PROKSİVAL XR 500 MG UZUN ETKİLİ FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

^^Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

PROKSİVAL XR 500mg Uzun Etkili Film Tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Bir bölünebilir tablette

500 mg sodyum valproat aktivitesine eşdeğer:

Sodyum valproat 333 mg

Valporik asit 145 mg

Sakkarin sodyum 5,47 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız

3. farmasöti̇k form

Uzun etkili film tablet.

Beyaz renkli, oblong, bikonveks, çentikli film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Jeneralize veya parsiyel epilepsiler:

– Primer jeneralize nöbetler: Petit mal, grand mal, miyoklonik epilepsiler,

– Parsiyel nöbetler: Basit veya kompleks nöbetler,

– Sekonder jeneralize nöbetler,

– Mikst nöbet şekilleri.

Bipolar bozukluk manik epizodların tedavisinde endikedir. Manik epizod sonrası tedaviye cevap veren hastalarda sürdürüm tedavisi olarak kullanılabilir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

PROKSİVAL XR uzatılmış salımlı formülasyondur ve doruk plazma konsantrasyonlarını düşürerek 24 saatlik periyotta plazma konsantrasyonunun daha düzenli olmasını sağlar.

Günlük doz hastanın yaşı ve vücut ağırlığı dikkate alınarak düzenlenmelidir ve kişiden kişiye değişen cevap göz önünde bulundurulmalıdır.

Günlük doz, serum konsantrasyonu ve terapötik etki arasında net bir ilişki kurulamadığından, optimum doz klinik cevaba göre saptanmalıdır. Eğer nöbetlerin kontrolü yeterli düzeyde değilse veya advers etkilerden şüphe ediliyorsa, klinik takibe olarak ek valproik asidin plazma düzeyinin saptanması düşünülebilir. Bildirilen etkili plazma düzeyi genelde 40–100 mg/litre (300–700 |imol/litre)’dir.

PROKSİVAL XR tedavisine başlama (oral uygulama):

– Bugünkü bilgilerimize göre sodyum valproat’ın enterik kaplı formlarından uzun etkili formuna (PROKSİVAL XR 500 mg) geçerken aynı günlük dozun sürdürülmesi önerilir.

– Başka bir antiepileptik uygulanmayan hastalarda doz 2–3 gün aralarla artırılarak bir hafta içinde optimum doza ulaşılır.

– Bir başka antiepileptik ile tedaviden sodyum valproat tedavisine geçerken iki hafta içinde yavaş yavaş PROKSİVAL XR dozunu arttırarak optimum doz ayarlanmalı ve diğer preparatlarla tedavi azaltılarak kesilmelidir.

– Eğer gerekiyorsa başka bir antiepileptik ilavesi yavaş yavaş doz arttırılarak yapılmalıdır.

(Bkz. bölüm 4.5)

Epilepsi:

Başlangıç dozu genellikle günde 10–15 mg/kg olup, daha sonra optimum dozaja kadar çıkılır (Bkz “PROKSİVAL XR tedavisine başlama”). Ortalama günlük doz 20–30 mg/kg’dır.

– Erişkinlerde dozaj 20–30 mg/kg gün civarındadır.

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisinde:

Tavsiye edilen başlangıç dozu günde 20 mg/kg sodyum valproattır. İstenilen klinik etkinliği sağlayacak minimum terapötik doza ulaşmak için doz mümkün olduğunca çabuk arttırılmalıdır.

Bipolar bozuklukların idame tedavisi için tavsiye edilen doz günde 1000 mg ila 2000 mg arasındadır. İstisnai durumlarda, doz günde 3000 mg’dan fazla olmayacak şekilde arttırılabilir. Dozlar bireysel klinik cevaba göre ayarlanmalıdır.

Profilaktik tedavi en düşük etkin doz ile kişiye özel olarak uygulanmalıdır.

Ağızdan uygulanır.

Uzun etkili formun (PROKSİVAL XR 500 mg) kullanılması ilacın günde bir kez verilmesine imkan tanır; günde tek doz uygulaması tam olarak nöbet kontrolünün sağlandığı epilepsi vakalarında mümkündür.

PROKSİVAL XR 500 mg, erişkinlerin ve 17 kg’ın üzerindeki çocukların kullanımı içindir; 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanıma uygun değildir.

PROKSİVAL XR’ın bölünebilir olması ince bir doz ayarlamasına olanak sağlar. Tabletler ezilmemelidir, çiğnenmeden yutulmalıdır ve tercihen yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Günlük dozlardan birinin yanlışlıkla atlanması halinde, bir sonraki doz, doktorun tavsiye ettiği şekilde, normal olarak alınmalıdır. Atlanan dozu telafi etmek için, dozun iki katı alınmamalıdır.

Birden fazla dozun atlanması halinde ise, hemen doktora başvurulmalıdır.

Tedavi düzenli olarak sürdürülmeli, doktora danışılmadan herhangi bir değişiklik yapılmamalı veya kesilmemelidir. Tedavinin kademeli olarak kesilmesi gerekir. Tedavinin birdenbire bırakılması (veya dozun büyük oranda azaltılması), nöbetlerin yeniden ortaya çıkmasına neden olabilir.

Aynı metabolik yolu kullandıkları için PROKSİVAL XR ve salisilatlar aynı anda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Valproik asidin de tedavilerine dahil olduğu hastalarda, ölümle sonuçlanabilen karaciğer yetmezliği dahil, karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

Salisilatlar 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Aspirin/salisilat ürün bilgisi-Reye Sendromu). Bunun yanı sıra, 3 yaşın altındaki çocuklarda PROKSİVAL XR ile birlikte kullanım, karaciğer toksisitesi riskini artırabilir.

Dozajın azaltılması gerekebilir. Plazma konsantrasyon­larının takibi yanıltıcı olabileceğinden, dozaj klinik takibe göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Epilepsi:

PROKSİVAL 500 mg XR formu 6 yaşın altındaki çocuklar için uygun değildir.

– Ergenlik çağındaki çocuklarda 20–30 mg/kg

– Kompleks parsiyel nöbetlerde 10 yaş ve yukarısı için kullanılmalıdır.

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisi:

– Valproatın bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki hastalarda değerlendiril­memiştir.

– Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve gebe kadınlar: Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir uzman doktor tarafindan başlatılmalı ve izlenmelidir. Tedaviye yalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6) ve düzenli tedavi izlemlerinde yarar ve risk dikkatlice tekrar değerlendiril­melidir. Valproat tercihen monoterapi olarak ve etkili en düşük dozda reçete edilmelidir ve mümkünse yüksek tepe plazma konsantrasyonundan kaçınmak için uzatılmış etkili formülasyon tercih edilmelidir. Günlük doz en az iki tek doza bölünmelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

– Sodyum valproat veya ilaç içindeki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olanlarda

– Akut hepatit

– Kronik hepatit

– Kişide veya ailede ilaca bağlı ağır hepatit hikayesi (Child Pugh C)

– Hepatik porfiri

– Üre döngüsündeki enzim eksikliği olanlarda (amonyak düzeyinin artmasına neden olabilecek metabolik bir hastalığı olanlarda)

– Mitokodrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonun neden olduğu mitokodrial hastalığı (POLG; Alpers-Huttenlocker Sendromu)olan hastalarda ve POLG ile ilişkili bozulukluk şüphesi olan 2 yaşından küçük çocukarda (Bkz, Bölüm4.4) – Pankreas hastalıklarında

– Meflokin ile birlikte kullanım önerilmez

Genellikle ilacın lamotrijin ile birlikte kullanımı önerilmez.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kız çocuklar/kız ergenler/çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/gebelik.

Valproat kız çocuklar/kız ergenler/çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/gebe kadınlarda, yüksek teratojenik potansiyel ve uterusta valproata maruz kalan bebeklerde gelişimsel bozukluk riski nedeniyle diğer tedaviler etkisiz değilse ya da tolere edilebiliyorsa kullanılmamalıdır. Düzenli tedavi izlemlerinde yarar ve risk pubertede ve valproat ile tedavi edilen çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın gebelik planladığında ya da gebe kaldığında dikkatlice tekrar değerlendiril­melidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır ve gebelik sırasında valproat kullanımına ilişkin riskler hakkında bilgilendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.6).

Hekim hastaya hasta bilgilendirme kitapçığı gibi riskleri anlamasını destekleyecek materyaller dahil olmak üzere kapsamlı bilgi verilmesini sağlamalıdır.

Hekim hastanın özellikler aşağıdakileri anlamasını sağlamalıdır:

– Gebelik sırasında maruziyette özellikle teratojenik riskler ve gelişimsel bozukluk riskleri olmak üzere risklerin doğası ve düzeyi.

– Etkili konstrasepsiyon kullanımının gerekli olduğu.

– Tedavinin düzenli izlenmesinin gerekli olduğu.

– Gebe kalmayı düşündüğünde ya da gebelik olasılığında hemen doktora danışmasının gerekli olduğu.

Gebelik planlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviye geçilmesi için gerekli tüm çaba gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

Valproat tedavisinde yalnızca epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından valproat tedavisinin yarar ve risklerinin tekrar değerlendirilmesi sonrasında devam edilmelidir.

Valproat kesilmesini takiben daha önceden olan semptomların ani rekürensine ait spesifik bir kanıt olmamakla birlikte, tedavinin kesilmesi doz zamanla azaltılarak bir uzmanın kontrolünde yapılmalıdır. Bu plazma konsantrasyon­larındaki ani değişikliklerin semptomların reküransına yol açma olasılığı nedeniyle gereklidir. Plazma konsantrasyon­larındaki olası değişkenliklerin klinik etkileri sebebiyle valproat preparatlarının birbiriyle değiştirilmesi tavsiye edilmez.

Antiepileptik bir ilaç ile tedaviye başladıktan sonra, bazı epileptik hastalıklarda gözlemlenen spontan dalgalanmalardan bağımsız olarak hastada kriz sıklığının arttığı ya da yeni bir kriz tipinin ortaya çıktığı nadir olarak görülebilir.

Valproat ile yapılan tedavide bu durumlar esas olarak, birlikte kullanılan diğer bir antiepileptik ilaçtan ya da farmakokinetik bir etkileşmeden (Bkz. Bölüm 4.5), bir toksisite durumundan (hepatopati veya ansefalopati: Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) ya da doz aşımından ileri gelir.

Bu tıbbi ürün vücutta valproik aside dönüştürüldüğünden, olası bir valproik asit doz aşımını önlemek için, aynı şekilde dönüşüme uğrayan diğer tıbbi ürünlerle (örneğin divalproat, valpromid) birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği (Hepatopati):

Oluşma şartları:

Bazen fatalite ile de sonuçlanabilen, ciddi karaciğer bozukluğu vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Epilepsi alanındaki klinik deneyimler göstermiştir ki; beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya konjenital metabolik veya dejeneratif hastalığı ciddi epilepsi nöbetleri olan 3 yaşın altındaki çocuklar, özellikle kombine antikonvülzan tedavi görüyorlarsa en fazla risk altında olan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarak azalmakta ve risk yaş ilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında, daha çok 2. ve 12. haftalar arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir.

Belirtiler:

Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (Bkz. “Oluşma şartları”) dikkate alınmalıdır.

– Spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen süreli kusma ve karın ağrısının eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi.

– Uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması bunlar ilacın derhal kesilmesi için bir göstergedir.

Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğer fonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştiril­melidir.

Takip:

Tedaviden önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle protrombin düzeyini gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük protrombin düzeyi saptanırsa ve özellikle diğer laboratuar bulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma, bilirubin düzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme – kullanım için Bkz. ”Önlemler”), PROKSİVAL XR tedavisi durdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolu kullandıkları için, PROKSİVAL XR ile birlikte veriliyorsa salisilat kullanımı da kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4) tedaviden önce (Bkz. Bölüm 4.3) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır.

Pek çok antiepileptikle olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlarının klinik belirti olmadan, geçici hafif bir yükselişi görülebilir.

Bu hastalarda geniş biyolojik araştırma (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve testler tekrarlanmalıdır.

Pankreatit

Fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçük çocuklarda bu risk daha da artmaktadır. Ciddi epilepsi nöbetleri veya nörolojik hasar veya çoklu antikonvülzan tedavi risk faktörleri olabilir. Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini arttırır.

Akut karın ağrısı olan hastalarda hemen medikal değerlendirme yapılmalıdır. Pankreatit gelişmesi durumunda ise valproat kesilmelidir. Akut karın ağrısı olan veya bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrointestinal şikayeti olan hastalarda pankreatit düşünülmelidir. Eğer pankreatik enzim düzeyleri artıyorsa tedavi kesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi verilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

Bu tıbbi ürün, mutlaka gerekmedikçe (örn. diğer tedavilerin etkili olmadığı veya tolere edilemediği durumlar) çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Bu değerlendirme, sodyum valproat ilk kez reçete edilmeden önce veya halen sodyum valproat ile tedavi edilmekte olan bir kadın gebeliği planlamadan önce yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Doğurganlık çağında bulunan bütün epilepsili kadınlara, gebelikle ilişkili riskler hakkında yeterli bilgi verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

İntihar düşüncesi ve intihar davranışı:

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve intihar davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Karbapenemler:

Sodyum valproat ile karbapenem cinsi antibiyotiklerin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Bilinen ya da şüpheli mitokondrial hastalığı olan hastalar:

Valproat mitokondrial DNA ve nükleer kodlu POLG geninde mutasyonların neden olduğu mitokondrial hastalıkların klinik belirtilerinin tetikleyebilir ya da kötüleştirebilir. Özellikle akut karaciğer yetmezlği ve karaciğer ile ilişkili ölümler valproat tedavisi ile mitokondrial enzim polimeraz y geninde mutasyonların neden olduğu herediter nörometabolik sendromları (POLG; örn. Alpers Huttenlocher Sendromu) olan hastalarda daha yüksek oranda ilişkili bulunmuştur. POLG ile ilişkili bozukluklar aile öyküsü olan ya da POLG ile ilişkili bozukluğu düşündürecek semptomları (açıklanamayan ansefalopati, dirençli epilepsi (fokal, miyoklonik), başlangıçta status epileptikus, gelişme geriliği, psikomotor gerilik, aksonal sensorimotor nöropati, miyopati serebellar ataksi, oftalmopleji ya da oksipital auralı komplike migren) olan hastalarda düşünülmelidir. Bu bozuklukların tanısal değerlendirmesine yönelik güncel klinik uygulamalar doğrultusunda POLG mutasyon testi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Hematolojik:

Tedaviye başlamadan veya cerrahi girişim öncesi, spontan kanama veya hematom ( Bkz. Bölüm 4.8) durumunda kan kontrolleri (trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve koagülasyon testleri) yapılmalıdır.

Çocuklar:

3 yaşın altındaki çocuklarda PROKSİVAL uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyeti veya pankreatit riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendiril­melidir. (Bkz. Bölüm 4.4). Çocuklarda aynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (Bkz. Bölüm 4.4) ve kanama riski nedeniyle önerilmemelidir.

Hiperamoniyemi:

Üre siklusunda enzim defekti bulunan hastalarda, sodyum valproat kullanımı tavsiye edilmez ve bu hastalarda tedaviye başlamadan önce metabolik tetkikler yapılmalıdır. Bazı hastalarda stupor veya koma, ile birlikte birkaç hiperamoniyemi vakası görülmüştür.

Sebebi açıklanamayan hepatogastroin­testinal semptomlar (anoreksi, kusma, sitoliz krizi), letarji epizodları veya koma, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yenidoğan ya da çocuk ölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce, metabolik tetkikler ve özellikle aç karnına ve yemekten sonra kandaki amonyak düzeylerine bakılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda kullanımı için potansiyel yararı ile risk iyi değerlendiril­melidir.

Kilo artışı

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için, çoğunlukla diyetle ilgili olmak üzere, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Rabdomiyoliz

Karnitin palmitoiltransferaz (CPT) tip II eksikliği olan hastalar valproat kullanırken rabdomiyoliz riskinin daha yüksek olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Alkol kullanımı

Sodyum valproatla tedavi sırasında alkol kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda plazma konsantrasyon­larının takibi yanıltıcı olabileceğinden, dozaj klinik gözleme göre ayarlanmalıdır (Bkz. bölüm 5.1). Valproik asidin serbest serum konsantrasyon­larının artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz azaltılmalıdır.

Diyabetik hastalar:

Kısmen keton cisimcikleri şeklinde, başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, diyabet şüphesi olanlarda idrar testinde yanlış pozitif sonuç verebilir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Konvülziyon oluşturma potansiyeli bulunan veya epilepsi eşiğini düşüren ilaçlarla kombine kullanımda dikkat edilmeli ve hatta söz konusu riskin ciddiyetine göre, bu tür ilaçların birlikte kullanılmaması önerilmeli veya bu kombinasyonlar kontrendike olmalıdır. Bu ilaçlar, antidepresanların çoğunu (imipramin antidepresanlar, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri), nöroleptikleri (fenotiyazinler ve butirofenonlar), meflokini (aşağıya Bkz.) bupropionu ve tramadolu kapsamaktadır.

- Meflokin: Valproik asit metabolizmasını arttırır ve konvülzan etkisi vardır; bu nedenle kombine tedavide epileptik nöbetler görülebilir.

- Lamotrijin:

PROKSİVAL XR lamotrijinin metabolizmasını azaltır ve lamotrijinin ortalama yarılanma ömrünü yaklaşık iki kat arttırır. Bu etkileşim lamotrijin toksisitesini artırabilir ve özellikle de ciddi deri döküntülerine neden olabilir.

Bu nedenle klinik takip önerilir ve gerektiğinde dozlar (lamotrijin dozu azaltılarak) yeniden düzenlenmelidir.

- Nöroleptikler, MAO inhibitörleri ve benzodiazepin­ler :

PROKSİVAL XR, nöroleptiklerin, MAO inhibitörleri ve benzodiazepinler gibi diğer psikotropların etkisini potansiyalize edebilir. Bu nedenle klinik takip ve gerekiyorsa dozun ayarlanması önerilir.

Bir klinik araştırma, valproat veya lityum tedavisine olanzapin ilavesinin olanzapin ile ilişkili bazı yan etkilerinin riskini (nötropeni, tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı, kilo alma, konuşma bozukluğu ve sersemlik) artabileceğini ileri sürmektedir.

- İmipramin gibi antidepresan ilaçlar: Jeneralize konvülziyon krizlerinin ortaya çıkma riski artar (antidepresan ilaç, epilepsi eşiğini düşürür). Klinik takip yapılması ve antidepresan tedavisinin ayarlanması gerekir.

- Felbamat: Serum valproik asit konsantrasyonlarını yükseltir ve doz aşımı riski ortaya çıkar. Valproik asit felbamatın ortalama klerensini %16’ya kadar azaltabilir. Felbamat ile kombine tedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip, laboratuvar kontrolü ve valproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

- Olanzapin

Valproik asit olanzapinin plazma konsantrasyonunu düşürebilir.

- Rufinamid

Valproik asit rufinamidin plazma düzeyinde artışa yol açabilir. Bu artış valproik asit konsantrasyonuna bağlıdır. Bu etki çocuklarda daha fazla olduğundan bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır.

- Karbamazepin: Doz aşımı belirtileriyle birlikte karbamazepin aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları yükselir. Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı kabamazepin tarafından arttırıldığı için, plazma konsantrasyon­ları düşer.

Valproat karbamazepinin toksik etkisini potansiyalize edebileceğinden, valproatla karbamazepinin kullanımında klinik toksisite olabileceği bildirilmiştir. Kombine tedavinin özellikle başlangıç döneminde, gerekli görüldüğü takdirde, doz ayarlaması ile birlikte klinik takip önerilir.

- Karbapenemler, monobaktamlar: Meropenem, panipenem, aztreonam, imipenem Karbapenem sınıfından antibiyotiklerle birlikte kullanıldığında, iki gün içerisinde, bazen konvülziyonlarla birlikte olmak üzere, valproik asit kan düzeylerinde %60–100 oranında azalmalar bildirilmiştir. Azalmanın hızlı başlaması ve yüksek düzeyde olması nedeniyle, valproik asitle stabilize olmuş hastalarda karbapenemlerin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer bu antibiyotiklerle tedaviden vazgeçmek mümkün değilse, valproik asit kan düzeyinin yakın olarak izlenmesi gerekir.

- Fenobarbital, primidon: Hepatik metabolizmanın inhibisyonu ile doz aşımı belirtileriyle birlikte, genellikle çocuklarda, fenobarbitalin ya da primidonun plazma konsantrasyonları yükselir. Ayrıca valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenobarbital veya primidon tarafından arttırıldığı için, plazma konsantrasyon­ları düşer.

Kombine tedavinin ilk 15 günü boyunca klinik takip yapılmalı ve sedasyon belirtileri görülmeye başlayınca fenobarbital ya da primidon dozları hemen azaltılmalıdır; özellikle iki antikonvülzif ilacın plazma konsantrasyonları kontrol edilmelidir.

- Fenitoin: Fenitoinin plazma konsantrasyonları değişir. PROKSİVAL XR fenitoinin total plazma konsantrasyonunu artırır. Bundan başka serbest fenitoin yoğunluğu artabilir, bu durumda doz aşımı belirtileri ortaya çıkabilir. (valproik asit plazma proteinlerine bağlanma noktalarında fenitoinin yerini alır ve karaciğerde parçalanmasını yavaşlatır). Fenitoin plazma düzeyleri saptanırken serbest formu dikkate alınmalıdır.

Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenitoin tarafından arttırıldığı için, plazma konsantrasyon­larının düşme riski artar. Klinik takip yapılmalı, her iki antiepileptik ilacın plazma dozajları ve pozolojileri ayarlanmalıdır.

- Ketiyapin: Valproat ile ketiyapinin eşzamanlı kullanımı nötropeni/lökopeni riskini artırabilir.

- Zidovudin: Valproat zidovudin plazma konsantrasyonunu artırarak, zidovudinin toksisitesini artırabilir.

- Temozolamid: Temozolamid ve PROKSİVAL XR’ın birlikte uygulanması, temozolamidin klerensinde ufak bir düşüşe neden olabilir, bu klinik açıdan anlamlı değildir.

– Enzim indükleyici etkisi olan antiepileptikler (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) valproik asidin serum yoğunluklarını azaltır. Kombine tedavide dozlar klinik cevaba ve kan düzeylerine göre ayarlanmalıdır. Öte yandan, felbamat ile valproatın kombine kullanımı, valproik asit klerensini %22 ila %50 oranında azaltır ve buna bağlı olarak valproik asidin plazma konsantrasyonlarını yükseltir. Valproat dozu izlenmelidir.

– Valproik asit metabolitleri düzeyi eş zamanlı fenitoin ya da fenobarbital kullanımında artabilir. Bu nedenle bu iki ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperamoniyemi belirti ve sempomları açısından dikkatle izlenmelidir.

– Valproatla birlikte proteinlere yüksek oranda bağlanan ajanlar (asetilsalisilik asit) kullanıldığında, serumdaki serbest valproik asit düzeyi artabilir.

– Vitamin K’ya bağlı antikoagülan faktörle birlikte kullanılması halinde protrombin düzeyi yakından takip edilmelidir.

– Valproik asidin serum düzeyleri, aynı zamanda simetidin veya eritromisin kullanılırsa artabilir (karaciğer metabolizması azaldığı için).

– Rifampisin, valproik asidin serum düzeylerini düşürerek terapötik etkisini azaltabilir. Rifampisin ile birlikte kullanılması durumunda valproat dozunun ayarlanması gerekebilir. Kolestiramin valproatın absorpsiyonunu azaltabilir.

– Kolestiramin eş zamanlı kullanımda valproatın absorpsiyonunu azaltabilir ve valproat plazma düzeyinde düşüşe yol açabilir.

– Proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir gibi proteaz inhibitörleri eş zamanlı kullanımda valproat düzeyinde düşüşe yol açabilir.

– Valproat ile topiramat ve asetazolamidin eş zamanlı kullanımı ansefalopati ve/veya hiperamoniyem ile ilişkili olmuştur. Bu iki ilaç ile trvai edilen hastalar diperamoniyemik ansefalopati belirti ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir.

Valproatın genelde enzim indükleyici etkisi yoktur; bu nedenle hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda östroprogesto­jenlerin etkisini azaltmaz. Antasitler, haloperidol, simetidin ve ranitidin gibi ilaçlarla klinik olarak önemli etkileşme gözlenmemiştir.

Lityum: Sodyum valproatın serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

- Nimodipin (oral yoldan ve enjeksiyon yoluyla): nimodipinin plazma konsantrasyon­larının yükselmesiyle (metabolize olma oranı valproik asit tarafından azaltılır), hipotansif etkisi artar.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve gebe kadınlarda diğer tedaviler etkisiz değilse ya da tolere edilebiliyorsa valproat kullanılmamalıdır. Hangi tipte olursa olsun epilepsisi bulunan ve gebe kalma olasılığı olan kadınlara valproat reçete edilmeden önce, bir uzmanın tavsiyesine başvurulması gereklidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır. Gebelik planlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviye geçilmesi için gerekli tüm çaba gösterilmelidir.

Bipolar bozukluklarda, gebelik planlanıyorsa, valproat profilaksisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Tedavi edilmiş epilepsili annelerden elde edilen deneyimler sonucunda gebelik süresince valproat kullanımına ilişkin riskler şu şekilde tanımlanmıştır.

Bipolar hastalıklarda valproat profilaksisinin kesilmesi göz önüne alınmalıdır.

Gebelik esnasında, annenin geçireceği tonik klonik nöbetler veya hipoksi ile seyreden status epileptikus, anne ve doğmamış çocuk için ölümle sonuçlanabilir.

Hayvanlarda: Sıçan, fare ve tavşanlarda teratojenik etkiler göstermektedir.

İnsanlarda: Teratojenik etkiler gözlenmiştir.

Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımları ile ilişkilidir.

Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenital malformasyon riskinin valproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir.

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilen çocukların %10.73’ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığı (%95 GA: 8.16 –13.29) ve majör malformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranla yaklaşık %2–3) göstermektedir. Risk doza bağlı olup altındaki dozlarda riskin olmadığı bir eşik doz belirlenememek­tedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın malformasyon tipleri nöral tüp defektleri, fasiyel dismorfizm, yarık dudak ve damak, kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler, ekstremite defektleri (bilateral radius aplazisi dahil) ve vücudun çeşitli sistemlerini tutan çoklu anomalileri içermektedir.

Gelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermiştir. Riskin dozdan bağımsız oluştuğu görülmekle birlikte, mevcut verilerle riskin olmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler için gebeliğin hangi döneminin riskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyunca bir risk olasılığı dışlanamamaktadır.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocuklann %30–40’a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerin düşük düzeyde kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve bellek sorunları gibi erken dönme gelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda (6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ) diğer antiepleptiklere maruz kalmış çocuklarınkinden ortalama 7–10 puan düşük bulunmuştur. Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalan çocuklarda zihinsel bozukluk riskinin maternal IO’dan bağımsız olabileceğine ilişkin kanıt mevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıl­dığında uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağı otizmi (yaklaşık 5 kat) riskinde artış olduğunu göstermektedir. Otizm spektrum bozuklukları (OSM), yaygın sosyal etkileşim ve iletişim anomalileri ile şiddetli derecede sınırlı ilgi ve aşırı yineleyici davranış olarak görülen bir psikolojik durumdur. DSM-IV-TR’ye göre, otizm spektrum bozukluğu kapsamında beş ayrı kategori yer almaktadır: Otizm (otistik bozukluk), Asperger sendromu, atipik otizm (başka türlü adlandırılamayan otistik/yaygın gelişimsel bozukluk), çocukluk dezentegratif bozukluğu, Rett sendromu).

Çalışmalardan birisi uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hipe­raktivite bozukluğu (DEHB) semptomları gelişme olasılığının daha yüksek olabildiğini düşündürmektedir.

Yukarıdaki veriler ışığında şu önerilerin dikkate alınması gerekir:

Bu tıbbi ürün, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, mutlaka gerekmedikçe (örn. diğer tedavilerin etkili olmadığı veya tolere edilemediği durumlar) kullanılmamalıdır. Bu değerlendirme, sodyum valproat ilk kez reçete edilmeden önce veya VPA ile tedavi edilmekte olan bir kadın gebeliği planlamadan önce yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, gebelikte valproat kullanımının riskleri ve yararları konusunda bilgilendirilmesi gerekir.

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (Bkz. Yukarı ve Bölüm 4.4)

Eğer kadın hasta gebelik planlamak istiyorsa

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından hasta için valproat tedavisinin yarar ve riskleri tekrar değerlendirilmeden kesilmemelidir. Risk ve yararların dikkarli bir değerlendirilmesi sonucunda valproat tedavisi sürdürülse aşağıdakiler önerilmektedir:

– Etkili en düşük doz kullanılmalı ve günlük valproat dozu gün boyu alınacak birkaç küçük doza bölünmelidir. Yüksek tepe plazma konsantrasyon­larından kaçınmak için uzatılmış salımlı formülasyonların kullanılması tercih edilmelidir.

– Gebelik öncesi folat desteği tüm gebeliklerde yaygın görülen nöral tüp defekti riskini azaltabilir. Bununla birlikte mevcut kanıtlar valproat maruziyetine bağlı gelişen doğum defektleri ya da malformasyonları önlendiğini göstermemektedir.

– Olası nöral tüp defektleri ya da diğer malformasyonların saptanması için özel prenatal izlem uygulanmalıdır.

Bipolar bozukluk endikasyonunda, sodyum valproat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrek olarak hemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni, hipofibrinojenemi ve/veya diğer koagülasyon faktörlerinin azalması ile ilişkilidir. Afibrinojemi de bildirilmiştir ve ölümcül olabilir. Bununla birlikte, bu sendrom fenobarbital ve enzim indüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin K faktörlerinin azalmasından ayırt edilmelidir.Bu nedenle yenidoğanda, trombosit sayımı, fibrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testleri ve koagülasyon faktörleri araştırılmalıdır.

Anneleri gebeliğin üçüncü trimestrinde valproat kullanılmış olan yeni doğanlarda hipoglisemi olguları bildirilmiştir.

Anneleri gebeliğin son trimestrinde valproat kullanmı olan yenidoğanlarda geri çekilme sendromu (özellikle ajitasyon, iritabilite, hipereksitabilite, gerginlik, hiperkinezi, tonus bozuklukları, tremor, konvulziyonlar ve beslenme sorunları) ortaya çıkabilir.

Valproat anne sütünde maternal serum düzeyinin %1 ila %10’u arasında salgılanmaktadır. Tedavi edilen annelerin emzirdiği yenidoğan ve bebeklerde hematolojik bozukluklar gösterilmiştir (Bkz. bölüm 4.8).

Valproat kullanan kadınlarda amenore, polikistik over ve testesteron düzeyinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Olgu bildirimleri fertilite disfonksiyonunun tedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olduğunu göstermektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar özellikle antikolvünzan politerapi veya benzodiazepinlerle birlikte kullanım halinde geçici uyku riskine karşı uyarılmalıdır (Bkz. bölüm 4.5).

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Aşağıda sıralanan advers etkilerin sıklığına ilişkin bilgiler tanımlanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor ( eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın: Anemi, trombositopeni

Genelde sistematik olarak fark edilen ve klinik belirti vermeyen, doza bağlı trombositopeni vakaları bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4). Trombositopenin asemptomatik olması durumunda, eğer trombosit miktarı uygun ve epileptik hastalığın kontrolü mümkünse, yalnızca sodyum valproat pozolojisinin azaltılmasıyla, genellikle bu trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir. Yaygın olmayan: Pansitopeni, lökopeni

Seyrek: Saf kırmızı kan hücresi aplazisini de içeren kemik iliği yetmezliği ve agranülositoz, makrositik anemi, makrositoz

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (SIADH), hiperandrojenizm (hirşutizm, virilizm, akne, erkek tipi alopesi ve/veya androjen artışı) Seyrek: Hipotiroidizm (Bkz. Bölüm 4.6).

Yaygın: Hiponatremi, kilo artışı

Kilo artışı polikistik over sendromu için bir faktör olduğundan dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Seyrek: Hiperamoniyemi (Bkz. Bölüm 4.4), obezite

Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan özellikle birden fazla ilaç ile tedavi esnasında izole ve orta derecede hiperamoniyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durum tedavinin kesilmesini gerektirmez. Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamoniyemi (komaya kadar giden) de bildirilmiştir. Bu vakalarda ileri tetkiklere başvurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Seyrek: Miyelodisplastik sendrom

Yaygın: Konfüzyonel durum, halüsinasyonlar, agresyon, ajitasyon*, dikkat bozukluğu* Seyrek: Anormal davranış*, psikomotor hiperaktivite*, öğrenme bozukluğu

Bu yan etkiler daha çok pediatrik popülasyonda gözlenir.

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, stupor*, somnolans, konvülziyon, bellek bozukluğu, baş ağrısı, nistagmus, baş dönmesi (intravenöz enjeksiyonda baş dönmesi intravenöz enjeksiyon ardından birkaç dakika içinde ortaya çıkar ve genellikle birkaç dakika içinde kendiliğinden düzelir).

Yaygın olmayan: Koma*, ensefelopati*, letarji* (aşağıya bakınız), geri dönüşümlü parkinsonizm, ataksi, parestezi

Geçici ve (veya) doz ile ilgili postural tremor/dinlenme halinde ince tremor, uyku hali ve uyuşukluk sıklıkla bildirilmiştir.

*Tedavi sırasında bazen geçici komaya/ensefa­lopatiye kadar gidebilen stupor ve letarji, tek başına veya konvülziyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavi durdurulduğunda veya doz azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçla tedavi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat) ve valproat dozu birden artırıldığında ortaya çıkar.

Seyrek: Geri dönüşümlü beyin atrofisi ile birlikte geri dönüşümlü demans, kognitif bozukluk Sinsi ve yavaş başlangıçlı tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta veya birkaç ay içinde geriye dönebilen kongnitif bozukluklar (demansın tüm klinik özelliklerini gösterebilen) bildirilmiştir.

Tetikte olma düzeyinde artış meydana gelebilir. Bu genelde yararlı olsa da bazen agresyona, hiperaktiviteye ve davranış bozukluğuna neden olabileceği rapor edilmiştir.

Yaygın: Sağırlık

Yaygın: Hemoraji (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Bilinmiyor: Vaskülit

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (kusma, esas olarak jinjival hiperplazi olmak üzere jinjival bozukluklar, stomatit, üst karın ağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedavi durdurmaya gerek kalmadan birkaç gün içinde kendiliğinden ortadan kalkar.

Yaygın olmayan: Bazen letal olabilen, tedavinin erken kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek pankreatit (Bkz. bölüm 4.4).

Yaygın: Karaciğer hasarı (Bkz. bölüm 4.4).

Yaygın: Aşırı duyarlılık, geçici ve/veya doza bağlı olarak alopesi, tırnak ve tırnak yatağı bozuklukları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem, döküntü, saç bozuklukları (saç yapısı anormallikleri, saç rengi değişiklikleri, saç uzama anormallikleri gi­bi)

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Steven-Johnson sendromu ve eritema multiforme, DRESS Sendromu (eozinoli ve sistemik semptomların görüldüğü ilaç reaksiyonu)

Yaygın olmayan: PROKSİVAL XR’le uzun süre tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar. PROKSİVAL XR’ın kemik metabolizmasını etkileme mekanizması henüz belirlenememiştir.

Seyrek: Sistemik lupus eritematosus (Bkz. Bölüm 4.4), rabdomiyaliz (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik

Seyrek: Enürezis, tubulisterstisyel nefrit, geri dönüşümlü Fanconi sendromu (etki mekanizması henüz belirlenememiştir)

Üreme ile ilgili bozukluklar:

Yaygın: Dismenore

Yaygın olmayan: Amenore

Seyrek: Erkeklerde kısırlık, polikistik over

Çok seyrek: Jinekomasti

Teratojenik risk (Bkz. bölüm 4.4 ve 4.6)

Yaygın olmayan: Hipotermi, şiddetli olmayan periferal ödem

Seyrek: Koagülasyon faktörlerinde azalma (en az birinde), koagülasyon testlerinde anormallik (protrombin zamanında uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama, trombin zamanına uzaman, INR’de uzaman gibi) (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6), biotin eksikliği/bio­tinidaz eksikliği.

Plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, valproat, tiroid hormonlarını plazma protein bağlayıcı bölgelerden ayırır ve onların metabolizmasını artırır. Bu, yanlış hipotiroidizm teşhisine yol açabilir.

Valproat esas olarak böbrekler yoluyla kısmen keton cisimcikleri şeklinde atıldığından, diyabetik hastalarda keton cisimciği atılımı testi yanlış pozitif sonuç verebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Maksimum terapötik düzeylerin 5–6 katına varan plazma konsantrasyon­larında bulantı, kusma ve sersemlik hissi dışında başka semptomların görülme olasılığı düşüktür. Akut ağır doz aşımının belirtileri; muskuler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik asidoz, solunum fonksiyonlarının bozulması, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı/şoktur. Ağır doz aşımı fatal olabilir, ancak genellikle müdahaleden başarılı sonuç alınır.

Ancak semptomlar değişiklik gösterebilir ve çok yüksek plazma düzeyinde nöbetler bildirilmiştir. Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakraniyal hipertansiyon vakası bildirilmiştir. Valproat formülasyonundaki sodyum doz aşımında hipernatremiye yol açabilir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10–12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj; etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi. Çok nadir olarak renal diyaliz yapılabilir.

Birkaç izole vakada nalokson başarıyla kullanılmıştır.

Ağır doz aşımında, hemodiyaliz ve hemoperfüzyon ile başarılı sonuçlar alınmıştır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptik

ATC kodu: N03AG01

Etki mekanizması:

Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.

İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülziyon tiplerinde antikonvülzan etki göstermektedir.

Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA’nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir. Valproatın etki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve /veya nöron zarındaki iyon kanallarına doğrudan postsinaptik etkisiyle, GABA’nın aracılık ettiği inhibisyonun güçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülsan etkinin olduğunu öne sürmektedir.

Klinik etkililik:

Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir. İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerin değişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Bu hipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyon­lardaki gama-aminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.

Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır. Sodyum valproatın bazı in vitro çalışmalarında HIV virüsünün replikasyonunu stimüle ettiği gösterilmiştir; bununla birlikte bu etki hafif olup, dozla ilişkili değildir ve insanlarda gösterilmemiştir.

5.2. farmakokinetik özellikler

Emilim: Sodyum valproatın oral uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı %100’e yakındır. Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3–4 günde ulaşılır.

Doruk serum konsantrasyonuna ulaşması için geçen süre farmasötik formuna bağlıdır. Bir adet PROKSİVAL XR uzun etkili film tablet alındıktan sonra doruk serum konsantrasyonuna 6.3 ± 0.95 saat içinde ulaşılır. Total ve serbest doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) enterik kaplı tablet formuna göre daha düşüktür (verilişten sonraki 4. ile 14. saatler arasında Cmaks %25 azalır, ancak görece olarak stabil bir plato izler). Bu düzleşmiş piklerin bir sonucu olarak valproik asit konsantrasyonları daha düzenlidir ve gece gündüz boyunca daha homojen bir dağılım gösterir. Dozun günde 2 defa verilmesini takiben plazma düzeyindeki değişmeler yarıya düşer. Dozlar ile (total ve serbest) plazma konsantrasyonları arasında daha lineer bir ilişki vardır.

Dağılım: Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hızlı geçişli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproat BOS’a ve beyine geçer.

Valproat başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır; bu bağlanma doza bağlı ve doyurulabilir özelliktedir. Yüksek dozlarda proteinlere bağlanma azalır. Yaşlı hastalarda ve böbrek veya karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda plazma proteinlerine bağlanması daha düşüktür.

Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40–50 mg/1 olup aralık 40 mg/1 – 100 mg/1 arasındadır. 200 mg/l’nin üstünde seyreden düzeylerde doz azaltılması gereklidir.

Biyotransforma­syon: Valproatın sitokrom P450 enzimleri indüklenmez, diğer antiepileptiklerin aksine, kendisinin ve diğer ilaçların (örneğin östroprogestojen ve oral antikoagülan) metabolizmasını artırmaz.

Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta, omega, omega-1 oksidasyonu yoluyla metabolize olduktan sonra esas olarak idrarla (% 3’ü değişmeden) atılır.

Eliminasyon: Yarılanma ömrü yaklaşık 15–17 saattir.

Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki serbest formunu etkiler (yaklaşık % 10).

Diğer tıbbi ürünlerle (örn. primidon, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi) birlikte kullanımda, enzim indüksiyonuna bağlı olarak yarılanma ömrü 4–9 saate düşebilir.

Pediatrik popülasyon:

Yeni doğanlarda ve 18 aydan küçük bebeklerde plazma yarılanma ömrü 10–67 saat arasında değişir. En uzun yarılanma ömrü değerleri doğumdan hemen sonra kaydedilmiştir. 2 aylıktan büyük bebeklerde sonuçlar giderek erişkinlere yaklaşır.

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde dağılım hacminin artmasıyla, hepatik ve renal klerens artar ve sabit doz uygulamasına rağmen serum konsantrasyon­larında düşüş görülebilir. Gebelik döneminde plazma proteinlerine bağlanmada değişiklik olabileceği ve serbest (terapötik olarak aktif) valproat düzeylerinin artabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar. Doz aşımı halinde, 30 saatin üzerine çıkan yarılanma ömrü değerleri gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Valproat farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50 değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200–1.600 mg/kg intravenöz uygulama sonrasında 750950 mg/kg olarak bulunmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150–200 mg/kg/ gün (diyetle) ve köpeklerde 90 mg/kg/gün’dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu, lenfoid foliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

İn vitro ve in vivo mutajenisite testlerinin bazıları negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmaları, tolere edilen maksimum doza yakın dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Sprague Dawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80–170 mg/kg/gün dozunda valproaik asit uygulanmıştır. Her iki türde de farklı neoplazmlar gözlenmiştir. Başlıca bulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkutan fibrosarkomaların insidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkek farelerde, selim akciğer adenomları için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi

Valproat incelenen bütün türlerde teratojenik etkiler göstermiştir; ilacın teratojenik potansiyeli ve malformasyon tipleri açısından türler arasında belirgin farklılıklar olduğu saptanmıştır. En fazla gözlenen anomaliler, vertebra füzyonu, kaburga füzyonu, böbrek lezyonları, yarık damak ve eksensefalidir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Aerosil 200

Hidroksipropil metilselüloz K4M

Etil selüloz

Talk

Magnezyum stearat

İzopropil alkol

Eudragit NE 30D

Opadry beyaz 08F280000

Sakkarin sodyum

Talk

HPMC 2910/Hipromeloz

Makrogol/PEG

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlik

Bildirilmemiştir.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Oda sıcaklığında (25°C’nin altında) ve nemden koruyarak saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 50 uzun etkili film tablet içeren kutularda, PA/ALL/PVC-AL blister ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne” uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Polpharma Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Dikilitaş Mah. Prof. Dr. Bülent Tarcan Cad.

No: 5 Pak İş Mrk. K:8

Beşiktaş/Gayret­tepe/İstanbul

Tel: 0212 266 6870

Faks: 0212 266 6871

8. ruhsat numarasi

2017/378

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇:

İlk ruhsatlandırma tarihi: 06.06.2017

Ruhsat yenileme tarihi: