PREZISTA 75MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

PREZISTA 75 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir film kaplı tablet 81,31 mg darunavir etanolata karşılık gelen 75 mg darunavir içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “75” ve diğer yüzünde “TMC” baskısı olan oval biçimli beyaz tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

PREZISTA, daha önce tedavi almış 6 yaş ve üstü pediyatrik hastalardaki insan immün yetersizlik virüsü (HIV) enfeksiyonunun tedavisinde, düşük doz ritonavir (PREZISTA/rito­navir) ve diğer antiretroviral ajanlarla kombine kullanımda endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

HIV enfeksiyonunda deneyimli doktorlar tarafından tedaviye başlanmalıdır. PREZISTA ile tedavinin başlatılmasından sonra hastalara doktorlarının talimatı olmaksızın dozajı değiştirmemeleri veya ilacı kesmemeleri önerilmelidir.

Daha önce tedavi almış hastalarda tedavi hikayesi, direnç durumuna bakılarak başlanmalıdır.

Pozoloji

Antiretroviral tedavi almış pediyatrik hastalar (6 ile 18 yaş arası) :

Pediyatrik hastalar (6 ile 18 yaş arası, en az 20 kilo) için önerilen PREZISTA/rtv dozu, vücut ağırlığına göre ayarlanmıştır (bkz.aşağıdaki tablo) ve önerilen günlük yetişkin dozunu (600/100 mg günde iki kez) aşmamalıdır. PREZISTA günde iki kez ritonavir ve yemeklerle birlikte alınmalıdır. Besinlerin türü darunavirin etkisini değiştirmez.

Antiretroviral tedavi almış 6 yaşından küçük çocuklar ve hiç antiretroviral tedavi almamış pediyatrik hastalar :

Antiretroviral tedavi uygulanmış 3 ile 6 yaş altındaki çocuklarda ve hiç antiretroviral tedavi uygulanmamış pediyatrik hastalarda PREZISTA/rtv’nin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. PREZISTA/rtv 3 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

PREZISTA, her zaman, düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral ürünlerle kombine edilerek oral olarak (ağızdan) verilmelidir. Bu nedenle, PREZISTA/ritonavir ile tedaviye başlamadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

Hastalar, PREZISTA’nın yemekten sonraki 30 dakika içerisinde düşük doz ritonavir ile birlikte alınması hakkında bilgilendiril­melidir. Besinlerin türü darunavire maruz kalımı etkilemez (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Unutulan doz için öneri

Eğer PREZISTA/rito­navir’in bir dozu alınması gereken zamanda unutulduğunda 6 saat içinde hatırlanırsa, reçetelenen PREZISTA ve ritonavir dozunun yiyeceklerle birlikte mümkün olduğu kadar çabuk alınması konusunda hastalar bilgilendiril­melidir. Eğer alınması gereken zamandan 6 saat sonra fark edilirse, unutulan doz alınmamalıdır ve hasta olağan doz takvimine kaldığı yerden devam etmelidir. Bu kılavuz, ritonavir varlığında darunavirin 15 saatlik yarılanma ömrünü esas almaktadır ve önerilen doz aralığı yaklaşık 12 saattir.

Darunavir hepatik sistem tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, PREZISTA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği, darunavire maruziyetin artışı ve güvenlilik profilinin kötüleşmesiyle sonuçlanabilir. Bu nedenle, PREZISTA ciddi karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 5.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Proteaz inhibitorü kullanmamış hastalar:

Önerilen PREZISTA dozajı, günde bir kez 100 mg ritonavir ve yemeklerle birlikte alınmak üzere, günde bir kez 800 mg’dır. Besinlerin türü darunavirin etkisini değiştirmez. Ritonavir (günde bir kez 100 mg) darunavir’in biyoyararlanımını arttırıcı olarak kullanılır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Proteaz inhibitörü kullanmış hastalar:

Önerilen PREZISTA dozajı, günde iki kez 100 mg ritonavir ve yemeklerle birlikte alınmak üzere, günde iki kez 600 mg’dır. Besinlerin türü darunavirin etkisini değiştirmez. Ritonavir (günde iki kez 100 mg) darunavir’in biyoyararlanımını arttırıcı olarak kullanılır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Bu popülasyona dair bilgiler kısıtlı olduğundan, PREZISTA bu yaş grubunda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Darunavir/ritonavir için hamilelik ve doğum sonrası dönemde herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. PREZISTA hamilelikte ancak potansiyel yarar potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.6 ve 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

PREZISTA, darunavire ya da 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalara verilmemelidir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) kontrendikedir.

Düşük dozda ritonavir ile eş zamanlı verilen PREZISTA ile rifampisin kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Lopinavir/ritonavir kombinasyon ürününün PREZISTA ile beraber kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

St. John's wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatler ile beraber kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Düşük dozda ritonavir ile birlikte PREZISTA, klerensi yüksek derecede CYP3A’ya bağlı olan ve plazma konsantrasyon­larındaki artışın ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla bağlantılı olduğu etkin maddeler ile_eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. Bu etkin maddeler aşağıda belirtilen örnekleri kapsamaktadır:

– Alfuzosin (alfa 1-adrenoreseptör antagonisti),

– Amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, sistemik lidokain (antiaritmik/an­tianginal ilaçlar),

– Astemizol, terfenadin (antihistamini­kler),

– Böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanıldığında kolşisin (gut ilacı) (bkz. Bölüm 4.5),

– Ergot türevleri (örneğin; dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

– Sisaprid (gastrointestinal motilite ajanları),

– Pimozid, ketiapin, sertindol (antipsikotikler/Nöro­leptikler) (bkz. Bölüm 4.5),

– Triazolam, ağızdan alınan midazolam (sedatifler/hip­notikler) (parenteral olarak alınan midazolam hakkında uyarı için, bkz. Bölüm 4.5),

– Sildenafil (pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanıldığında), avanafil (PDE-5 inhibitörleri),

– Simvastatin ve lovastatin (HMG-KoA redüktaz inhibitörleri) (bkz. Bölüm 4.5),

– Tikagrelor (antitrombosi­tikler) (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedaviyle etkili viral supresyonun cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmışsa da, küçük bir risk göz ardı edilmemelidir. Bulaşmanın önlenmesi için tedbirler ulusal kılavuzlara uygun şekilde alınmalıdır.

Virolojik cevabın düzenli olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Virolojik başarısızlık veya virolojik cevabın kaybı durumunda, direnç testi yapılmalıdır.

PREZISTA her zaman bir farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile birlikte verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Ritonavir dozunun Bölüm 4.2’de tavsiye edilenden daha yükseğe çıkarılması darunavir konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilememiştir. Ritonavir dozunun değiştirilmesi önerilmez.

Darunavir ağırlıklı olarak alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Bu protein bağlanması, bağlanma saturasyonu için konsantrasyona bağımlıdır. Bu nedenle, alfa-1 asit glikoproteine yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünün protein yer değiştirmesi göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.5).

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan hastalar – günlük tek doz:

ART deneyimi olan hastalarda PREZISTA ile günde bir kez düşük doz ritonavirin kombinasyonu bir veya birden fazla darunavir direnciyle ilişkili mutasyon gösteren (DRV-RAM) veya HIV-1 RNA>100.000 ko­pya/ml veya CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 106/l olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2). >2 Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) dışındaki optimize edilmiş arkaplan rejimiyle (OBR) kombinasyonlar bu popülasyonda çalışılmamıştır. B dışında HIV-1 suşları bulunan hastalar için sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Pediatrik popülasyon:

PREZISTA’nın 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

Hamilelik:

PREZISTA hamilelikte ancak potansiyel yarar potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılabilir. Beraberinde bir ilaç kullanan hamile hastalarda darunavir maruziyeti daha da azalabileceğinden dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Geriyatrik Popülasyon:

PREZISTA'nın 65 yaş ve üzerindeki hastalarda kullanımına ilişkin mevcut bilgiler sınırlı olduğundan, karaciğer fonksiyonlarında azalma ve eşzamanlı başka bir hastalık ya da diğer tedavilerin çok daha sık görülme olasılığı nedeniyle, yaşlı hastalarda PREZISTA uygulamasında dikkatli davranılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Ciddi cilt reaksiyonları:

Klinik geliştirme programı (N=3063) sırasında hastaların %0,4'ünde ateş ve/veya transaminaz artışının eşlik edebileceği ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. DRESS (İlaca Bağlı Döküntü ile birlikte Eozinofili ve Sistemik Semptomlar) ve Stevens-Johnson Sendromu nadiren (<%0,1) ve pazarlama sonrası deneyim sırasında toksik epidermal nekroliz ve akut jeneralize ekzantematöz püstüloz bildirilmiştir. Ciddi cilt reaksiyonu belirti veya semptomları gelişmesi halinde PREZISTA/ritonavir tedavisini hemen kesiniz. Bunlar, şiddetli döküntü veya ateşlenmenin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, halsizlik, kas veya eklem ağrıları, su toplanması, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit ve/veya eozinofiliyi içermektedir, fakat bunlarla sınırlı değildir.

Döküntü, PREZISTA olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan PREZISTA/ritonavir alan hastalara göre PREZISTA/rito­navir+raltegra­vir rejimi ile tedavi gören deneyimli hastalarda daha sık meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Darunavir bir sülfonamid kısmı içermektedir. PREZISTA, bilinen sülfonamid alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hepatotoksisite:

PREZISTA kullanımında ilaçla indüklenen hepatit örneğin akut hepatit, sitolitik hepatit) bildirilmiştir. Klinik geliştirme programı (N=3063) sırasında PREZISTA/ritonavir ile kombine antiretroviral tedavi gören hastaların %0,5’inde hepatit bildirilmiştir. Kronik aktif hepatit B veya C dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonları içeren karaciğer fonksiyon anormalileri için artmış risk söz konusudur. Hepatit B veya C için eşlik eden antiviral terapi uygulanması durumunda, bu tıbbi ürünler için lütfen ilgili ürün bilgilerine bakınız.

PREZISTA/ritonavir ile tedavisine başlanmadan önce uygun laboratuvar testleri gerçekleştirilmeli ve hastalar tedavi süresince izlenmelidir. Altta yatan kronik hepatit, siroz hastalığı bulunan hastalarda veya özellikle PREZISTA/ritonavir ön tedavisinin ilk birkaç ayı esnasında transaminaz yükselmesi olan hastalarda artan AST/ALT takibi düşünülmelidir.

PREZISTA/ritonavir kullanan hastalarda yeni veya kötüleşen karaciğer fonksiyon bozukluğu (klinik açıdan anlamlı karaciğer enzimleri artışı ve/veya halsizlik, anoreksi, mide bulantısı, sarılık, koyu idrar, karaciğerde hassasiyet, hepatomegali gibi semptomlar dahil) kanıtı varsa, gecikmeden tedaviye ara verilmesi veya bırakılmasının değerlendirilmesini teşvik etmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Altta yatan ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda PREZISTA’nın güvenlilik ve etkililiği değerlendiril­memiştir ve bu nedenle, PREZISTA ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Serbest darunavir plazma konsantrasyonunun yükselmesine bağlı olarak, hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda darunavir/ritonavir için özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir. Darunavir ve ritonavirin her ikisi de plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, bunların hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla önemli ölçüde atılması olası değildir. Bu nedenle, bu hastalarda özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hemofili hastaları:

Proteaz inhibitörleri (PI’leri) ile tedavi edilen hemofili tip A ve B hastalarında, spontan deri hematomları ve hemartroz dahil olmak üzere kanama artışı olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalarda ek faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI tedavisi sürdürülmüş ya da tedavinin bırakılmış olması durumunda tedaviye yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanamamış olmakla birlikte, nedensel bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, hemofili hastalarında kanama artışı olasılığı konusunda dikkatli davranılmalıdır.

Kilo ve metabolik parametreler:

Antiretroviral­terapi sırasında kilo artışı, kan lipidleri ve glikoz düzeylerinde artış olabilir. Bu değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzıyla bağlantılı olabilir. Tedavinin kilo artışındaki etkisine dair özel güçlü bir kanıt yok iken lipid artışındaki etkisine dair kanıtlar mevcuttur. Kan lipidlerinin ve glikozun izlenmesi için, belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına referans yapılmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde yönetilmelidir.

Osteonekroz:

Etiyoloji multifaktöriyel kabul edilse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi dahil), osteonekroz vakaları özellikle ileri derece HIV hastalarında ve/veya uzun dönem kombineantire­troviral tedaviye (KART) maruz kalan hastalarda rapor edilmiştir. Hastaların eklem ağrısı ve acısı, eklem sertliği veya hareket etmede güçlük çekmeleri durumunda doktora başvurmaları önerilir.

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu:

Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatılması sırasında ciddi immün yetersizliği olan HIV ile enfekte olmuş hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların ağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART’nin başlatıldığı ilk haftalar ya da aylarda gözlenmektedir. İlgili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carinii olarak da bilinir)_pnömonisi yer almaktadır. Her bir enflamatuvar belirti değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır. Ayrıca, herpes simpleks ve herpes zoster reaktivasyonu düşük doz ritonavirle uygulanan PREZISTA’lı klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tıbbi ürünlerle etkileşimler:

Darunavir ile önerilen dozların altındaki dozlarda birkaç etkileşim çalışması yürütülmüştür. Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin etkileri böylelikle azımsanmış olabilir ve güvenliliğin klinik 7

izlemesi belirtilebilir. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler hakkında detaylı bilgi için bkz. Bölüm 4.5.

Efavirenzin günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile kombinasyonu optimalin altında darunavir Cmin’e neden olabilir. Efavirenz, PREZISTA/ritonavir ile kombinasyon halinde kullanılırsa PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki kere rejimi kullanılmalıdır. PREZISTA 150 mg, 300 mg veya 600 mg tabletler için Kısa Ürün Bilgilerine bakınız (bkz. Bölüm 4.5).

Yaşamı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileşimleri CYP3A ve P-glikoprotein’in (P-gp) güçlü inhibitörleriyle ve kolşisin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştiril­miştir.

Darunavir ve ritonavirin her ikisi de CYP3A, CYP2D6 ve P-gp inhibitörleridir. PREZISTA ve ritonavirin birincil olarak CYP3A ve/veya CYP2D6 ile metabolize edilen veya P-gp ile taşınan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda artışa yol açabilir ve bu da terapötik etkilerini ve advers olayları arttırabilir veya süresini uzatabilir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA, klerensi CYP3A’ya büyük_ oranda bağlı olan ve artmış sistemik maruz kalımın ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylarla ilişkilendirilen (terapötik indeksi dar) tıbbi ürünlerle kombine edilmemelidir (bkz Bölüm 4.3).

Ritonavir ile sağlanan genel farmakokinetik güçlenme etkisi, 600 mg darunavirin tek bir dozu günde iki kez 100 mg ritonavir ile birlikte ağız yoluyla uygulandığında darunavirin sistemik maruz kalımında yaklaşık 14 katlık bir artıştır. Dolayısıyla, PREZISTA yalnızca bir farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile kullanılmalıdır (bkz Bölüm 4.4 ve 5.2).

Sitokrom CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin bir karışımını kullanan bir klinik çalışma, PREZISTA/ritonavir varlığında CYP2D6’nın aktivitesinde inhibisyon ve CYP2C9 ve CYP2C19’un aktivitesinde artışı göstermiştir; bu etkiler düşük doz ritonavirin varlığıyla ilişkili olabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., flekainid, propafenon, metoprolol) birlikte uygulanması bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyon­larında artışa yol açarak bunların kendi terapötik etkisini ve istenmeyen reaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C9 (örn., varfarin) ve CYP2C19 (örn., metadon) ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

CYP2C8 üzerindeki etkisi sadece in vitro koşullarda çalışılmışsa da, darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C8 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

Darunavir/rito­navire maruz kalımı etkileyen tıbbi ürünler

Darunavir ve ritonavir CYP3A ile metabolize edilir. CYP3A aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin darunavir ve ritonavir klirensini arttırması beklenmekte olup bu durum darunavir ve ritonavir plazma konsantrasyon­larında düşüşe neden olur (ör. rifampisin, St. John’s wort ve lopinavir).

Darunavir ve ritonavirin CYP3A’yı inhibe eden diğer tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, darunavir ve ritonavirin klirensini azaltarak darunavir ve ritonavirin plazma konsantrasyon­larında artışa yol açabilir (ör. indinavir ve ketokonazol ve klotrimazol gibi sistemik azoller). Bu etkileşimler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Etkileşim tablosu

PREZISTA/ritonavir ile antiretroviral ve non-antiretroviral tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir. Henüz belirlenmemiş olan etkileşimler “HB” şeklinde verilmektedir. Her farmakokinetik parametrenin yanında bulunan okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığına dayanmaktadır ve %80–125 aralığının içinde (^), altında (j) ya da üzerinde (f) anlamındadır.

Etkileşim çalışmalarının bazıları (aşağıdaki tabloda # işareti ile gösteriliyor), önerilen darunavir dozlarından daha düşük dozlar ya da farklı bir doz uygulama rejimiyle yürütülmüştür (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji). Bu nedenle birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkiler, olduğundan daha az gösterilmiş olabilir ve ilacın güvenliliğine yönelik klinik izlem yapılması endike olabilir.

f HIV hastalarında PREZISTA’nın 100 mg ritonavir ve herhangi başka bir HIV PI (örn. (fos)amprenavir, nelfinavir ve tipranavir) ile birlikte kullanılmasının etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Güncel tedavi kılavuzlarına göre, proteaz inhibitörleriyle ikili tedavi genellikle önerilmemektedir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Darunavir/rito­navir’in eşzamanlı kullanımı, oral yolla alınan östrojen bazlı doğum kontrol ilaçları ile etkileşime neden olmaktadır. Metabolizmasının ritonavir tarafından indüklenmesi ile etinilestradiol plazma konsantrasyon­larında düşüş olabilir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisinde antiretroviral ajanların kullanımına karar verildiği zaman, sonuç olarak yenidoğana dikey bulaşma riskinin azaltılması için, gebe kadınlardaki klinik verinin yanısıra hayvan çalışmalarındaki veriler de dikkate alınmalıdır.

Gebe kadınlarda darunavir ile yapılmış iyi kontrollü bir çalışma ve yeterli bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebeliğe, embriyonal/fetal gelişime, doğum ve doğum sonrası gelişime direkt zararlı etkiler tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

PREZISTA’nın gebelikte düşük doz ritonavir ile birlikte kullanımı yalnızca potansiyel yararın potansiyel zarara ağır bastığı kanıtlanırsa kullanılmalıdır.

Darunavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, darunavirin süt ile birlikte atıldığını göstermiştir ve yüksek düzeylerde atılımı (1.000 mg/kg/gün) toksisiteye neden olur. Hem potansiyel HIV bulaşması hem de anne sütü ile beslenen infantlardaki potansiyel advers etkileri yüzünden, eğer anne PREZISTA alıyorsa, hiçbir koşulda emzirmemesi gerektiği anneye söylenmelidir.

Darunavirin insanlardaki fertilite etkisine ait veri yoktur. Darunavir tedavisi ile sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde herhangi bir etki tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ritonavir ile kombine olarak uygulanan PREZISTA’nın araç ya da makine kullanma yeteneği ya hiç yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, bazı hastalarda PREZISTA'nın düşük doz ritonavir ile kombinasyonunu içeren rejimlerle tedavi sırasında baş dönmesi bildirilmiştir. Bu durumun hastanın araç ya da makine kullanma yeteneğini etkileyebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ).

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik geliştirme programı (PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki doz ile tedaviye başlayan tedaviye deneyimli hastalar, N=2,613) sırasında hastaların %51.3’ü en az bir advers reaksiyon geçirmiştir. Hastalar için toplam ortalama tedavi süresi 95.3 haftadır. Klinik çalışmalar ve spontan raporlarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, döküntü, baş ağrısı ve kusmadır. En sık karşılaşılan ciddi reaksiyonlar ise akut böbrek yetmezliği, miyokardenfarktüsü, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, trombositopeni, osteonekroz, diyare, hepatit ve pireksidir.

96 haftalık analizde, hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg’ın güvenlilik profili mide bulantısının daha sık görülmesi dışında, daha önce tedavi almış hastalarda günde iki doz PREZISTA/ritonavir 600/100 mg’ın güvenlilik profiliyle aynıdır. Bu hafif yoğunlukta mide bulantısı ile tetiklenir. Hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile ortalama tedavi süresi 162.5 hafta olan 192 haftalık analizde yeni güvenlilik verileri tespit edilmemiştir.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı (SOC) ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde görülen advers reaksiyonlar

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Döküntü

Klinik çalışmalarda, döküntü çoğunlukla hafif ile orta düzeyde olup, sıklıkla tedavinin ilk dört haftası içinde oluşmuş ve devam eden dozlarla gerilemiştir. Ciddi deri reaksiyonu vakalarında Bölüm 4.4’teki uyarıya bakınız.

Döküntünün, PREZISTA olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan PREZISTA içeren rejimlere göre, PREZISTA +raltegravir içeren rejimler ile tedavi gören tedavi deneyimli hastalarda nedenden bağımsız olarak daha sık meydana geldiği raltegravirin klinik geliştirme programı esnasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Döküntünün benzer oranlarda ilaca bağlı olarak oluştuğu araştırıcı tarafından tespit edilmiştir. Döküntünün maruz kalıma göre düzeltilmiş oranları (tüm nedenler) her 100 hasta yılında sırasıyla 10.9, 4.2 ve 3.8 idi ve ilaç nedenli döküntü her 100 hasta yılında sırasıyla 2.4, 1.1 ve 2.3 idi. Klinik çalışmalarda döküntünün ciddiyetinin hafif ila orta düzeyde olduğu gözlenmiş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ve kan lipidleri ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Kas-iskelet anormallikleri

Proteaz inhibitörleri kullanımı sonucunda, özellikle NRTI’lerle birlikte kullanımında, artan CPK, miyalji, miyozit ve nadiren rabdomiyoliz rapor edilmiştir.

Özellikle bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan veya uzun dönem kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu

Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile infekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir enflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (Graves hastalığı gibi) bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri çok değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında dahi ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hemofili hastalarında kanama

Antiretroviral proteaz inhibitörleri kullanan hemofili hastalarında spontan kanamalarda artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Üç adet Faz II çalışmasından elde edilen 48 haftalık güvenlilik verileri analizine göre pediyatrik hastalarda güvenlilik değerlendirmeleri yapılmıştır. Aşağıdaki hasta popülasyonları incelenmiştir (bkz. Bölüm 5.1):

olan, diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde iki kere düşük dozda ritonavir ile birlikte PREZISTA tabletleri alan pediyatrik hasta

kg olan (16 katılımcının ağırlığı 15 kg ila <20 kg), diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde iki kere PREZISTA oral süspansiyonu ve düşük dozlu ritonavir alan pediyatrik hasta

diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde iki kere PREZISTA tabletleri ve düşük dozlu ritonavir alan pediyatrik hasta (bkz. Bölüm 5.1).

Genel olarak, bu pediyatrik hastalardaki güvenlilik profili, erişkin popülasyonda gözlemlenen profile benzerdir.

Diğer özel popülasyonlar

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle koenfekte hastalar

PREZISTA ile birlikte günde iki doz ritonavir 600/100 mg alan 1,968 tedavi deneyimi olan hastalar arasında 236 hasta hepatit B veya C ile koenfekteydi. Koinfekte olan hastalarda, kronik viral hepatiti olmayan hastalara nazaran daha yüksek başlangıç düzeyi ve tedavide ortaya çıkan hepatik transaminaz artışı olma olasılığı vardır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda PREZISTA'nın düşük doz ritonavir ile kombine tedavisinde akut doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Darunavirin tek başına oral çözeltisinin 3200 mg’a kadarki tek dozları ile Darunavirin tablet formülasyonunun ritonavir ile kombinasyonun 1600 mg’a kadarki dozları sağlıklı gönüllülere istenmeyen semptomatik etkiler olmadan uygulanabilmiştir.

PREZISTA’nın doz aşımı için spesifik bir antidotu yoktur. PREZISTA ile doz aşımı tedavisi hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içerir. Eğer endike ise emilmemiş etkin maddenin eliminasyonu kusturma ile sağlanabilir.

Absorbe olmamış etkin maddenin uzaklaştırılmasında yardımcı olarak aktif kömür uygulaması da kullanılabilir. Darunavir proteinlere yüksek oranda bağlı olduğundan, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararı yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, proteaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AE10

Etki mekanizması

Darunavir, HIV-1 proteazın dimerizasyonunun ve katalitik aktivitesinin bir inhibitörüdür (Kd: 4.5×10–12 M). Virüsle enfekte hücrelerde HIV tarafından kodlanan Gag-Pol poliproteinlerinin bölünmesini seçimli olarak inhibe eder; dolayısıyla olgun enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu engeller.

In vitro antiviral etki:

Darunavir akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, insan periferik kan mononükleer hücrelerinde ve insan monositleri/ma­krofajlarında HIV-1’in laboratuvar suşları ile klinik izolatlarına karşı ve HIV-2’nin laboratuvar suşlarına karşı ortanca EC50 değerleri 1.2–8.5 nM (0.7–5.0 ng/ml) arasında değişmek üzere etki gösterir. Darunavir geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) ve Grup O birincil izolat paneline karşı in vitro olarak EC50 değerleri < 0.1 ila 4.3 nM arasında değişmek üzere antiviral etki gösterir.

Bu EC50 değerleri 87 |iM ile > 100 liVI değerindeki hücresel toksisite konsantrasyonu aralığının %50’sinin oldukça altındadır.

Direnç :

Yabanıl HIV-l’den darunavire dirençli virüsün in vitro seleksiyonu uzun sürmüştür (> 3 yıl). Seleksiyonu yapılan virüsler 400 nM üzerindeki darunavir konsantrasyonları varlığında üreyememiştir. Bu koşullar altında seleksiyonu yapılan ve darunavire karşı duyarlılıkta azalma gösteren (aralık: 23–50 kat) virüsler proteaz geninde 2 ila 4 aminoasit substitüsyonu barındırmıştır. Bu virüslerde darunavire karşı duyarlılıktaki azalma bu proteaz mutasyonlarının ortaya çıkışıyla açıklanamamıştır.

PREZISTA’nın düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığı ART deneyimli hastalardan elde edilen klinik çalışma verileri (TITAN çalışması ve POWER 1, 2 ve 3 ve DUET 1 ve 2 çalışmalarının havuzlanmış analizleri), 3 ya da daha fazla darunavir RAM’larının (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V ve L89V) başlangıçta var olduğu ya da tedavi esnasında bu mutasyonların oluştuğu durumlarda virolojik cevabın düştüğünü göstermiştir.

EC50‘de başlangıçtaki darunavir kat oran (FC) değişimindeki yükselme virolojik cevabın düşmesi ile ilgilidir. Alt ve üst klinik eşik değerler 10 ve 40 olarak tespit edilmiştir. Başlangıçtaki FC değeri <10 olan izolatlar duyarlı olup; FC değeri >10 ila 40 olan izolatlarda duyarlılık azalmıştır, FC değeri>40 olan izolatlar dirençlidir (Klinik sonuçlara bakınız).

Günde iki kez 600/100 mg PREZISTA/ritonavir alan ve rebound (supresyon sonrası vireminin nüksü) nedeniyle virolojik başarısızlık yaşayan hastalardan izole edilen başlangıçta tipranavire duyarlı olan virüsler, olguların büyük bir çoğunluğunda tedaviden sonra da duyarlı kalmaya devam etmiştir.

Darunavirin diğer ART’lar ile kombinasyon tedavisini ilk kez alan ART deneyimi olmayan hastalarda dirençli HIV virüs gelişme oranlarının en düşük olduğu gözlenmiştir.

Aşağıdaki tablo, ARTEMIS, ODIN ve TITAN çalışmalarında son noktadaki virolojik başarısızlıklarda proteaz inhibitörlerine karşı duyarlılık kaybını ve mutasyonlarının gelişimini göstermektedir.

a HIV-1 RNA<50 kopya/ml temel alınarak virolojik başarısızlığın (VF) sansürlenmediği TLOVR (virolojik yanıtın kaybına kadar geçen süre) algoritması, TITAN haricinde (HIV-1 RNA<400 kopya/ml)

bIAS-ABD listeleri

Çapraz direnç :

Darunavir FC (kat oran değişimi) değerinin, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve/veya tipranavire dirençli 3,309 klinik izolatın %90’ında, 10’dan küçük olması, PI’ların çoğuna karşı dirençli olan virüslerin darunavire duyarlı kaldığını göstermektedir.

ARTEMIS çalışmasının virolojik başarısızlıkl­arında, diğer proteaz inhibitörleri ile çapraz direnç gözlenmemiştir.

Klinik sonuçlar:

Erişkin hastalar

ART deneyimi olmayan erişkin hastalardaki klinik çalışmalar için PREZISTA 400 mg Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

ART deneyimli hastalarda günde 2 kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan günde iki kez 600 mgPREZISTA’nın etkililiği

ART-deneyimli hastalarda ritonavirle birlikte uygulanan PREZISTA'nın (600/100 mg günde iki kez) etkililiğiyle ilgili kanıtlar, ART-deneyimli lopinavir naifi hastalarda gerçekleştirilen Faz III çalışması TITAN'ın 96 haftalık analizinden, ART-deneyimli ve DRV-RAM olmayan hastalarda gerçekleştirilen Faz III çalışması ODIN'ın 48 haftalık analizinden, ve ART-deneyimli ve yüksek düzey PI direnci olan hastalarda gerçekleştirilen Faz IIb çalışmaları POWER 1 ve 2'den elde edilmiştir.

TITAN, ritonavirle birlikte uygulanan PREZISTA (600/100 mg günde iki kere) ile lopinavir/rito­navirin (400/100 mg günde iki kere) ART deneyimli, lopinavir naifi HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda karşılaştırıldığı, randomize, kontrollü, açık etiketli bir Faz III çalışmasıdır. Her iki çalışma kolunda da, en az 2 antiretroviral içeren (NNRTI varlığında ya da yokluğunda NRTI'ler) Optimize Arka Plan Tedavisi (OBR) kullanılmıştır.

Aşağıdaki tabloda, TITAN çalışmasında gerçekleştirilen 48 haftalık analizin etkililik verileri görülmektedir.

a Yaklaşımlar TLOVR algoritmasına göredir.

b Yanıt % değerindeki farkın normal bir tahminine göre.

c NC=F

48 haftada, PREZISTA/ritonavir tedavisine verilen virolojik yanıtta düşük etkili olmadığı (plazma HIV-1 RNA düzeyleri <400 ve <50 kopya/mL olan hasta yüzdesi olarak tanımlanır), hem ITT hem de OP popülasyonunda kanıtlanmıştır (önceden belirlenen %12'lik düşük etkili olmama sınırında). Bu sonuçlar, TITAN çalışmasındaki 96 haftalık tedavide elde edilen verilerin analizinde de teyit edilmiştir: 96 haftada, PREZISTA/ritonavir kolundaki hastaların %60.4'ünün HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/ml iken, lopinavir/ritonavir kolunda bu oran %55.2'dir [fark: %5.2, %95 CI (-2.8; 13.1)].

ODIN, günde bir kere PREZISTA/ritonavir 800/100 mg dozu ile günde iki kere PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dozunun ART-deneyimli HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda karşılaştırıldığı ve genotip direnci testlerinde darunavir için RAM görülmeyen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ve HIV-1 RNA taraması >1,000 kopya/ml olan hastalarda gerçekleştirilen, randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmasıdır. Etkililik analizi, 48 haftalık tedaviye göredir (aşağıdaki tabloya bakınız). Her iki kolda da >2 NRTI içeren bir optimize arka plan tedavisi (OBR) kullanılmıştır.

a Yaklaşımlar TLOVR algoritmasına göredir.

b Yanıt % değerindeki farkın normal bir tahminine göre.

c Kladlar A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ve CRF06_CPX

d Ortalamaların farkı

e Son Gözlemin İleriye Taşınması yaklaşımı

48 haftada, günde bir kere PREZISTA/ritonavir 800/100 mg tedavisi için plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/mL olan hasta yüzdesi olarak tanımlanan virolojik yanıtın, günde iki kere PREZISTA/ritonavir 600/100 mg ile hem ITT hem de OP popülasyonunda düşük etkili olmadığı kanıtlanmıştır (önceden belirlenen %12'lik düşük etkili olmama sınırında).

ART-deneyimli hastalarda günde bir kere PREZISTA/ritonavir 800/100 mg tedavisi, bir ya da birden fazla darunavir direnciyle ilişkili mutasyon (DRV-RAM) olan ya da HIV-1 RNA düzeyi >100,000 kopya/mL ya da CD4+ hücre sayımı 100 hücre x 106/l olan hastalarda kullanılmamalıdır (bk. Bölüm 4.2 ve 4.4). B dışında HIV-1 kladı olan hastalarla ilgili mevcut veri sınırlıdır.

POWER 1 ve POWER 2, ritonavirle birlikte uygulanan PREZISTA (günde iki kere 600/100 mg) ve araştırmacının seçtiği bir PI rejiminin daha önce birden fazla PI içeren rejimle başarısızlık yaşayan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda karşılaştırıldığı, randomize, kontrollü çalışmalardır. Her iki çalışmada da, enfuvirtid (ENF) varlığında ya da yokluğunda en az 2 NRTI içeren bir OBR kullanılmıştır.

Aşağıdaki tabloda, havuz halindeki POWER 1 ve POWER 2 çalışmalarının 48 ve 96 haftalık etkililik verisi analizi görülmektedir.

POWER 1 ve POWER 2 havuzu verileri

a Yaklaşımlar TLOVR algoritmasına göredir. b Son Gözlemin İleriye Taşınması yaklaşımı c %95 güven aralıkları

POWER çalışmalarında 96 haftalık tedaviden elde edilen verilerin analizi, devamlı antiretroviral etkililik ve immünolojik yarar göstermiştir.

48. haftada tam viral baskılama yanıtı veren 59 hastadan (<50 kopya/ml) 47'si (48. Haftada yanıt verenlerin %80'i), 96. Haftada da yanıt vermiştir.

Başlangıç genotipi ya da fenotipi ve virolojik sonuç

Başlangıç genotipi ve darunavir FC'nin (referansa göre duyarlılıkta değişim) virolojik sonuç için belirleyici faktör olduğu gösterilmiştir.

Başlangıç genotipine a , , başlangıç darunavir FC durumuna ve enfuvirtid (ENF) kullanımına göre ritonavirle birlikte PREZISTA tedavisine (günde iki kere 600/100 mg) yanıt veren (24. Haftada HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/ml) hastaların oranı (%): POWER ve DUET çalışmalarının tedaviye göre analizi

a PREZISTA/ritonavire yanıtın azalmasıyla ilişkilendirilen mutasyonlar listesindeki mutasyonların sayısı (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ya da M, T74P, L76V, I84V ve L89V)

b EC50 kat değişimi

c „ENF kullanmayan/naif olmayan hastalar,“ ENF kullanmayan ya da ENF kullanan ama ilk kez kullanmayan hastalardır

d „Naif ENF kullanan hastalar,“ ilk kez ENF kullanan hastalardır.

Pediyatrik hastalar

12 ile 17 yaşları arasındaki ART-naif pediyatrik hastalardaki klinik çalışma sonuçları için, PREZISTA 400 mg Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

6 ila <18 yaşındaki ve en az 20 kg ağırlığındaki ART-deneyimlipediyatrik hastalar

DELPHI, 80 ART-deneyimli HIV-1 enfeksiyonlu 6 ila 17 yaşındaki ve en az 20 kg ağırlığındaki pediyatrik hastada PREZISTA ile düşük dozlu ritonavirin farmakokinetiği, güvenliliği, tolerabilitesi ve etkililiğinin incelendiği, açık etiketli bir Faz II çalışmasıdır. Bu hastalara, diğer antiretroviral ajanlarla birlikte günde iki kere PREZISTA/ritonavir verilmiştir (vücut ağırlığına göre doz önerileri için bk. Bölüm 4.2). Virolojik yanıt, plazma HIV-1 RNA virüs yükünde başlangıca göre en az 1.0 logm düşüş olarak tanımlanmıştır.

Bu çalışmada, oral ritonavir çözeltisine intolerans nedeniyle (örn. tadından iğrenme) nedeniyle tedaviyi bırakma riski olan hastaların kapsül formülasyonuna geçmelerine izin verilmiştir. Oral ritonavir çözeltisi alan 44 hastanın 27'si 100 mg kapsül formülasyonuna geçmiş ve gözlemlenen güvenlilik değişim olmaksızın ağırlık bazlı ritonavir dozunu aşmıştır.

a Yaklaşımlar TLOVR algoritmasına göredir.

b Tamamlamayanlar başarısızlık olarak alınmıştır: erken bırakan hastalar, 0'a eşit değişim olarak alınmıştır.

TLOVR virolojik olmayan başarısızlık sansürlü algoritmasına göre, 24 hasta (%30.0) virolojik başarısızlık yaşamış, bunların 17'si (%21.3) geri tepme göstermiş ve 7'si (%8.8) yanıt vermemiştir.

Hamilelik ve doğum sonrası:

Bir arka plan rejimi ile kombine darunavir/ritonavir (günde 2 defa 600/100 mg veya günde 1 defa 800/100 mg) bir klinik çalışmada, 34 hamile kadında (her kolda 17) hamileliğin 2. ve 3. üç aylık döneminde ve doğum sonrasında değerlendiril­miştir. Virolojik yanıt çalışma boyunca her iki kolda da korunmuştur. Doğumda antiretroviral tedavi almaya devam eden 29 bireyin doğan bebeklerinin hiçbirinde anneden çocuğa geçiş olmadı. HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde darunavir/rito­navirin bilinen güvenlik profili ile karşılaştırıl­dığında klinik ilişkili yeni güvenlik bulgusu bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

5.2. farmakokinetik özellikler

Ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendiril­miştir. Darunavir maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksek derecede olmuştur. HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla darunavir maruziyetinde gözlenen artış, HIV-1 ile enfekte hastalarda alfa-1 asit glikoprotein (AAG) konsantrasyon­larının yüksek olmasıyla açıklanabilir; bu da, daha fazla darunavirin plazma AAG’sine bağlanmasıyla ve dolayısıyla daha yüksek plazma konsantrasyon­larının elde edilmesiyle sonuçlanmaktadır.

Darunavir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir CYP3A’yı inhibe eder; dolayısıyla darunavirin plazma konsantrasyonlarını büyük ölçüde arttırır.

Emilim:

Darunavir oral uygulamayı takiben hızla emilir. Düşük dozda ritonavir varlığında maksimum plazma darunavir konsantrasyonuna genellikle 2.5–4.0 saat içinde erişilir. Tek başına kullanılan 600 mg’lık tek bir darunavir dozunun mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %37’dir ve günde iki kez 100 mg ritonavir varlığında yaklaşık %82’ye yükselir. Ritonavirin genel farmakokinetiği güçlendirici etkisi, oral yolla günde iki kez 100 mg ritonavir ile kombine olarak 600 mg’lık tek bir darunavir dozu verildiğinde sistemik darunavir düzeylerinde yaklaşık 14 kat artış şeklindedir (bkz. Bölüm 4.4).

Düşük doz ritonavir varlığında besinlerle birlikte verilmeyen PREZISTA’nın bağıl biyoyararlanımı, besinlerle birlikte verilmesine kıyasla %30 oranında daha düşüktür. Bu nedenle, PREZISTA tabletleri ritonavir ile ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Besinlerin tipi darunavir düzeylerini değiştirmez.

Dağılım :

Darunavir yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Darunavir esas olarak plazma alfa-1 asit glikoproteine bağlanır.

İntravenöz uygulama sonrasında, darunavirin dağılım hacmi yalnızca 88.1±59.0 l (ortalama±standart sapma) idi ve günde 2 kez 100 mg ritonavir varlığında 131±49.9 l (ortalama±standart sapma)’ya yükseldi.

Biyotransforma­syon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, darunavirin esas olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir. Darunavir büyük ölçüde hepatik CYP sistemi tarafından ve hemen hemen yalnızca izo enzim CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir 14C-darunavir çalışmasında 400/100 mg’lık tek bir PREZISTA/ritonavir dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin büyük bir çoğunluğunun ana etkin maddeye bağlı olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda darunavirin en az 3 oksidatif metaboliti tanımlanmıştır; bunların tümü darunavirin yabanıl HIV’e karşı etkisinden en az 10 kat daha düşük etki göstermiştir.

Eliminasyon:

400/100 mg’lık bir 14C-darunavir/ritonavir dozundan sonra, uygulanan 14C-darunavir dozunun %79.5’i feçeste ve %13.9’u idrarda yeniden elde edilebilmiştir. Değişime uğramamış darunavir yaklaşık olarak uygulanan dozun feçeste %41.2’sine ve idrarda %7.7’sine karşılık gelmiştir. Darunavirin terminal eliminasyon yarılanma ömrü ritonavir ile kombine edildiğinde yaklaşık 15 saat olarak saptanmıştır.

Darunavirin intravenöz klirensi tek başına (150 mg) 32.8 l/saat ve düşük doz ritonavir varlığında 5.9 l/saat olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Daha önceden tedavi deneyimi olan, 6 ila 17 yaş arası ve en az 20 kg ağırlığındaki 74 pediyatrik hastada ritonavirle kombine olarak günde iki defa uygulanan darunavirin farmakokinetiği, vücut ağırlığına göre uygulanan dozların, PREZISTA/ritonavir tedavisini günde iki defa 600/100 mg dozunda alan erişkinlerdekiyle kıyaslanabilir bir darunavir maruziyetine neden olduğunu gösterdi (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar :

HIV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizinde, PREZISTA farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda (n=12, yaş > 65) değerlendirilen yaş aralığında (1875 yaş) önemli ölçüde farklı olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Ancak, 65 yaş üstü hastalarda kısıtlı bilgi bulunmaktadır.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde HIV ile enfekte kadınlarda darunavir maruziyetinin (%16.8) erkeklere kıyasla hafifçe daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık klinik olarak anlamlı değildir.

Böbrek yetmezliği :

14C-darunavir/ritonavir ile yapılan bir kütle denge araştırmasının sonuçları, uygulanan darunavir dozunun yaklaşık olarak %7.7’sinin idrarla değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

PREZISTA böbrek bozukluğu olan hastalarda araştırılmamış olmasına karşın, popülasyon farmakokinetiği analizinde PREZISTA farmakokinetiğinin orta dereceli böbrek bozukluğu olan (CrCl 30–60 ml/dakika, n=20) HIV ile enfekte hastalarda anlamlı ölçüde etkilenmediği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği :

Darunavir birincil olarak karaciğerde metabolize edilir ve atılır. Günde iki kez ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA (600/100 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında, hafif (Child-Pugh Sınıf A, n=8) ve orta derecede (Child-Pugh Sınıf B, n=8) karaciğer yetmezliği olan kişilerde darunavirin toplam plazma konsantrasyon­larının sağlıklı kişilerinkiyle benzer olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bağlanmamış darunavir konsantrasyonları sırasıyla %55 (Child-Pugh Sınıf A) ve %100 (Child-Pugh Sınıf B) daha yüksek bulunmuştur. Bu artışın klinik önemi bilinmemektedir; dolayısıyla PREZISTA dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliğinin darunavirin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Hamilelik ve doğum sonrası:

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir ve günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavir ve ritonavir maruziyeti doğum sonrası dönemle karşılaltırıldığında hamilelikte genellikle daha azdı. Ancak, serbest (örn: aktif) darunavir için, , doğum sonrası döneme kıyasla hamilelikte serbest darunavir fraksiyonundaki artışa bağlı olarak, doğum sonrası dönemle karşılaştırıl­dığında farmakokinetik parametreler hamilelikte daha az düşer.

a EAAi2sa için n=10

bKantifikasyon alt limiti altında kalan Cmin değerleri dahil edilmemiştir, referans için n=10

a Doğum sonrası için n=12, 2. üç aylık dönem için n=15 ve 3. üç aylık dönem için n=14

Hamileliğin 2. üç aylık döneminde günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıl­dığında, toplam darunavir Cmaks, EAAi2sa ve Cmin için ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %28, %24 ve %17 daha düşüktü; hamileliğin 3. üç aylık döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıl­dığında toplam darunavir Cmaks, EAAi2sa ve Cmin değerleri sırasıyla %19, %17 daha düşüktü ve %2 daha yüksekti.

Hamileliğin 2. üç aylık döneminde günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıl­dığında, toplam darunavir Cmaks, EAAi2sa ve Cmin için ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %34, %34 ve %32 daha düşüktü; hamileliğin 3. üç aylık döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıl­dığında toplam darunavir Cmaks, EAAi2sa ve Cmin değerleri sırasıyla %31, %35 ve %50 daha düşüktü.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikoloji araştırmaları, klinik maruziyet seviyelerine kadarki maruziyetlerde, tek başına darunavir ile farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde; ritonavir ile kombinasyon halinde ise sıçanlarda ve köpeklerde gerçekleştiril­miştir.

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksikoloji araştırmalarında darunavir ile tedavinin ancak sınırlı etkileri olmuştur. Sıçanda önemli hedef organlar olarak hematopoetik sistem, kan koagülasyon sistemi, karaciğer ve tiroid tanımlanmıştır. Kırmızı kan hücresiyle bağlantılı parametrelerde, aktive kısmi tromboplastik zamanında (PTT) artışlarla birlikte değişken, ancak sınırlı bir azalma gözlenmiştir.

Karaciğer (hepatosit hipertrofisi, vakuolleşme, karaciğer enzimlerinin yükselmesi) ve tiroid (foliküler hipertrofi) değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçanlarda, yalnızca darunavir tedavisine kıyasla darunavir ile ritonavir kombinasyonu RBC parametreleri, karaciğer ve, tiroid üzerindeki etkide küçük bir artışa ve pankreasta adacık fibrozisinin artmış insidansına (sadece erkek sıçanlarda) sebep olmuştur. Köpekte önerilen dozda klinik maruziyete eşdeğer maruziyet düzeylerinde önemli toksisite bulguları ya da önemli hedef organlar tanımlanmamıştır.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir araştırmada, maternal toksisite varlığında implantasyonlar ve korpus luteum sayısı düşmüştür. Diğer taraftan, 1000 mg/kg/gün’e kadar varan dozlarda darunavir tedavisiyle ve insanlarda klinik olarak önerilen dozun altındaki maruziyet düzeyleriyle ( EAA- 0.5 katı) çiftleşme ya da fertilite üzerinde bir etki olmamıştır. Aynı doz düzeylerine kadar olan dozlarda tek başına darunavir tedavisinde sıçanlarda ve tavşanlarda, ritonavir ile kombinasyon halinde tedavi edildiğinde de farelerde hiçbir teratojenite görülmemiştir. Maruziyet düzeyleri insanlarda önerilen klinik dozla maruziyetten daha düşük olmuştur.

Sıçanlarda yapılan bir pre- ve post-natal gelişim değerlendirmesinde ritonavir ile birlikte ya da ritonavir olmaksızın darunavir, sütten kesilmeden önce yavrunun vücut ağırlığında geçici bir azalmaya neden olmuştur ve kulaklarda ve gözlerin açılmasında hafif bir gecikme görülmüştür. Darunavirin ritonavir ile kombinasyonu, laktasyonun 15. gününde şaşırma tepkisi veren yavruların sayısında düşüşe ve laktasyon süresince yavru sağkalımında azalmaya neden olmuştur. Bu etkiler, yavrunun etkin maddeye süt ve/veya maternal toksisite yoluyla maruz kalmasına bağlı olabilir. Memeden kesmeden sonraki fonksiyonlar, tek başına ya da ritonavir ile kombinasyon halindeki darunavirden etkilenmemiştir. 23 ila 26 günlük yaşa kadar darunavir alan juvenil sıçanlarda, hayvanların bazılarında konvülsiyonlar ile birlikte mortalitede artış gözlenmiştir. 5 ile 11 günlük yaş aralığında mg/kg temelinde benzer dozlardan sonra plazma, karaciğer ve beyindeki maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenden önemli ölçüde daha fazlaydı. 23. günden sonra, maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur. Juvenil hayvanlarda artan maruziyet kısmen de olsa ilaç metabolize eden enzimlerin olgunlaşmamış olmasına bağlıdır. Yaş olarak 26 günlük juvenil sıçanlarda 1000 mg/kg darunavir (tek doz) ile ve 23 ila 50 günlük olanlarda 500 mg/kg tekrarlanan dozlarda herhangi bir tedavi ile ilişkili mortalite kaydedilmemiştir ve darunavire maruziyet ile toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur. İnsan kan beyin engelinin ve karaciğer enzimlerinin gelişim hızı açısından belirsizliklerden dolayı PREZISTA ile düşük doz ritonavir 3 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır.

Darunavir, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj ile uygulamayla değerlendiril­miştir. Farelere 150, 450 ve 1,000 mg/kg’lık ve sıçanlara 50, 150 ve 500 mg/kg’lık günlük dozlar uygulanmıştır. Hepatosellüler adenoma ve karsinoma insidansındaki doz ile ilişkili artışlar her iki türde de erkek ve dişilerde gözlenmiştir. Tiroid foliküler hücre adenomları erkek sıçanlarda kaydedilmiştir. Darunavir uygulaması, fare ve sıçanlarda herhangi bir diğer malign veya benign neoplazma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Kemirgenlerde gözlenen hepatosellüler tümörler ve tiroid tümörlerinin, insanlarda anlamının sınırlı olacağı düşünülmektedir. Sıçanlarda tekrarlı darunavir uygulaması, hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna ve tiroid hormonu eliminasyonunda artışa neden olmuştur ve bu durum, insanlarda değil fakat sıçanlarda tiroid neoplazmalarına yatkınlığa neden olur. Test edilen en yüksek dozlarda darunavire sistemik maruziyet (EAA temelinde), insanlarda önerilen terapötik dozlarda gözlenenlere kıyasla, 0.4– ve 0.7 kat (fareler) ile 0.7 ve 1-kat (sıçanlar) arasındaydı.

İnsandaki maruziyet düzeyinde veya altında darunavir uygulamasından 2 yıl sonra, fare (nefroz) ve sıçanlarda (kronik progresif nefropati) böbrek değişikleri gözlenmiştir.

Darunavir insan lenfositlerindeki bakteriyel revers mutasyon (Ames), kromozomal aberasyon gibi in vitro ve in vivo ölçümlerde ve farelerdeki bir dizi in vivo mikronükleus testinde mutajenik veya genotoksik bulunmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Tablet Çekirdeği

Mikrokristalin selüloz

Kolloidal anhidröz silika

Krospovidon

Magnezyum stearat

Tabletin film kaplaması

Poli (vinil alkol) – kısmen hidrolize

Makrogol 3350

Titanyum dioksit (E171)

Talk

6.2 geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

PREZISTA film kaplı tabletler, 480 tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) plastik 160 ml şişelerde, polipropilen (PP) çocuk emniyetli kapakla kapatılmış olarak pazara sunulmuştur.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Johnson & Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Şti.,

Kavacık Mah. Ertürk Sk.Keçeli Plaza No:13 Kavacık-Beykoz/İstanbul

Tel: 0.216. 538 20 00

Faks: 0.216. 538 24 99

8. ruhsat numarasi

131/34

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi : 05.05.2011

Ruhsat yenileme tarihi :