PRENORM MR 15/500 MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

PRENORM MR 15 / 500 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m etkin madde:

15 mg (16,540 mg Pioglitazon hidroklorür’e eşdeğer)

500 mg

Laktoz Anhidrus DC

60 mg

15 mg 0,875 mg

Mannitol SD 200

Lesitin E322

Yardımcı maddeler için, 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

MR film kaplı tablet

Beyaz renkli, bikonveks, oblong, film kaplı tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

PRENORM MR, yalnızca diğer diyabet ilaçlan ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer diyabet ilaçlan ile birlikte kullanılır.

PRENORM MR tedavisine başlanmasından 3–6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn: HbAıc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, PRENORM MR tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzun süreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirme­lerinde PRENORM MR ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklipioglitazon ve metfornıin içeren kombinasyon tedavisinin uygun görüldüğü durumlarda önerilen başlangıç dozu:

Günde bir kez 15 mg/500 mg veya 15/850 mg’dır. Doz, terapötik yanıtın yeterliliği ve tolerabilite değerlendirildikten sonra gerekli ise kademeli olarak titre edilebilir.

– Metfornıin monoterapisi ile yeterli oranda kontrol edilemeyen hastalar:

Günde iki kez 15/500 mg veya 15/850 mg’dır (daha önceden kullanılmakta olan metformin dozuna bağlı olarak belirlenir). Doz, terapötik yanıtın yeterliliği ve tolerabilite değerlendirildikten sonra gerekli ise kademeli olarak titre edilebilir.

– Pioglitazon monoterapisi ile yeterli oranda kontrol edilemeyen hastalar:

Günde iki kez 15/500 mg veya 15/850 mg’dır. Doz, terapötik yanıtın yeterliliği ve tolerabilite değerlendirildikten sonra gerekli ise kademeli olarak titre edilebilir.

– Ayrı tabletler halinde pioglitazon ve metformin kombinasyon tedavisi görmekte olan ve tedavisini PRENORM MR’ye değiştiren hastalar:

Kullanılacak PRENORM MR dozu, daha önceden alman pioglitazon ve metformin dozuna mümkün olduğunca yakın dozlarda olmalıdır.

PRENORM MR günlük maksimum 45 mg/2000 mg pioglitazon/MR salınımh metformin dozuna kadar titre edilebilir.

2000 mg’ın üzerindeki metformin dozlarının günde üç kez verilmesi daha iyi tolere edilebilir.

Hastalar PRENORM MR tedavisine başladıktan sonra veya doz artışı olduğunda, kilo alımı, ödem gibi sıvı retansiyonu ve konjestif kalp yetmezliğinin bulgu ve belirtileri ile ilişkili advers reaksiyonlar bakımından dikkatli bir şekilde monitörize edilmelidir. PRENORM MR tedavisine başlamadan önce karaciğer testleri (serum alanin, aspartat aminotransferaz, alkalin fosfataz ve total bilirubin) gerçekleştiril­melidir. Karaciğer hastalığı olmayan hastalarda PRENORM MR ile tedavi sırasında karaciğer testlerinin rutin periyodik monitörizasyonu önerilmemektedir. PRENORM MR ile tedaviye başlamadan önce veya PRENORM MR ile tedavi sırasında karaciğer testlerinde anormallik saptanan hastalar için “4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri” başlığı, “Karaciğer fonksiyonlanmn izlenmesi” alt başlığı altında yer alan önlemler uygulanmalıdır.

PRENORM MR ve insülin salgılatıcı (örneğin sülfonilüre) ilaçların eş zamanlı kullanımı sırasında hipoglimesi meydana gelirse, insülin salgılatıcı ilacın dozu azaltılmalıdır.

PRENORM MR ve insülinin eş zamanlı kullanımı sırasında hipoglimesi meydana gelirse, insülinin dozu %10-%25 oranında azaltılmalıdır. Glisemik yanıta göre, insülin dozunun düzenlenmesi kişiye göre bireyselleşti­rilebilir.

Güçlü CYP2C8 inhibitörlerinden olan pioglitazonun (PRENORM MR içeriğinde yer alan etkin maddelerden biri) ve gemfibrozilin eş zamanlı uygulaması pioglitazon maruziyetini yaklaşık olarak 3 kat arttırır. Bu nedenle PRENORM MR gemfibrozil veya diğer güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılacağı zaman önerilen maksimum doz günlük 15/500 veya 15/850 mg’dır.

PRENORM MR oral yolla alınır. PRENORM MR yemekle birlikte alınmalıdır. Yemeklerle birlikte almak metforminle ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir.

Hastalar PRENORM MR’yi bütün halinde yutmaları, çiğnememeleri veya kırmamaları konusunda bilgilendiril­melidirler.

PRENORM MR, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <60 ml/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

PRENORM MR, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pioglitazonun 18 yaş altı çocuklarda kullanımını destekleyen herhangi bir veri olmadığından, bu yaş grubunda PRENORM MR kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popfilasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insfilinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en dfişfik dozla başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır.

Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, 65 yaş üstü hastalarda PRENORM MR kullanımında böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.

43. kontrendikasyonlar

PRENORM MR aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

– Pioglitazon, metformin hidroklorür veya PRENORM MR’nin içeriğindeki bileşenlerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda (bkz. Bölüm 6.1. Yardımcı maddelerin listesi),

– Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I – IV),

– Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüs ve şok gibi dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıktan olanlarda,

– Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

– Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,

– Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,

– Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serum kreatinin düzeyi erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,

– Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlannı değiştirme olasılığı olan akut durumlarda.

– Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikâyesi

– Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

PRENORM MR lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçlann kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1–4) kontrendikedir.

Insulin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.

PRENORM MR’nin 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz insidansı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşın alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi ilişkili risk faktörleri değerlendirilerek azaltılmalıdır.

Tam

Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağh dispne, karın ağrısı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH’sında azalma, 5 mmol/L’nin altında plazma laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oram diagnostik laboratuar bulgularıdır. Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi).

Böbrek fonksiyonu

Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir:

– Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez,

– Serum kreatinin seviyeleri normal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yılda en az 2–4 kez,

Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Yaşlılarda veya dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAÎÎ ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularını alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği risk faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn., daha önce miyokardiyal enfarktüs veya semptomatik koroner arter hastalığı), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviye başlamalı ve dozu azar azar artırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo alımı veya ödem açısından izlenmelidir. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda pioglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlanım çalışması gerçekleştiril­miştir. Hastaların mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazon veya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitede bir artışa neden olmamıştır.

75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

însülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir, însülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendiril­diğinden eşzamanlı uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Kalp ile ilgili rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Çok nadir vakada ölümle sonuçlandığı bildirilse de bunun gerçek sebebi belirlenmemiştir, (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Tüm hastalarda PRENORM MR tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak klinik değerlendirme yapılmalıdır. Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2,5 kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda PRENORM MR tedavisine başlanmamalıdır.

PRENORM MR ile tedavi başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katımn üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendiril­melidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katımn üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada PRENORM MR tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında sanlık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

Kilo artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokrit (%4,1 relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin için de geçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (%3–4 hemoglobin ve hematokrit için %3,6–4,1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

PRENORM MR’nin sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.

Göz Bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemi bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da PRENORM MR tedavisi, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamalıdır.

iyotlu kontrast madde

Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya inceleme sırasında PRENORM MR tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Polikistik över sendromu

İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik över sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalar gebelik riski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

Diğer

Pioglitazon klinik çalışma veri tabam değerlendiril­diğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda diğer diyabet ilaçlan ile tedavi edilenlere göre (metformin/sülfo­nilüre/plasebo) en az bir kemik kınğı olduğu ve bu kınklann çoğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fibula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerinin içerdiği saptanmıştır. Bu kınk oluşumunun mekanizması bilinmemektedir. Artmış kırık risk erkeklerde gözlenmemektedir.

Kadınlarda uzun süreli pioglitazon tedavisinde kınk riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (örn., gemfîbrozil) veya indükleyiciler (örn., rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir. Önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavide değişiklikler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yaşlılar

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşhlarda dikkatle değerlendiril­melidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatle değerlendiril­melidir.

Mesane Kanseri

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka / 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka / 10212 hasta, 0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR] = 2.64 (%95 güven aralığı 1.11 — 6.31, P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 (%0.06) hastada, kontrol gruplarında 2 (%0.02) hastada görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek 8

kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikâyesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendiril­melidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

PRENORM MR, 60 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

PRENORM MR, 15 mg mannitol içermektedir. Dozu nedeni ile uyan gerektirmemektedir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PRENORM MR ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayn var olan verileri yansıtmaktadır.

Pioglitazon

Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığım göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonülürenin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir. İn vitro çalışmalarda, sitokrom P450’nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.

Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması, pioglitazonun EAA’ smı 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkili advers reaksiyon riskinin artma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanıldığında pioglitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Pioglitazonun rifampisin (Sitokrom P450 2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması, pioglitazonun EAA’ sim %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlı kullanımında pioglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Metformin

Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik yetmezlik durumlannda), PRENORM MR’nin etken maddesi olan metformin nedeniyle meydana gelen laktik asidoz oranında yükselme gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.

iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn., simetidin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklarından, teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki kez uygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) %50 ve Cmaks’ını %81 oranında artırdığını gözlenmiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adreneıjik beta-2 agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandınlmasmdan sonra antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

18 yaş altı pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Geriyatrik Popülasyon:

65 yaş üstü hastalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi “c” dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygun bir doğum kontrolü yöntemi uygulaması önerilmektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PRENORM MR’nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak farmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

PRENORM MR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazon ve metforminin sütle atıldığım göstermektedir. Bu nedenle, PRENORM MR emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığım göstermiştir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli olmadıkça PRENORM MR kullanmamalıdır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRENORM MR’nin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur. Ancak görme bozukluğu yaşayan hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu ve eş zamanlı pioglitazon ve metformin ile klinik çalışmalar yürütülmüştür (bkz. bölüm. 5.1). PRENORM MR’nin pioglitazon ve metforminin birlikte kullanımına biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.2). Tedavinin başlangıcında karın ağrısı, ishal, iştah kaybı, bulantı, kusma oluşabilir. Bu reaksiyonlar çok yaygın olmakla birlikte birçok olguda kendiliğinden düzelir. Laktik asidoz ciddi bir reaksiyondur ve 10.000 hastanın birinden az görülür (bkz. bölüm 4.4) ve diğer kemik kırığı, kilo alımı ve ödem gibi reaksiyonlar 10 hastanın birinden az oluşabilir (bkz. bölüm 4.4).

Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür.

İstenmeyen ilaç reaksiyondan (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: Çok yaygm (> 1/10), yaygm (> 1/100 ila < 1/10), yaygm olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygm olmayan: Sinüzit

Yaygm: Anemi

Çok seyrek: Vitamin Bn emiliminde azalma1, laktik asidoz

Yaygm: Görme bozuklukları2

Bilinmiyor: Maküler ödem

Gastrointestinal hastalıkları3

Çok yaygm: Kann ağnsı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma

Yaygm olmayan: Flatulans

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit4

Yaygın: Artralji, kemik kırığı5

Yaygın: Baş ağrısı, hipoastezi, tat alma bozukluğu

Yaygın olmayan: însomnia

Yaygın: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):

Yaygm olmayan: Mesane kanseri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Ödem6

Araştırmalar

Yaygm: Kilo artışı7

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı8, karaciğer fonksiyon test anormalliği4

Sabit doz kombinasyonundaki her bir etkin maddeye ilişkin ek bilgiler;

Pioglitazon

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygm olmayan: Sinüzit

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):

Yaygın olmayan: Mesane kanseri.

Yaygm: Hipoastezi

Yaygm olmayan: însomnia

Yaygm: Görme bozuklukları

Bilinmiyor: Maküler ödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Kemik kırığı5

Araştırmalar

Yaygm: Kilo artışı7

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı8

Metformin

Çok seyrek: Vitamin B12 absorbsiyommda azalma1, laktik asidoz

Yaygın: Tat alma bozukluğu

Gastrointestinal hastalıkları3

Çok yaygın: Abdominal ağn, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Hepatit4

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker

Araştırmalar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon test anormalliği4

Numaralandırılan advers reaksiyonların açıklaması

1 Uzun süreli metformin kullanımı sırasında vitamin B12 absorbsiyonunda ve serum seviyelerinde azalmasıyla ilişkilendiril­miştir. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.

Görme bozuklukları tedavinin erken döneminde bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik bileşiklerde görüldüğü gibi kan glukozu değişiklikleri ile ilişkilidir.

3 Gastrointestinal bozukluklar, tedavinin başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçmektedir.

4 îzole raporlar: karaciğer fonksiyon test anormalliği veya hepatit. Metformin tedavisinin kesilmesiyle düzelir.

5 3,5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaş­tırılan ilaç ile tedavi edilen grupların kullanıldığı randomize, karşılaştırılmalı, çift kor klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığı advers olay raporları analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda (%2,6), karşılaştırılan ilaç kullananlara (%1,7) göre kırıklarda yüksek bir oran gözlenmiştir. Karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen erkeklerle (%1,5) kıyaslandığında pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (%1,3) kırıklarda bir artış gözlenmemiştir.

3,5 yıllık PROactive çalışmasında karşılaştırma ilacı alan kadın hastaların 23/905 (%2,5)’ine kıyasla, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastaların 44/870 (%5,l)’inde kemik kırığı gözlenmiştir. Karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen erkeklerle (%2,1) kıyaslandığında pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (%1,7) kırıklarda bir artış gözlenmemiştir.

6 Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %6,3’ünde ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastaların %2,2’sinde ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta derecede gözlenmiştir ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

7 Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2 – 3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metformin kombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1,5 kg olarak bildirilmiştir.

8 Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katma yükselme insidansı plaseboya eş değer bulunmakla birlikte metformin veya sülfonilüre karşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük bulunmuştur. Pioglitazon tedavisi ile ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi gruplan ile benzer bulunmuştur, ancak insülin ile kombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce majör makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde gözlenen ciddi kalp yetmezliği insidansı plaseboya oranla %1,6 oranında daha yüksektir. Bununla birlikte bu durum mortalitede artışa neden olmamıştır. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

PRENORM MR ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir. PRENORM MR’nin içeriğindeki pioglitazon ve metformin’e ilişkin doz aşımına ilişkiler aşağıda mevcuttur.

Pioglitazon

Hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg’ın üstünde almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180 mg/gün’dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir. Aşın doz vakasında, hastanın klinik belirti ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Metformin

ileri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir.

Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC kodu: A10BD05

PRENORM MR, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazon ve biguanid sinirinin bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimim azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığım artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirler.

Pioglitazon

Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımım artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklı olarak, pioglitazon insülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptör gammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPAR reseptörleri, insülin aktivasyonu için önemli olan adipoz doku, iskelet-kas ve karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARy nükleer reseptör aktivasyonu glukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde, pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olan hiperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertriglise­ridemiyi azalttığı bildirilmiştir. Pioglitazon, insülin direncini azaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğim artırdığından, endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyon­larındaki artış ile ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında, pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazid tedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12 ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastaların HbAıc’lerindeki ortalama azalma %0.45 gözlenmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığım ve insülin duyarlılığım artırdığım belirtmiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.

On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastalan üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştınldığmda pioglitazon alan hastalann total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açhk trigliseridlerinde ve postprandiyal hipertriglise­ridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisinden bağımsızdır ve glibenklamidden istatistik! olarak anlamalı derecede farklıdır.

Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3,5 yıl boyunca pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9,5 yıllık diyabet öyküleri var idi. Hastalann yaklaşık üçte biri insülin ile birlikte metformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır. Çalışma sonunda, pioglitazon kullanımına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun söz konusu olmadığı belirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağh mortalitede artış gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

– Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

– Kaslarda insülin duyarlılığım hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını iyileştirir.

– întestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yaran gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başansız olmasımn ardından metforminle tedavi edilen aşın kilolu hastalarda elde edilen bulgulann analizi:

– Metformin grubunda sadece diyete karşı (43,3 olay/1.000 has­ta-yılı), p= 0,0023 ve kombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplanna karşı (40,1 olay/1.000 has­ta-yıh), p= 0,0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.

– Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7,5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12,7 olay/1.000 has­ta-yılı, p= 0,017.

– Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı [(20,6 olay/1­.000 hasta-yıh) (p= 0,011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplanna karşı [18,9 olay/1.000 has­ta-yıh (p= 0,021)m] metformin 13,5 olay/1.000 has­ta-yılı.

– Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0.01).

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Pioglitazon/Met­formin Uzatılmış Salınındı Tablet

Sağlıklı kişilerle tokluk koşullannda yürütülen 15 mg/1000 mg ve 30 mg/1000 mg Pioglitazon/Met­formin Uzatılmış Salınındı Tablet’in biyoeşdeğerlik çalışmalarında, tek doz kombinasyon tableti uygulamasını takiben hem pioglitazonun hem de uzatılmış salınındı metforminin EAA ve maksimum konsantrasyon (C maks) değerlerinin, 15 mg ve 30 mg pioglitazonun,u­zatılmış salınındı metformin HC1 ile eş zamanlı uygulanması ile elde edilen değerler ile biyoeşdeğer olduğu görülmüştür.

30 mg/1000 mg Pioglitazon/Met­formin Uzatılmış Salınındı Tablet’in besinler ile birlikte uygulaması, toplam (EAA) pioglitozon maruziyetinde değişime neden olmamıştır, ancak Cmaks değerinde yaklaşık %18'lik bir azalma gözlenmiştir. Uzatılmış Salınındı metformin bileşeni besinler ile birlikte uygulandığında Cmaks değerinde yaklaşık %98, EAA maruziyetinde ise yaklaşık %85 oranında bir artış görülmüştür. Bu düzeyler, besinler ile birlikte uygulanan Uzatılmış Salınındı metformin ile elde edilen maruziyet değerleri ile karşılaştırılabilir olmuştur. Tokluk koşullarında, pik serum konsantrasyonuna ulaşma süresi (Tmaks), pioglitazon için yaklaşık üç saat ve Uzatılmış Salınındı metformin için ise yaklaşık 2 saat kadar uzamıştır.

Pioglitazon

Günde bir defa pioglitazon uygulamasının ardından, hem pioglitazon hem de aktif ana metabolitleri olan M-III (pioglitazonun keto türevi) ve M-IV (pioglitazonun hidroksil türevi) için kararlı durum serum konsantrasyonlarına 7 gün içinde ulaşılır. Kararlı durumda M-III ve M-IV, pioglitazon ile eşit veya daha yüksek serum konsantrasyonlarına ulaşmaktadır. Kararlı durumda, hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 2 diyabet hastalarında pioglitazon pik toplam pioglitazon serum konsantrasyonunun (pioglitazon artı aktif metabolitler) %30 ile %50'nin teşkil ederken total EAA'nın da %20 ila %25'ini teşkil etmektedir.

Pioglitazon ile M-III ve M-IV için Cmaks, EAA ve trough serum konsantrasyonları (Cmin), günlük 15 mg ve 30 mg’hk doz uygulaması ile doğru orantılı olarak artış göstermiştir.

Pioglitazonun oral yoldan verilmesini takiben pioglitazon Tmaks süresine iki saat içinde ulaşmıştır. Besinler Tmaks süresini üç ila dört saate geciktirmektedir, fakat absorbsiyonun boyutunu (EAA) değiştirmemektedir.

Metformin hidroklorür

Aç kama verilen 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50 ila %60'tır. 500–1000 mg, 850 mg-2250 mg tek doz oral metformin tabletlerinin uygulandığı çalışmalar metforminin artan doz ile birlikte farmakokinetiğinin doğrusal olmadığım göstermektedir. Metforminin olağan klinik dozlarında ve dozaj programlarında, metforminin kararlı plazma derişimlerine 24 ila 48 saat içinde erişilir ve genellikle <1 mcg/mL'dir. Kontrollü klinik çalışmalar sırasında maksimum metformin plazma seviyeleri, maksimum dozlarda dahi, 5 mcg/mL’yi geçmemiştir.

850 mg metformin tabletin besinler ile uygulanması, açlık koşullarında 850 mg metformin tablet uygulaması ile karşılaştırıl­dığında Cmaks değerlerinde yaklaşık %40 oranında, EAA değerlerinde %25 oranında düşüş ve Tmaks’ta 35 dakika uzama ile ilişkili olmuştur. Bu düşüşlerin klinik olarak ilişkisi bilinmemektedir.

Dağılım

Pioglitazon

Tek doz uygulamadan sonra pioglitazonun ortalama görünür dağılım hacmi (Vd/F) 0,63 ±041 (ortalama ± SS) L/kg vücut kütlesidir. Pioglitazon insan serumunda geniş oranda (>%99) proteinlere, başlıca serum albüminine bağlıdır. Pioglitazon aynı zamanda diğer serum proteinlerini de fakat daha düşük bir afinite (bağlanma eğilimi) ile bağlar. M-III ve M-IV de çoğunlukla serum albüminine bağlıdır (>%98).

Metformin hidroklorür

Oral yoldan uygulanan 850 mg tek doz hızh salımmlı metform uygulamasının ardından metforminin Vd/F değeri ortalama 654 ± 358 L olmuştur. Metformin plazma proteinlerine ihmal edilebilir düzeyde bağlanır. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır.

Metabolizma

Pioglitazon

Pioglitazon, hidroksilasyon ve oksidasyon ile kapsamlı olarak metabolize edilir; metabolitler ayrıca kısmen glukoronid veya sülfat konjügatlarma dönüşür. M-III ve M-IV metabolitleri, insan dolaşımında bulunan asıl aktif metabolitlerdir.

In vitro veriler, pioglitazon metabolizmasında aralarında CYP2C8'in ve daha düşük bir dereceye kadar CYP3A4 ile aralarında başlıca ekstrahepatik CYPlAl’in de bulunduğu diğer izoformlannın da katkısıyla birden fazla CYP izoformlanmn yer aldığım göstermektedir. Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil ile birlikte yürütülen in vivo pioglitazon çalışması, pioglitazonun bir CYP2C8 substratı olduğunu göstermiştir [bkz. Güçlü CYP2C8 înhibitörleri ile eş zamanlı kullanım]. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ölçülen üriner 6B-hidroksikorti­zol/kortizol oram, pioglitazonun güçlü bir CYP3A4 enzim indüktörü olmadığım göstermiştir.

Metformin hidroklorür

Sağlıklı bireylerde intravenöz tek doz çalışmaları, metforminin ürinde değişmeden atıldığım, hepatik metabolizmaya (insanlarda hiçbir metabolite rastlanmamıştır) uğramadığım ve biliyer atılım geçirmediğini göstermektedir.

Salgılama ve Eliminasyon

Pioglitazon

Oral uygulamayı takiben pioglitazon dozunun yaklaşık %15 ila %30'u idrarla atılmıştır. Pioglitazonun renal eliminasyonu ihmal edilir düzeydedir ve ilaç başlıca metabolitleri ve konjugatlan olarak salgılanmaktadır. Oral yoldan alman dozun çoğunun ya değişmeden ya da metabolitler olarak safraya salgılandığı ve dışkı olarak elimine edildiği tahmin edilmektedir.

Pioglitazon ile metabolitlerinin (M-III ve M-IV) ortalama serum yanlanma ömrü (tl/2) sırasıyla üç ila yedi saat ve onaltı ila yirmidört saat arasında değişmektedir. Pioglitazon, beş ile yedi L/sa olarak hesaplanan bir görünür klerense sahiptir.

Metformin hidroklorür

Renal klerens, kreatinin klerasından (CLcr) yaklaşık 3,5 kat daha fazladır ki bu da tübüler salgılamanın metformin eliminasyonunda ana yol olduğunu göstermektedir.

Oral uygulamanın ardından, yaklaşık 6,2 saatlik plazma yanlanma ömrü ile absorbe edilen ilacın yaklaşık %90’ı ilk 24 sa içerisinde renal yolla elimine edilir. Kanda eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir. Bu da eritrosit kütlesinin dağılımın bir kompartımanı olabileceğini ileri sürmektedir.

Özel Popülasyonlar

Böbrek Yetmezliği

Pioglitazon

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştınldığmda, pioglitazon, M-III ve M-IV'ün serum yanlanma ömrü, orta (CLcr 30 ile 50 mL/min) ve ciddi (CLcr <30 mL/min) renal yetmezliği olan hastalarda değişmeden kalır. Dolayısıyla böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir dozaj ayan yapılması gerekmemektedir.

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalarda (CLcr değerine göre) metforminin plazma ve kan yanlanma ömrü süresi daha uzundur ve renal klerens, CLcr'deki düşüş ile doğru orantılı olarak daha düşüktür. Metformin, böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendike olduğundan, bu hastalarada PRENORM MR de kontrendike olur.

Karaciğer yetmezliği

Pioglitazon

Sağlıklı bireyler ile karşılaştınld­ığında, hepatik fonksiyon bozukluğuna (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) sahip hastalarda pioglitazon ve toplam pioglitazon ortalama Cmaks değerinde yaklaşık %45 oranında bir azalma görülürken, ortalama EAA değerlerinde herhangi bir değişiklik görülmez. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayan yapılması gerekmemektedir.

Pazarlama sonrası verilerde pioglitazon ile karaciğer yetmezliği geliştiğine dair bildirimler mevcuttur ve klinik çalışmalar serum ALT seviyesi, referans aralığı üst sınınnın 2,5 katından fazla olan hastalan genel olarak kapsam dışı bırakmıştır.

Metformin hidroklorür

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin ile farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin kullanımı birkaç laktik asidoz olgusuyla ilişkili olmuştur. PRENORM MR'nin karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik Hastalar

Pioglitazon

Sağlıklı yaşlı bireylerde pioglitazonun Cmaks değeri genç bireyler ile karşılaştınldığında anlamlı oranda farklılık göstermemiştir, fakat EAA değerleri, genç bireylerde elde edilen değerlerden yaklaşık %21 daha yüksek bulunmuştur. Pioglitazonun ortalama eliminasyon yanlanma ömrü süresi genç bireylere göre yaşh bireylerde daha uzun olmuştur (yaklaşık yedi saat kadar). Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilebilecek boyutta olmamıştır.

Metformin hidroklorür

Sağlıklı yaşh bireylerle yürütülen kontrollü farmakokinetik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, genç ve sağlıklı bireylerden elde edilen veriler ile karşılaştınldığında yaşh bireylerde toplam plazma CL/F değerinin azaldığım, eliminasyon yanlanma süresinin uzadığım ve Cmaks’ın arttığım göstermektedir. Bu veriler, yaşlanma ile metformin farmakokinetiğin­deki değişimin aslen renal fonksiyondaki değişimden kaynaklandığım ortaya koymaktadır.

Bütün hastalar için geçerli olmak üzere, CLcr ölçümü renal fonksiyonun azaldığım gösterirse, geriyatrik hastalarda PRENORM MR tedavisi başlatıhnamalıdır.

Pediyatrik hastalar

Pioglitazon

Pioglitazonun pediatrik hastalarda güvenliği ve etkinliği henüz tespit edilmemiştir. PRENORM MR'nin pediyatrik hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Metformin hidroklorür

500 mg tek doz metformin tabletin besin ile birlikte verilmesini takiben, metformin Cmaks ve E AA değerinin geometrik ortalaması, pediyatrik tip iki diyabet hastalan (yaşlan 12 ila 16 olmak üzere) ile cinsiyet ve kilolan benzer sağlıklı yetişkinler (yaşlan 20 ila 45 olmak üzere) arasında %5'den daha az fark etmiştir (tüm bireyler normal renal fonksiyona sahiptir).

Cinsiyet

Pioglitazon

Kadınlarda pioglitazonun ortalama Cmaks ve EAA değerleri erkeklere göre %20 ila %60 oranında daha yüksek olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda başlangıçtan itibaren HbAlc düşüşleri (HbAlc'de ortalama fark %0,5) erkeklere kıyasla kadınlarda daha fazla olmuştur. Glisemik kontrolü sağlamak amacıyla tedavinin her hastaya göre kişiselleştirilmesi gerektiğinden, sadece cinsiyete dayalı doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.

Metformin hidroklorür

Cinsiyete göre analiz edildiğinde metforminin farmakokinetik parametreleri, normal bireyler ile tip 2 diyabet hastalan arasında anlamlı oranda farklılık göstermemiştir (erkek=19, kadın=16). Benzer şekilde, tip 2 diyabet hastalar ile yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda metforminin antihiperglisemik etkisi erkeklerde ve kadınlarda karşılaştınlabilir olmuştur.

Etnik Gruplar

Pioglitazon

Farklı etnik gruplar için farmakokinetik veri mevcut değildir.

Metformin hidroklorür

Irka göre metforminin farmakokinetik parametrelerini araştırmaya yönelik çalışma yürütülmemiştir. Tip 2 diyabet hastalar ile yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda antihiperglisemik etki beyazlarda (n=249), siyahlarda (n=51) ve hispaniklerde (n=24) karşılaştırılabilir olmuştur.

5.3. Klinik öncesi guvenlilik verileri

PRENORM MR’deki kombine ürünlerle herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, hemodilüsyon, anemi ve tersinir eksantrik kardiyak hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, sıçan, köpek ve maymunlarda istikrarlı bir şekilde gözlenmiştir. Ayrıca, artmış yağ birikimi ve infiltrasyon gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir. Bu durum pioglitazonun etkisine dayandınlabilir.

Geniş çaplı in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmalarında pioglitazon genotoksisite potansiyeli göstermemiştir. îki yıla kadar pioglitazon tedavisinde, hiperplazi insidansında (erkek ve dişilerde) ve idrar kesesi epitelyumu tümörü insidansında (erkeklerde) artış gözlenmiştir. Bu bulguların ilişkisi henüz bilinmemektedir. Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etki gözlenmemiştir. On iki aya kadar tedavi edilen köpek veya maymunlarda mesane hiperplazisi görülmemiştir.

Metformin

Erkek ve dişi sıçanlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m2) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Adipik Asit

Laktoz Anhidrus DC

Mannitol SD 200

Ac-di-sol

Krospovidon (Type B)

PVP K-30

Aerosil 200

Ludipress LCE

L-Lösin

HPMC 4000SR

Magnezyum Stearat

Opadry II 85G18490 white içeriği:

Polivinil Alkol

Titanyum dioksit (El 71)

Talk

Makrogol/PEG 3350

Lesitin (soya)(E322)

6.2. geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

PRENORM, 30 ve 90 MR film kaplı tablet içeren, Alü/Alü blister ambalajlarda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalaj lamr.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

e-mail:

8. ruhsat numarasi(lari)i̇lk ruhsat tarihi:

Ruhsat yenileme tarihi: