmesi önerilir.

PROSTAVASIN ile üç haftalık tedavi sonrası infüzyona devam etmenin klinik fayda sağlayıp sağlamayacağına karar verilmelidir. Terapötik başan sağlanamadığında tedavi kesilmelidir. Toplam tedavi süresi 4 haftayı aşmamalıdır.

PROSTAVASÎN; intra-arteriyel ve intravenöz infîizyon şeklinde verilir, infîizyon çözeltisi uygulamadan hemen önce hazırlanmahdır.

Serum fizyolojik solüsyonu (%0.9 NaCl) ilave edilince toz hemen çözünür. Çözelti hazırlandığında, başlangıçta, hava kabarcıklarından dolayı hafif bulanık olabilir. Bu hava kabarcıkları kısa sürede kaybolur ve şeffaf bir çözelti oluşur.

Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması kontendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Alprostadilin pediyatrik yaş grubunda kullanılması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.4).

Veri yoktur.

4.3 kontrendikasyonlar

PROSTAVASIN aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

> New York Kalp Demeği (NYHA) sınıflamasına göre sımf III ve IV kalp yetmezliği,

> yeterli tedavi edilmemiş kalp yetmezliği,

> hemodinamik olarak belirgin aritmi,

> yeterli tedavi edilmemiş kardiyak aritmi,

> mitral ve/veya aort kapağı stenozu ve/veya yetersizliği,

> kontrol altına alınamamış koroner kalp hastalığı,

> son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard infarktüsü

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

PROSTAVASIN alan hastalar her doz boyunca yakından izlenmelidir. Özellikle; kalp yetmezliğine yaşla ilgili olarak eğilimi olan hastalar veya koroner kalp hastalığı olan hastalar PROSTAVASÎN ile tedavi boyunca ve tedavi sonrası bir gün hastaneye yatırılarak izlenmelidir. Sık sık, kan basıncı, kalp hızı ve sıvı dengesini de içeren kardiyovasküler fonksiyon kontrolleri yapılmalıdır. Gerektiğinde kilo kontrolleri, santral venöz basınç ölçümleri veya ekokardiyografık değerlendirme yapılmalıdır. Hiperhidrasyon semptomlarından kaçınmak için alprostadilin infüzyon volümü 50–100 mL/gün’ü aşmamah ve infüzyon süresi olarak da bölüm 4.2’de belirtilen infüzyon sürelerine kesinlikle uyulmalıdır. Hasta taburcu edilmeden önce stabil kardiyovasküler durum sağlanmalıdır.

Benzer izlem periferal ödemi olan hastalar için de gereklidir.

Renal bozukluğu (serum kreatinin >1.5 mg/dL veya GFR <90 mL/dk) olan hastalar yakından takip edilmelidir (örn: sıvı dengesi ve böbrek fonksiyon testleri).

Alprostadil sadece, periferal arteriyel tıkayıcı hastalığının tedavisinde deneyimli ve kardiyovasküler fonksiyonların izlenmesine aşina ve yeterli olanaklara sahip olan doktorlar tarafından uygulanmalıdır. Alprostadil bolus enjeksiyon (puşe) şeklinde uygulanmamalıdır. Eğer PROSTAVASÎN antihipertansif ajanlar, vazodilatörler ve koroner kalp hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulanırsa yakın bir kardiyovasküler izlem yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Alprostadilin pediyatrik yaş grubunda kullanılması tavsiye edilmez.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Alprostadil, beraber alınması sonrasında aşağıdaki ilaçların etkilerini arttırır:

PROSTAVASÎN ’in koagülasyonu geciktiren ürünlerle (antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri) aynı zamanda alınması, artmış bir kanama eğilimine yol açabilir. Alprostadil in-vitro olarak zayıf bir trombosit agregasyonu inhibitörü olduğundan, beraberinde antikoagülan alan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Alprostadil herhangi bir kan basıncı düşürücü ilacın (örn. antihipertansif ilaçlar, vazodilatör ilaçlar) etkisini artırabildiği için bu ilaçları alan hastalarda yakın kan basıncı takibi yapılmalıdır.

Veri bulunmamaktadır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Alprostadil, hamile kalabilecek kadınlarda, hamilelerde ve emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Alprostadil kullanan, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

PROSTAVASİN ’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. PROSTAVASİN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Yüksek dozlarda alprostadil uygulanmasının uterusun prematüre kasılmalarına sebep olduğu bilindiğinden ve muhtemelen düşüğe neden olabileceği için, hamilelik boyunca PROSTAVASİN uygulanması kesinlikle kontrendikedir.

Alprostadilin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yeterli bilgi yoktur. Emzirme dönemindeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PROSTAVASİN emziren anneler tarafindan kullanılmamalıdır.

Pre-klinik fertilite çalışmaları yapılmış ve alprostadilin önerilen klinik dozlarında fertilite üzerine bir etkisi beklenmemektedir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları alprostadil veya alfadexin herhangi bir teratojenik etkisinin olmadığım ortaya koymuştur. Üreme veya yavruda doğum sonrası büyüme üzerine etkisi yoktur. İnsanlarda hamilelik ve laktasyon sırasında PROSTAVASİN kullanımının güvenirliliği 5/12

ile ilgili deneyim yoktur.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alprostadilin sistolik kan basıncını düşürebileceğinden araç ve makine kullanma becerisi üzerine orta düzeyde bir etkisi olabilir. Hastalar bu ihtimal konusunda uyarılmalı ve eğer araç veya makine kullanacaksa dikkat etmesi gerektiği söylenmelidir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin açıklamasında aşağıdaki sıklık oranlan esas alınmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 – <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 – <1/100), seyrek (>1/10.000 – <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Seyrek: Trombositopeni, lökopeni, lökositoz

Yaygın: Başağnsı, hastalıklı ekstiremitede duyu bozukluğu

Yaygın olmayan: Konfüzyonel durumlar

Seyrek: Serebral kaynaklı konvülsüyon

Bilinmiyor: Serebrovasküler olay

Yaygın olmayan: Kan basıncında düşme, taşikardi, anjina pektoris

Seyrek: Aritmi, tam bir kalp yetmezliğine yol açabilecek akut pulmoner ödemin oluştuğu kardiyak dekompansasyon

Bilinmiyor: Miyokard infarktüsü

Seyrek: Pulmoner ödem

Bilinmiyor: Dispne

Yaygın olmayan: İshal, bulantı, kusma

Seyrek: Karaciğer enzim anormallikleri

Yaygm olmayan: Karaciğer enzimlerinin yükselmesi (transaminazlar), yüksek ateş, CRP (C-reaktif protein)’de değişiklikler (tedavinin sona ermesinden sonra hızlı bir şekilde normale döner)

Yaygm: Kızarıklık, ödem, flushing

Çok yaygm: Ağn, intra-arteriyel uygulama sonrası infüzyon yapılan ekstremitede eritem ve ödem

Yaygm: İntravenöz uygulamada da benzer semptomlar, ilaveten infüzyon yapılan vende kızarıklık

Intra-arteriyel uygulama sonrası:

Sıcaklık hissi, şişme hissi, lokal ödem, parestezi

Yaygm olmayan: Aşın terleme, titreme, ateş

İntravenöz uygulama sonrası:

Sıcaklık hissi, şişme hissi, lokal ödem, parestezi

Bilinmiyor: Enjeksiyon bölgesinde flebit, kateter ucunun olduğu yerde tromboz, lokal kanama

Yaygm olmayan: Alleıjik reaksiyonlar (döküntü gibi cilt hipersensitivitesi, eklem rahatsızlığı, febril reaksiyonlar, terleme, titreme)

Çok seyrek: Anafılaktik veya anafılaktoid reaksiyonlar

Yaygm olmayan: Artiküler semptomlar

Çok seyrek: Dört haftadan fazla tedavi sonrası uzun tubüler kemiklerin geri dönüşümlü hiperostozu

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ ne bildirmeleri gerekmektedir ( e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

PROSTAVASÎN ’ in yüksek dozda alımı durumunda vazodilatör etkisinden dolayı taşikardi ile birlikte kan basmcmda düşme meydana gelebilir.

Başka semptomlar da gözlenebilir: Soluklukla birlikte vazovagal senkop, terleme, bulantı ve kusma, miyokard iskemisi ve kalp yetmezliği.

İnfuzyon yapılan damar boyunca ağn, ödem ve kızarma gibi lokal semptomlar görülebilir.

Doz aşımı semptomları meydana gelirse, infüzyon hemen azaltılmalı ya da durdurulmalıdır. Hipotansiyon durumunda, hasta yatar duruma getirilmeli ve bacakları yüksekte tutulmalıdır. Eğer semptomlar devam ederse, kardiyak muayene/testler yapılmalıdır. Gerektiğinde sempatomimetik ajanlar kullanılabilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Periferik vazodilatörler, prostaglandinler

ATC Kodu: C01EA 01

PROSTAVASİN’in etkin maddesi olan alprostadil, bir vazodilatördür ve arterleri ve prekapiller sfinkterleri gevşeterek kan akımım arttırır. Alprostadil mikrosirkülasyonu artırır. Alprostadil kanın reolojik özelliklerini artırır. Gönüllülerde ve hastalarda intravenöz infüzyonu sonrası alprostadilin eritrosit fleksibilitesini arttırdığı ve ex-vivo eritrosit agregasyonunu inhibe ettiği görülmüştür.

Alprostadil, in-vitro, hayvanlarda ve insanlarda platelet aktivasyonunun aktif bir inhibitörüdür. Inhibisyon, agregasyon-destekleyici tromboksan oluşumunun yamnda platelet şekil değişikliğini, agregasyonu, granül içeriğinin sekresyonunu kapsar. Hayvan deneylerinde, alprostadil, in-vivo trombus oluşumunu azaltmıştır.

Alprostadil, in-vitro düşük nanomolar konsantrasyonlarda, vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC)

stimule proliferasyonunu inhibe eder, Terapötik dozlarda, alprostadil tavşanlarda VSMC’lerin deneysel olarak arttırılmış mitotik aktivitelerini zayıflatır ve insanlarda periferik damarlarda aktive olmuş VSMC’lerin sayılarını azaltır.

Bunun yanında alprostadil izole insan monositlerinde kolesterol sentezini konsantrasyona bağlı olarak inhibe eder. Alprostadilin tavşanlarda aterosklerotik lezyonlu vasküler duvarda, kolesterol alimim azalttığı, insan, domuz ve sıçanların karaciğerinde LDL-reseptör aktivitelerini arttırdığı gözlenmiştir.

Alprostadilin, glikoz ve oksijen serbestleşmesini ve iskemik dokularda kullanımım arttırarak hücresel metabolizmada iyileşme sağladığı görülmüştür.

Alprostadil toksik metabolitlerin sekresyonunu azaltarak nötrofıl aktivasyonunu in-vivo ve in-vitro inhibe eder. Bu şekilde inflamasyonla veya muhtemelen iskemi nedeniyle oluşan doku hasarının patolojisindeki tek anahtar mekanizma giderilmiş olur.

İnsanlarda terapötik uygulama, fıbrinolizisin stimülasyonuna ve endojen fibrinolizis parametrelerinin (plazminojen, plazmin, doku plazminojen aktivatör aktivitesi) artmasına sebep olur.

5.2 farmakokinetik özellikleri̇nfuzyon solüsyonu hazırlanınca alprostadil (pgeı) ve alfadex (a-siklodekstrin) kompleksi bileşenlerine ayrılır. i̇ki bileşenin farmakokinetikleri liyofılizattaki kompleksinkinden bağımsızdır.

Emilim:

PROSTAVASİN damar içine uygulanmaktadır.

Dağılım:

Alprostadil 60 pg/2 saat’lik intravenöz infuzyon sonrası, alprostadil plasebo fazımn (2,4 pg/mL) üzerinde, 6 pg/mL maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Eliminasyon yan ömrü; a-fazı için 0,2 dakika (tahmini değer) ve P-fazı için 8 dakikadır. Böylece kararlı durum konsantrasyonuna infuzyonun başlamasından hemen soma ulaşılır.

Biyotransformasyon ve Eliminasyon:

Alprostadil başlıca akciğerde metabolize olur (bir geçiş sırasında %80–90). Primer metabolitleri; 15-keto-PGEı, PGEo (13,14-dihidro-PGEı) ve 15-keto-PGEo oluşur ve bunlar da daha sonra başlıca Ş-oksidasyon ve Q-oksidasyonla ileri metabolize olur. Metabolitler; %88 idrar ve %12 feçes ile atılır. Eliminasyon 72 saatte tamamlanır. Primer metabolitlerden 15-keto-PGEo sadece 9/12

in-vitro akciğer homojenatlannda tespit edilebilir. Gönüllülerde alprostadil 60 pg/2 saat’lik uygulaması sonrası, PGEo; a-fazı için 2 dakika ve Ş-fazı için 33 dakika olan eliminasyon yan ömrü ile, plasebo fazımn (1.7 pg/mL) üzerinde, 11.8 pg/mL maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Tmax’a 119 dakika sonra ulaşılır. 15-keto-PGEo için karşılık gelen değerler: Cmax 151 pg/mL (plasebo 8 pg/mL), tı/2a yaklaşık 2 dakika, tı/2p 20 dakika ve Tmax 106 dakika.

Alprostadil plazmada %93 oranında makromoleküler bileşenlere bağlanır. Hayvan deneylerinde alfadexin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 7 dakikadır. Alfadex değişmeden böbreklerden atılır.

Doğrusallık/Doğru­sal Olamayan Durum:

PGEı plazma konsantrasyonundaki artış, uygulanan dozla orantılıdır (infuzyon hızları: 30 pg/2 saat, 60 pg/2 saat, 120 pg/2 saat).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji:

Akut toksisite:

Tek bir intravenöz veya intra-arteriyel bolus enjeksiyondan sonra, fare ve sıçanlarda yaklaşık LD5o (medyan letal doz) 20 mg alprostadil/kg’dır. Köpeklerdeki yaklaşık LD50 15 mg alprostadil/kg’dır. Bu sonuçlar geniş bir terapötik aralıktadır. Toksisitenin belirgin işaretleri bradipne, yüz kızarması ve diyaredir.

Kronik toksisite:

Çalışmalar, 6 ay boyunca sıçanlarda ve köpeklerde yürütülmüştür (intra-arteriyel, intravenöz ve/veya intraperitoneal uygulama).

Sıçanlara 90 gün boyunca her gün i.v. bolus enjeksiyon, günlük alprostadil dozu referans alındığında, 60 pg/kg’nin altında, “en düşük toksik doz” (sistemik) ile sonuçlanmıştır. Altı ay boyunca günde bir defa intraperitoneal uygulama sonrası, toksik belirtilerin görülmediği doz, 50 ile 100 pg alprostadil günlük doz aralığıdır.

Yüksek toksik doz seviyelerinde (öm: günlük alprostadil dozu referans alındığında, 6000 pg/kg) etkilenen organlar testisler ve böbreklerdir.

Köpeklerde, 30 gün süreyle, günde 6 saatlik intra-arteriyel infuzyon sonrası, toksik belirtilerin görülmediği doz, 3.6 ile 36 pg alprostadil/kg/gün arasındadır.

Köpeklerde, 6 ay süreyle, günde 2 saatlik intravenöz infüzyon sonrası, toksik belirtilerin görülmediği doz, 15 ile 45 pg alprostadil/kg/gün arasındadır.

Günde 45 pg/kg ve üzeri dozların testisler üzerindeki etkiler (sıklıkla fokal atrofı) dışlanamaz.

Bu ilacın talimatlara uygun kullanımı; geniş bir terapötik aralık sağlar ve testisler üzerindeki etkileri olası değildir.

Mutajenite ve Karsinojenite:

Yeterli mutajenite çalışmaları, alprostadil veya alfadexin mutajenik etkilerinin olmadığım ortaya koymuştur. Kronik toksisite ve mutajenite çalışmalarının sonuçlarına dayanarak ve terapötik kullanım süresi dikkate alındığında, ihtiyaç duyulmadığından spesifik karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Alfadex, Susuz laktoz

6.2 geçimsizlikler

Isı, nem ve ışığa maruziyet sonrası 11. pozisyondaki OH grubunun ayrılmasıyla prostaglandin Aı oluşabilir.

6.3 raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

infüzyon çözeltileri kullanımdan hemen önce taze olarak hazırlanmahdır.

Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, serum fizyolojik solüsyonu (%0.9 NaCl) ile çözüldükten sonra kullanılacağı zamana kadar, saklama süresi ve saklama koşullan kullanıcının sorumluluğundadır ve bu süre normalde 2–8 °C arasında 24 saatten uzun olmamalıdır.

6.5 Ambalajin niteliği ve içeriği

15 ampullük ve 30 ampullük ambalajlarda, renksiz 5 mİ cam ampulde (Tip I cam), infüzyon çözeltisi için 48,2 mg toz.

Ampul, dibinde yaklaşık 3 mm kalınlığında kompakt bir tabaka oluşturacak şekilde beyaz toz içerir. Bu tabakada bazen çatlaklar görülebilir ve tabaka bazen hafifçe parçalanabilir. Ampul zarar görürse normalde kuru olan içerik nemlenir ve yapışkan hale gelir ve hacim kaybı olur. Bu durumda, zarar görmüş ampulü kullanmayın.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2014

Son yenileme tarihi: