KISA ÜRÜN BİLGİSİ - PROGOR 120 MG KONTROLLÜ SALIMLI MİKROPELLET KAPSÜL
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi:
PROGOR 120 mg, Kontrollü Salımlı Mikropellet Kapsül
2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m
Diltiazem hidroklorür 120.00 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. farmasöti̇k form
Kontrollü salımlı mikropellet kapsül
PVC/alüminyum foil blister ambalajlarda 28 kapsül.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1. terapötik endikasyonlar
Anjina pektorisin önlenmesinde ve uzun dönem tedavisinde endikedir. Akut anjina ataklarında endike değildir.
Hafif ve orta derecede arteriyel hipertansiyonda endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama sekli
PROGOR kapsülün dozu hastaya ve hastalığın şiddetine göre ayarlanır.
Yetişkinlerde:
Başlangıç dozu günde bir kez 180 mg’dır. Gerekli görüldüğünde 2–4 hafta sonra doz kademeli olarak günde bir kez 240 mg veya 300 mg kapsüle veya 360 mg/gün’e artırılabilir. En yüksek günlük doz 360 mg’dır. Ancak, 300 mg ve 360 mg’lık günlük tek doz yalnızca daha düşük dozlarda tatmin edici bir terapötik etki gözlenmediğinde ve doktor tarafından risk-yarar oranı dikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır.
Ağızdan kullanım içindir.
Kapsüller çiğnenmeden bütün olarak, bir miktar su ile yutulmalıdır. PROGOR'un aç veya tok karnına alınmasında herhangi bir sakınca yoktur.
Yaşlı veya karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda diltiazemin plazma seviyesi artabilmektedir. Bu durumlarda, başlangıç dozu günde bir kez 120 mg PROGOR olmalıdır. 120 mg almakta olan hastalarda doz günde bir kez 240 mg’a artırılabilir. Kalp atım hızı izlenmelidir ve dakikada 50 atımın altına düşerse doz artırılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir.
4.3. kontrendikasyonlar
PROGOR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
Diltiazeme ve içerdiği yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlı hastalarda, Ventriküler pace-maker kullanılmayan hasta sinüs sendromu vakalarında, Ventriküler pacemaker kullanılmayan ikinci ya da üçüncü derece AV blok bulunan hastalarda, Ciddi hipotansiyonda (sistolik kan basıncı 90 mmHg altında olan hastalarda), Akut miyokard infarktüsü ve pulmoner konjesyon bulunan hastalarda, Gebelikte, çocuk doğurma potansiyeli olanlarda, Konjestif kalp yetmezliğinde, Ciddi bradikardide (40 bpm altında), Ciddi aortik stenozda, Dantrolen infüzyonu ile birlikte kullanımında (Bkz. Bölüm 4.5), İntravenöz formları kardiyojenik şokta, ventriküler taşikardi bulunan hastalarda, WPW sendromu veya kısa PR sendromu gibi ek ileti yolunun neden olduğu atriyal fibrilasyon veya atriyum flateri bulunan hastalarda.4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Kardiyak iletim: Azalmış sol ventriküler fonksiyonu, bradikardi (şiddetlenme riski), uzamış PR aralığı veya elektrokardiogramda birinci derece AV bloğu saptanmış (şiddetlenme ve seyrek olarak tam blok riski) hastalarda yakın izleme gereklidir.Diltiazem, AV nodal iletiyi ve AV düğümde refrakter periyodu uzatır. Bu etki nadiren sinüs ritminde ikinci ya da üçüncü derece AV blok ile sonuçlanabilir. Diltiazemin kardiyak iletimi etkilediği bilinen ilaçlar ile eş zamanlı uygulaması, aditif etkiler ile sonuçlanabilir.
Konjestif kalp yetmezliği: Diltiazemin izole hayvan doku preparatlarında negatif inotropik etkisi bulunmakla beraber, ventriküler fonksiyonu normal olan insanlarda ve miyokardın risk altında olduğu hastalarda (örn. şiddetli KKY, akut Mİ ve hipertrofik kardiyomiyopati gibi) kardiyak indekste bir azalma ve buna uygun olarak kontraktilite (dp/dt) üzerinde negatif etkiler görülmemiştir.Ventriküler fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda diltiazem tek başına veya diğer beta-blokörlerle birlikte kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlı olduğundan bu tür hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Hipotansiyon: Kan basıncında diltiazeme bağlı olarak ortaya çıkan düşüşler, bazen semptomatik hipotansiyona neden olabilir. Akut karaciğer hasarı: Nadir durumlarda o uygulamasından sonra alkalen fosfataz, LDH, SGOT ve SGPT gibi enzimlerde anlamlı yükselmeler ve akut karaciğer hasarı ile uyumlu diğer bazı olaylar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar ilacın kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Renal veya hepatik yetmezlik: Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda diltiazemin plazma konsantrasyonlarının arttığı gözlenebilir. Kontrendikasyonlar ve önlemler dikkatle izlenmeli, tedavinin başından itibaren özellikle kalp atışları takip edilmelidir.Diltiazem karaciğerde metabolize edilerek böbrekler ve safra yoluyla atılır. Bu nedenle böbrek ya da karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda diltiazem dikkatle kullanılmalıdır.
Dermatolojik olaylar: Dermatolojik olaylar geçici olabilir ve diltiazem kullanımına devam edilmesi durumunda dahi ortadan kalkabilir. Ancak eritema multiforme ve/veya eksfoliyatif dermatite kadar ilerleyen bazı dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Dermatolojik reaksiyonların kalıcı olması durumunda ilaç uygulaması durdurulmalıdır. Akut porfirili hastalarda diltiazemin güvenli olmadığı düşünülmektedir. Genel anesteziden önce, anestezist devam eden diltiazem tedavisi hakkında bilgilendirilmelidir. Diltiazem gibi kalsiyum kanal bloke edici ajanlar depresyon dahil ruhsal durum bozukluklarıyla ilişkilendirilebilir. Diğer kalsiyum kanal antagonistleri gibi diltiazemin bağırsak hareketleri üzerine inhibitör etkisi vardır. Bu sebeple bağırsak tıkanıklığı gelişmesi riski olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Önerilmeyen birlikte kullanımlar:
Dantrolen (infüzyon): İntravenöz verapamil ve dantrolen eş zamanlı uygulandığında hayvanlarda letal ventriküler fibrilasyon görülmüştür. Bu sebeple bir kalsiyum antagonisti ve dantrolenin kombinasyonu tehlikelidir (Bkz. Bölüm 4.3).
Dikkat gerektiren birlikte kullanımlar:
Lityum: Lityumla indüklenen nörotoksisite artış riski. Nitrat türevleri: Hipotansif etkiler ve solgunlukta artış (aditif vazodilatatör etkiler): Kalsiyum antagonistleri ile tedavi edilen bütün hastalarda, kademeli olarak artan dozlarda nitrat türevlerinin kullanılmasına dikkat edilmelidir. Teofilin: Dolaşımdaki teofilin düzeyinde artış. Alfa antagonistler: Antihipertansif etkilerde artış: Alfa antagonistlerle eş zamanlı tedavi hipotansiyon oluşturabilir veya artırabilir. Diltiazemle bir alfa antagonistin kombinasyonu sadece kan basıncı sıkı bir şekilde takip edildiğinde düşünülmelidir. Amiadaron, digoksin: Bradikardi riskinde artış: Özellikle yaşlı hastalarda ve yüksek dozlar kullanıldığında diltiazemle birlikte kombinasyonlarına dikkat edilmelidir. Diğer kalsiyum antagonistlerle ortak olarak diltiazem digoksinin plazma düzeylerinde hafif artışlara neden olabilir. Beta-blokörler: Ritim bozuklukları (belirgin bradikari, sinüs arresti), sino-atriyal ve atro-ventriküler kondüksiyon bozuklukları ve kalp yetmezliği (sinerjik etki) olasılığı. Böyle bir kombinasyon özellikle tedavinin başlangıcında yakın klinik izleme ve EKG monitorizasyonu altında kullanılmalıdır. Diğer antihipertansif ilaçlar: Diğer antihipertansif ilaçlarla (örn.: beta-blokörler, diüretikler, ACE inhibitörleri) veya hipotansiyona neden olan aldeslökin ve antipsikotikler gibi ilaçlarla eş zamanlı kullanım antihipertansif etkinin artmasına sebep olabilir. Diğer antiaritmik ajanlar: Diltiazemin antiaritmik etkilerinden dolayı, diğer antiaritmik ajanlarla eş-zamanlı kullanımı önerilmemektedir (kardiyak advers etkilerin artışında aditif risk). Bu kombinasyon sadece yakın klinik izleme ve EKG monitorizasyonu altında kullanılmalıdır. Karbamazepin: Dolaşımdaki karbamazepin düzeylerinde artış: Plazma karbamazepin düzeylerinin ölçülmesi ve gerekli ise dozun ayarlanması önerilmektedir. Rifampisin: Rifampisinle başlangıç tedavisinden sonra diltiazem plazma düzeylerinde azalma riski: Hasta, rifampisin tedavisi başladığında veya sonlandırıldığında dikkatle izlenmelidir. H2 antagonistleri (simetidin, ranitidin): Plazma diltiazem konsantrasyonlarında artış. Diltiazem almakta olan hastalar H2 antagonisti ile tedaviye başladığında veya sonlandırıldığında dikkatle izlenmelidir. Diltiazem dozunun ayarlanması gerekebilir. Proteaz inhibitörleri (atazanavir, ritonavir): Plazma diltiazem konsantrasyonlarında artış. Siklosporin: Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde artış. Siklosporin dozunun azaltılması, renal fonksiyonların izlenmesi, dolaşımdaki siklosporin düzeylerinin ölçülmesi önerilmektedir, böylece kombine tedavi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonra doz ayarlanabilir.Dikkate alınması gereken genel bilgiler:
Aditif etki potansiyelinden dolayı, kardiyak kontraktilite ve/veya kondüksiyonu etkilediği bilinen diğer ajanlarla eş zamanlı diltiazem alan hastalarda tedbirli ve dikkatli titrasyon gereklidir. Diltiazem CYP3A4 ile metabolize olur. Daha güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte kullanımda diltiazemin plazma konsantrasyonunda orta derecede artış (2 kattan daha az) bildirilmiştir. Diltiazem ayrıca bir CYP3A4 izoformu inhibitörüdür. Diğer CYP3A4 substratları ile birlikte kullanımı kombine edilen ilaçların her birinin plazma konsantrasyonunda artışa sebep olabilir. Diltiazemle birlikte bir CYP3A4 indükleyicisinin kullanımı diltiazemin plazma konsantrasyonunun azalmasına neden olabilir. Diltiazemin bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulanması plazma diltiazem konsantrasyonlarında azalmaya sebep olabilir. Barbitüratlar (fenobarbital, primidon): CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım diltiazemin serum düzeyleri azaltabilir. Fenitoin: CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım diltiazemin serum düzeyleri azaltabilir. Benzodiazepinler (midazolam, triazolam): Diltiazem, midazolam ve triazolamın plazma konsantrasyonlarını artırır ve yarılanma ömürlerini uzatır. CYP3A4 yolağıyla metabolize olan kısa etkili benzodiazepinler diltiazem kullanan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır. Kortikosteroidler (metilprednisolon): Metilprednisolon metabolizmasının (CYP3A4) ve P-glikoproteinin inhibisyonu. Metilprednisolon tedavisine başlanırken hasta dikkatle izlenmelidir. Metilprednisolon dozunda ayarlama yapılması gerekebilir. Statinler: Diltiazem bir CYP3A4 inhibitörüdür ve bazı statinlerin EAA’larını anlamlı derecede artırdığı gösterilmiştir. CYP3A4 ile metabolize olan statinlere bağlı miyopati ve rabdomiyaliz riski diltiazem ile eş zamanlı kullanımda artabilir. Mümkünse, CYP3A4 ile metabolize olmayan bir statin diltiazemle birlikte kullanılabilir, aksi taktirde olası bir statin toksisitesine karşı belirti ve semptomlar için yakın izleme gereklidir. Diltiazem imipraminin ve muhtemelen diğer trisiklik antidepresanların plazma konsantrasyonunu artırır. Diltiazem diüretiklerle birlikte güvenle kullanılmaktadır. Bu kombinasyonu alan hastalarda düzenli takip önerilmektedir. Diltiazem hidroklorür tedavisine anestezi sırasında sorunsuz olarak devam edilmiştir ancak anestezist hastanın bir kalsiyum antagonisti aldığı konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Kardiyak kontraktilite, kondüktivite ve otomatisitenin depresyonu, anesteziklerle ilişkili vasküler dilatasyon gibi kalsiyum kanal blokörleriyle artabilir. Kalsiyum kanal blokörleri glukoz toleransını bozabilirler. Diltiazem ve alkol kombinasyonunun aditif vazodilatör etkisi olabilir.Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi C’ dir.
Çocuk doğurma potansiyel bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı önerilmemektedir.
Diltiazemin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). PROGOR’un gebelik döneminde kullanımı önerilmemektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Bildirilen advers etkilere bakıldığında (örn: sersemlik (yaygın), halsizlik (yaygın)) araç ve makine kullanma yeteneği değişebilir ancak yürütülen bir çalışma olmamıştır.
4.8. i̇stenmeyen etkiler
Tüm ilaçlar gibi PROGOR’ un içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Trombositopeni
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Sinirlilik, uykusuzluk
Bilinmiyor: Ruhsal durum değişiklikleri (depresyon dahil)
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik
Bilinmiyor: Ekstrapiramidal sendrom
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Atrioventriküler blok (birinci, ikinci veya üçüncü derece olabilir; dal bloğu olabilir), palpitasyon
Yaygın olmayan: Bradikardi
Bilinmiyor: Sinoatriyal blok, konjestif kalp yetmezliği
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Kızarma
Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon
Bilinmiyor: Vaskülit (lökositoklastik vaskülit dahil)
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, gastrik ağrı, bulantı
Yaygın olmayan: Kusma, diyare
Seyrek: Ağız kuruluğu
Bilinmiyor: Gingival hiperplazi
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Hepatik enzimlerde artış (AST, ALT, LDH, ALP artışı)
Bilinmiyor: Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Eritem
Seyrek: Ürtiker
Bilinmiyor: Fotosensitivite (güneşe maruz kalan deri bölgelerinde likenoid keratoz dahil), anjionörotik ödem, kabartı, eritema multiform (Steven Johnson’s sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil), terleme, eksfoliatif dermatit, akut jeneralize ekzantematöz püstül, ateşle birlikte veya ateş olmadan nadiren görülen deskuamatif eritem
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Bilinmiyor: Jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Periferal ödem
Yaygın: Halsizlik
Literatürlere göre vazodilatasyonun etkileri, özellikle ayak bileği ödemi, doza bağlıdır ve yaşlılarda daha sık görülür.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz asımı ve tedavisi
Fare ve sıçanlarda intravenöz oral LD50 değerleri sırasıyla 415–740 mg/kg ve 560–810 mg/kg aralığında ölçülmüştür. Köpeklerde 50 mg/kg’dan yüksek olduğu düşünülmektedir. Maymunlarda 360 mg/kg dozda letalite görülmüştür.
İnsandaki toksik doz bilinmemektedir. Geniş metabolizmasına bağlı olarak diltiazemin standart bir dozundan sonra kan düzeyleri 10 kata kadar değişebilir, bu da doz aşımı vakalarında kan düzeylerinin yararlı durumunu sınırlandırabilir.
1 g’dan 18 g’a kadar miktarlarda diltiazemin doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Sonucu bilinen vakaların birçoğu iyileşmiştir. Fatal sonucu olan vakalarda çoklu ilaç alımı olmuştur.
Diltiazemin bilinen farmakolojik etkileri ve/veya bildirilen klinik deneyimlere göre aşağıdaki önlemlerin alınması düşünülebilir:
Bradikardi: Atropin uygulanmalıdır (0.60 – 1.0 mg). Vagal blokaja yanıt yoksa dikkatle izoproterenol uygulanmalıdır.
Yüksek derece AV Blok: Bradikardi gibi tedavi edilmelidir. Sabit yüksek-derece AV blok durumunda kardiyak ‘pacing’ tedavisi uygulanmalıdır.
Kalp yetmezliği: İnotropik ilaçlar (izoproterenol, dopamin veya dobutamin) ve diüretikler uygulanmalıdır.
Hipotansiyon: Vazopresörler (dopamin veya levarterenol bitartrat) uygulanmalıdır.
İntravenöz kalsiyum uygulamasının, doz aşımındaki diltiazemin farmakolojik etkilerini geri çevirmesi çelişkili bulunmuştur. Bildirilen az sayıdaki vakada, kalsiyum kanal blokörleri ile doz aşımına bağlı hipotansiyon ve bradikardi, başlangıçta atropin uygulamasına karşı dirençliyken, intravenöz kalsiyum uygulanması sonrası daha fazla cevap verir hale gelmiştir. Bazı vakalarda, intravenöz kalsiyum 5 dakikalık süre içinde uygulanmış ve gerektiğinde 10–20 dakikada bir tekrarlanmıştır (1 g kalsiyum klorür ya da 3 g kalsiyum glukonat). Kalsiyum glukonat aynı zamanda saatte 2 g olarak 10 saat süreyle sürekli infüzyon şeklinde de uygulanmıştır. 24 saat ya da daha uzun bir süre için kalsiyum infüzyonu uygulaması gerekebilir. Hastalar hiperkalsemi belirtileri bakımından izlenmelidir.
Asıl tedavi ve dozaj konusunda, klinik durumun ciddiyetine ve hekimin deneyimlerine göre karar verilmelidir.
Diltiazemin periton diyalizi veya hemodiyaliz ile atılmadığı görülmüştür. Sınırlı sayıdaki veriler doz aşımından sonra plazmaferez ya da kömür hemoperfüzyonunun diltiazemin eliminasyonunu hızlandırdığını düşündürmektedir.
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Selektif kalsiyum kanal blokörleri (Direkt kardiyak etkililer), benzotiyazepin türevleri
ATC kodu: C08DB01
Diltiazem hidroklorür bir kalsiyum antagonistidir.
Diltiazem kalsiyumun voltaja bağlı kalsiyum kanallarından vasküler düz kas hücrelerine ve miyokardiyal hücrelere girişini seçici olarak azaltır. Bu durum kontraktil proteinlerin aktivasyonunu sağlayabilen intraselüler kalsiyum konsantrasyonunu düşürür. Diltiazem arterlerde dilatasyona yol açarak miyokarda sunulan oksijen miktarını artırır.
Diltiazem tek başına veya bir beta-blokör ajanla birlikte verildiğinde, ventriküler fonksiyonu korunan hastalarda sadece hafif negatif inotropik etkiler bildirilmiştir. Ayrıca, kalp atım hızını düzenleyerek ve sistemik vasküler direnci böylece oksijen gereksinimini azaltarak kardiyak yükü düşürür.
5.2. farmakokinetik özellikler
Emilim:
Diltiazem oral uygulamayı takiben gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen absorbe olur, ancak karaciğerde yüksek oranda ilk-geçiş metabolizmasına maruz kalır.
Dağılım:
Diltiazem %70–80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Diltiazemin dağılım hacmi yaklaşık 305 L’dir. İn vitro çalışmalar, alfa1-asit glikoproteinin ilacın yaklaşık %40’ını klinik önemi olan konsantrasyonlarda bağladığını ileri sürmektedir. Albumin ilacın yaklaşık olarak %30’una bağlanırken diğer bileşenler geri kalan bağlanma fraksiyonuna bağlanırlar. Kompetitif in vitro bağlanma çalışmaları, digoksin, fenitoin, hidroklorotiyazid, indometazin, fenilbutazon, propranolol, salisilik asit, tolbutamid veya varfarinin terapötik konsantrasyonlarının diltiazemin bağlanmasını değiştirmediğini göstermiştir.
10.5 –21.0 mg doz aralığında aralığında doz arttırılsa bile görünür dağılım hacmi değişmemiştir (360 – 391 L).
Biyotransformasyon:
Diltiazem büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Oral uygulamanın ardından diltiazem, konjügasyona ek olarak sitokrom P-450 (oksidatif metabolizma) yoluyla deasetilasyon, N-demetilasyon ve O-demetilasyona uğrar. İnsan idrarında N-monodesmetil diltiazem, desasetildiltiazem, desasetil-N-monodesmetildiltiazem, desasetil-O-desmetildiltiazem ve desasetil-N, O-desmetildiltiazem metabolitleri rastlanmıştır. Metabolitlerinden biri olan, desasetil diltiazemin ana bileşiğin %25–50’si kadar aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir.
Tek doz intravenöz diltiazem uygulamasını takiben, oral uygulamadan sonra plazmada bulunan iki ana metabolit olan N-monodesmetildiltiazem ve desasetildiltiazemin plazma konsantrasyonları saptanamamıştır. Bununla birlikte, bu metabolitler 24 saatlik sabit hız intravenöz infüzyon uygulaması sonrasında gözlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerdeki kısa intravenöz uygulamanın ardından yapılan toplam radyoaktivite ölçümü, diltiazeminkinden daha yüksek konsantrasyonlara varan, daha yavaş elimine edilen ve toplam radyoaktivite yarı ömrü 2 – 5 saat olan diltiazem ile karşılaştırıldığında, toplam radyoaktivite yarı ömürleri yaklaşık 20 saat olan ve tanımlanmamış metabolitlerin olabileceğini göstermektedir.
Eliminasyon:
Diltiazemin plazma eliminasyon yarılanma süresi yaklaşık 3.4 saattir. Büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilen diltiazemin sistemik klerensi yaklaşık 65 L/saat’tir. Böbrek yetmezliği, hatta en ileri safhadaki böbrek rahatsızlıklarının bile oral uygulamanın ardından diltiazem atılımını etkilemediği bildirilmektedir. Karaciğer sirozunun diltiazemin görünür oral klerensini azalttığı ve yarı ömrünü uzattığı belirlenmiştir.
Atriyal fibrilasyon ve atriyal flatter bulunan hastalarda, sağlıklı gönüllülere göre diltiazemin sistemik klerensinin düştüğü görülmüştür. 2.5 mg – 38.5 mg aralığında bolus dozlar uygulanan hastalarda sistemik klerens ortalama 36 L/saattir. 24 saat süresince 10 mg/saat veya 15 mg/saat devamlı infüzyon uygulanan hastalarda diltiazemin sistemik klerensi sırasıyla ortalama 42 L/saat ve 31 L/saattir.
10.5 – 21.0 mg doz aralığında doz arttıkça sistemik klerens 64 L/saatten 48 L/saate gerilemiş, plazma eliminasyon yarı ömrü ise 4.1 saatten 4.9 saate yükselmiştir.
Oral uygulamayı takiben idrarda %2 – 4 değişmemiş diltiazem bulunur. Hepatik mikrozomal enzimleri indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar diltiazemin atılımını değiştirebilir.
5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri
Fare, sıçan ve tavşanlarda üreme çalışmaları yürütülmüştür. Klinik çalışmalardaki optimum dozun en üst limitinin 4–6 katına kadar olan doz aralıklarında uygulamada embriyo ve fetal ölümler görülmüştür. Bu çalışmalar, bir türde veya diğerinde, iskelet, kalp, retina ve dilde fetal anormalliklere sebep olan eğilimi ortaya koymuştur. Her bir yavrunun erken dönem ağırlıkları ile yavruların sağ kalımında azalma, doğum sürelerinde uzama ve ölü doğum insidansında artış gözlenmiştir.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
Yardımcı Maddeler
Sükroz stearat ( CRODESTA F 16) 12.75 mg
Mikrokristal selüloz (AVICEL PH 101) 15.00 mg
Providon(PLASDONE K29–32) 2.25 mg
Pellet kaplama
Magnezyum stearat 0.96 mg
Talk 0.96 mg
Titanyum dioksit 0.274 mg
Hidroksipropil metil selüloz 0.55 mg
Polisorbat 80 0.022 mg
Simetikon emulsiyonu (kuru) 0.018 mg
Poliakrilat dipersiyon %30 (kuru) 11.10 mg
Ext. Faz
Talk 0.824 mg
Kapsül
Jelatin
Titanyum dioksit (E171).
6.2. geçimsizlikler
Geçerli değildir.
6.3. raf ömrü
36 ay
6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler
25° C’nin sltındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. ambalajın niteliği ve içeriği
14 kapsül içeren 2 adet blisterde toplam 28 kapsül olarak piyasaya sunulmuştur.
6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. ruhsat sahi̇bi̇
Galepharma Medikal Elektronik Ticaret Limited Şirketi
Sarıgazi Mah. Osmangazi Cad.
Karagöz Sok. No:7/A Sancaktepe/İSTANBUL
Tel: 0216 509 1552
Fax: 0216 484 8392
8. ruhsat numarasi
108–74
9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇
İlk ruhsat tarihi: 09.10.2000
Ruhsat yenileme tarihi: 08.06.2011