PRADAXA 110 MG SERT KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir Bakınız Bölüm 4.8 “Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması”.

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

PRADAXA 110 mg sert kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her kapsül; 110 mg dabigatran eteksilat (mesilat şeklinde) içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Sert kapsül.

Kapak kısmı ve gövdesi opak, açık mavi renkte, 1 numaralı, sarımtrak pelletlerle doldurulmuş baskılı kapsüllerdir. Kapakta Boehringer Ingelheim firma sembolü ve gövdede “R110” baskı mevcuttur.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

PRADAXA 110 mg, elektif total kalça replasman cerrahisi ya da total diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların primer önlenmesinde endikedir.

İnme veya geçici iskemik atak öyküsü, > 75 yaş, kalp yetmezliği (New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf >11), diabetes mellitus, hipertansiyon gibi risk faktörlerinden bir ya da daha fazlasına sahip, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

Erişkin hastalarda, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) tedavisinde ve rekürrent DVT ve PE’nin önlenmesinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklidozları ve tedavinin süresi tablo 1’de gösterilmiştir.

* Eş zamanlı olarak verapamil ile tedavi edilen orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için, Bkz. “Özel popülasyonlar”

Her iki cerrahi için de geçerli olmak üzere, eğer hemostaz sağlanmamış ise, tedavi başlangıcı ertelenmelidir. Eğer tedavi cerrahi günü başlatılmazsa, daha sonra günde bir kez 2 kapsül ile başlatılmalıdır.

Tüm hastalarda, özellikle de böbrek yetmezliğinin daha sık olabileceği yaşlı hastalarda (>75 yaş):

Renal fonksiyonların (CrCL, ml/dk olarak) tahmini için Cockgroft-Gault yöntemi kullanılır.

PRADAXA, oral kullanım içindir.

PRADAXA yiyeceklerle birlikte veya ayrıca alınabilir. Kapsüller, mideye ulaşmayı kolaylaştırmak üzere, bir bardak su ile birlikte bütün olarak yutulmalıdır.

Hastalar kapsülü açmamaları, aksi takdirde bunun kanama riskini arttıracağı konusunda uyarılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 ve 6.6).

Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL <30 ml/dk) olan hastalarda PRADAXA tedavisi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Orta derecede böbrek yetmezliği (CrCL 30–50 ml/dk) olan hastalarda doz azaltılması önerilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.4 ve 5.1).

Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri.

Elektif total kalça veya diz replasman cerrahisinden sonra venöz tromboembolik olayların primer önlenmesi endikasyonunun pediyatrik hasta grubunda bir kullanım yeri yoktur.

Yaşlı hastalarda (>75) doz azaltılması önerilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.4 ve 5.1).

Vücut ağırlığı <50 kg ve >110 kg olan hastalarda, önerilen pozolojide klinik deneyim çok sınırlıdır. Mevcut klinik ve kinetik verilere dayanılarak, doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2), ancak yakın klinik gözlem önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Doz, Tablo 1’de gösterildiği şekilde azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Bu durumda, PRADAXA ile birlikte kullanılan bu ilaçlar aynı zamanda alınmalıdır.

Orta derecede renal fonksiyon bozukluğu olan ve dabigatran eteksilat ile birlikte eş zamanlı olarak verapamil kullanan hastalarda, PRADAXA dozunun günde 75 mg’a düşürülmesi dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

PRADAXA dozundan sonra 24 saat beklenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Parenteral antikoagülan tedavisinden PRADAXA’ya geçiş:

Parenteral antikoagülan tedavisi durdurulmalı ve PRADAXA, alternatif tedavinin bir sonraki doz zamanından 0–2 saat öncesinde, ya da sürekli tedavi durumunda (örneğin, intravenöz fraksiyone olmamış heparin – (UFH)) uygulamanın sonlandırıldığı zaman verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bir sonraki gün, aynı saatte, kalan günlük PRADAXA dozlarının alınmasına devam edilmelidir.

Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz alınmamalıdır.

Tıbbi bir öneri olmadıkça PRADAXA tedavisi sonlandırılma­malıdır. Hastalar, dispepsi gibi gastrointestinal bulgular (Bkz. Bölüm 4.8) ortaya çıkması halinde doktorları ile temasa geçmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Erişkin hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve rekürrent DVT ve PE (DVT/PE) ’nin önlenmesi

SPAF, DVT ve PE endikasyonları için önerilen PRADAXA dozları Tablo 2’de gösterilmiştir:

Tablo 2: SPAF, DVT ve PE için doz önerileri _____________­_________________________

DVT/PE için önerilen PRADAXA dozu, günde iki kez 110 mg’lık birer kapsül şeklinde alınan 220 mg şeklindedir. Bu doz önerisi farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır ve bu klinik ortamda çalışılmamıştır. Daha fazla detay için Bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2.

PRADAXA’ya intolerans ortaya çıkması halinde, atriyal fibrilasyon ile ilişkili inme ve sistemik embolinin önlenmesi veya DVT/PE’nin önlenmesi için uygun bulunacak başka bir tedaviye geçilebilmesini sağlamak üzere, hastalar, tedavileri ile ilgilenen doktorla derhal iletişime geçmeleri konusunda bilgilendiril­melidir.

PRADAXA tedavisinden önce ve tedavi sırasında renal fonksiyonların değerlendirilmesi

Tüm hastalarda, özellikle de böbrek yetmezliği daha sık görülebilen yaşlı hastalarda (75 yaş üzeri):

Hafif-orta dereceli renal yetmezliği olan hastalarla 75 yaşından daha büyük hastalar için ek gereklilikler:

Renal fonksiyonların (CrCL, ml/dk olarak) tahmini için Cockgroft-Gault yöntemi kullanılır. Kullanım süresi

SPAF, DVT ve PE endikasyonlarında PRADAXA kullanım süreleri Tablo 3’te gösterilmiştir.

Tablo 3: SAPF ve DVT/PE için kullanım süreleri

Uygulama şekli (SPAF, DVT/PE):

PRADAXA oral kullanım içindir.

PRADAXA yiyeceklerle birlikte veya ayrıca alınabilir. Kapsüller, mideye ulaşmayı kolaylaştırmak üzere, bir b BubelgesgüVki­ileWtrOnjk bütüeiıımZaai­imiştıu tulmalıdır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1UZ­mxXak1UZW56RG83ak1U Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Hastalar kapsülü açmamaları, aksi takdirde bunun kanama riskinin artacağı konusunda uyarılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 ve 6.6).

Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL<30 ml/dk) olan hastalarda PRADAXA tedavisi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCL 50-< 80 ml/dk) doz ayarlaması gerekmez. Orta derecede böbrek yetmezliği (CrCL 30–50 ml/dk) olan hastalarda önerilen PRADAXA dozu, 150 mg’lık kapsülden günde iki kez birer tane şeklinde alınan 300 mg’dır. Bununla birlikte, kanama riskinin yüksek olduğu hastalarda PRADAXA dozunun, günde iki kez 110 mg’lık birer kapsül şeklinde alınan toplam 220 mg’a düşürülmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaların klinik açıdan yakından izlenmesi önerilir.

Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri.

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonda inme ve sistemik embolinin önlenmesi endikasyonunun pediyatrik hasta grubunda bir kullanım yeri yoktur.

DVT/PE endikasyonu için, PRADAXA’nın doğumdan 18 yaşına kadar olan çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut veriler bölüm 4.8 ve 5.1’de tanımlanmıştır; ancak pozoloji için herhangi bir tavsiye yapılamaz.

Bu popülasyondaki doz modifikasyonları için Tablo 2’ye bakınız.

Kanama riskinin yüksek olduğu hastalar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2), kanama veya anemi bulguları açısından klinik olarak yakından gözlenmelidir. Doz ayarlamasına, hastanın bireysel risk/yarar değerlendirmesine göre doktor tarafından karar verilmelidir (Bkz. Tablo 2). Aşırı dabigatran maruziyetine bağlı olarak kanama riski artmış hastaların tanımlanabilmesi için bir koagülasyon testi (Bkz. Bölüm 4.4) yapılması yardımcı olabilir. Kanama riski yüksek olan hastalarda aşırı dabigatran maruziyeti tesbit edilirse, günde iki kez birer 110 mg kapsül şeklinde toplam 220 mg PRADAXA günlük dozunun kullanımı önerilir. Klinik olarak önemli bir kanama tesbit edilirse tedavi kesilmelidir.

Gastriti, özefajiti veya gastroözefagial reflüsü olan kişilerde, artmış majör gastrointestinal kanama riski nedeniyle dozun düşürülmesi düşünülebilir (Bkz. Tablo 2 ve Bölüm 4.4).

Doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Ancak vücut ağırlığı <50 kg olan hastalarda yakın klinik gözlem önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1UZ­mxXak1UZW56RG83ak1U Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Eş zamanlı amiodaron veya kinidin kullanımı halinde doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Dabigatran eteksilat ile eş zamanlı olarak verapamil kullanan hastalarda dozun düşürülmesi önerilir (Bkz. Tablo 2 ve Bölüm 4.4 ve 4.5). Bu durumda PRADAXA ve verapamil içeren ilaçlar aynı zamanda alınmalıdır.

PRADAXA tedavisinden parenteral antikoagülanlara geçiş:

PRADAXA tedavisinden parenteral bir antikoagülana geçiş yapılmadan önce, son PRADAXA dozundan sonra 12 saat beklenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Parenteral antikoagülan tedavisinden PRADAXA’ya geçiş:

Parenteral antikoagülan durdurulmalı ve PRADAXA alternatif tedavinin bir sonraki doz zamanından 0–2 saat öncesinde ya da sürekli tedavi durumunda (Örneğin, İntravenöz fraksiyone olmamış heparin-UFH) uygulamanın sonlandırıldığı zaman verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

PRADAXA’dan Vitamin K antagonistlerine (VKA) geçiş:

Vitamin K antagonistinin başlangıç zamanı kreatinin klerensine (CrCL) göre şu şekilde ayarlanmalıdır:

PRADAXA, INR (Uluslararası Normalize Oran) değerlerini etkileyebileceğin­den, INR testi, PRADAXA tedavisinin kesilmesinden en az 2 gün sonrasında VKA’nın etkisini daha iyi yansıtacaktır. O zamana dek INR değerlerinin yorumlanmasında dikkatli olunmalıdır.

Vitamin K antagonistle­rinden PRADAXA’ya geçiş:

Vitamin K antagonisti kesilmelidir. Uluslararası normalize oran (INR) <2 olur olmaz PRADAXA verilebilir.

Hastalar kardiyoversiyon uygulanırken PRADAXA almaya devam edebilirler.

Günde iki kez 110 mg PRADAXA tedavisi ile veri bulunmamaktadır.

Stentleme ile birlikte PCBu beıgçi ggviniiiıektro­nikimzaiiie imzaıanmış^bri­lasyonlu hastalar, hemostaz Belge Dosaığılandık:an­wsozwa6aanıZpl­.aıelıutlei.5<e^<kx3aw­bine olarake PRpADeSijXttPs:/i­We^Atedıav«igedıi-l©bıiilirtc(-eıkz.

Bölüm 5.1).

Unutulan bir PRADAXA dozu, bir sonraki doz zamanından 6 saat öncesine kadar alınabilir. Bir sonraki doz zamanına 6 saat veya daha kısa bir süre kalmışsa alınması unutulan doz atlanmalıdır.

Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz alınmamalıdır.

Tıbbi bir öneri olmadıkça PRADAXA tedavisi sonlandırılma­malıdır. Hastalara, dispepsi gibi gastrointestinal bulgular (Bkz. Bölüm 4.8) ortaya çıkması halinde doktorları ile temasa geçmeleri söylenmelidir.

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin madde veya bölüm 6,1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl <30 ml/dk) Klinik olarak önemli aktif kanama Majör kanama için önemli bir risk faktörü olduğu düşünülen lezyon veya durumlar (Örneğin, mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malign neoplazmların varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya spinal yaralanmalar, yakın zamanda geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yeni geçirilmiş intrakraniyal hemoraji, bilinen veya şüphe edilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler) Bazı özel durumlar hariç, herhangi bir diğer antikoagülan ajanla (Örneğin, fraksiyone olmamış heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin gibi), heparin türevleri (fondaparinuks gibi), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban, apiksaban gibi)) eş zamanlı tedavi. Bu özel durumlar, antikoagülan tedavinin değiştirilmesi, (Bkz. Bölüm 4.2), UFH’nin santral venöz kateter veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlarda kullanılması veya UFH’nin atrial fibrilasyonda kateter ablasyonu sırasında kullanılmasıdır (Bkz. Bölüm 4.5) Yaşamı sürdürme üzerine herhangi bir etkisi olması beklenen hepatik bozukluk veya hepatik hastalık Sistemik ketokonazol, siklosporin, itrakonazol, dronedaron ve glesaprevir/pi­brentasvir sabit doz kombinasyonu gibi güçlü P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi (Bkz. Bölüm 4.5) Antikoagülan tedavi gerektiren prostetik kalp kapakları (Bkz. Bölüm 5.1).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hemorajik risk:

PRADAXA, kanama riskinin arttığı durumlarda veya platelet agregasyonunu inhibe ederek hemostazı etkileyen ilaçlarla eş zamanlı kullanım durumlarında dikkatle kullanılmalıdır. PRADAXA tedavisi sırasında herhangi bir bölgede kanama ortaya çıkabilir. Hemoglobin ve/veya hematokrit düzeylerinde ya da kan basıncında açıklanamayan bir düşme, bir kanama odağı için araştırma yapılmasını gerektirir.

Hayati tehlike yaratan ve bu ıJigenMveL, ietaok imZmwiaM»ma durumlarında, dabigatranın Belge Doantikaoagül azwe6kwmnuZmzXak­gerw 5döG83ürülmesi gei’gekıiatse,\ds'e’Si:­hıitP’’ik»bM’u­geri-.îdvanslürüüük-aıjyBi

idarucizumab bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, PRADAXA, daha yüksek major gastrointestinal kanama oranları ile ilişkili bulunmuştur. Günde iki kez 150 mg kullanan yaşlı hastalarda (>75 yaş) riskte artış görülmüştür. Diğer risk faktörleri (Ayrıca, Bkz. Tablo 4), klopidogrel ve asetil salisilik asit (ASA) gibi platelet agregasyon inhibitörleri veya nonsteroidal anti inflamatuvar ilaçların (NSAİİ) eş zamanlı kullanımı ve ayrıca özefajit, gastrit veya gastroözefagial reflü varlığıdır.

Risk faktörleri

Tablo 4 hemorajik riski arttırabilen faktörleri özetlemektedir.

Tablo 4: Hemorajik riski arttırabilen faktörler

Vücut ağırlığı 50 kg’ın altındaki hastalarda sınırlı veri mevcuttur (Bkz. Bölüm 5.2).

Hemorajik risk için alınacak önlemler ve riskin yönetimi

Kanama komplikasyonlarının yönetimi için Bölüm 4.9’a da bakınız.

Yarar risk değerlendirmesi

Majör kanama riskini önemli derecede arttıran lezyon, durum, işlem ve/veya farmakolojik tedavilerin (NSAİİ, antiplateletler, SSRI ve. SNRI grubu ilaçlar gibi, Bkz. Bölüm 4.5) v b 1 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. j g» ’ /

Belge Dovarmğ Koda 1dik6atWi56İi­ki1Uyarar-zarW56dGğerlıen­dirilmesğe yajp Amahdpr..:/İ?İ<AD AXAırwieca-ülde

edilecek yarar, kanama risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.

Yakın klinik surveyans

Tüm tedavi dönemi boyunca, özellikle de birkaç risk faktörü kombine halde bulunuyorsa, kanama veya anemi belirtileri yakından takip edilmelidir (Bkz. Tablo 4). PRADAXA, verapamil, amiodaron, kinidin veya klaritromisin (P-gp inhibitörleri) ile eş zamanlı uygulanacaksa ve özellikle kanama varlığında, bilhassa hafif-orta dereceli böbrek yetmezliği olan kişilerde özellikle dikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Eş zamanlı olarak NSAİİ’larla tedavi edilen hastalar kanama belirtileri açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

PRADAXA tedavisinin sonlandırılması

Akut böbrek yetmezliği gelişen hastalarda PRADAXA uygulamasına son verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Şiddetli kanama olması halinde tedavi kesilmeli, kanama odağı araştırılmalı ve spesifik geri döndürücü ajan idarucizumab uygulaması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.9, Kanama komplikasyonlarının yönetimi).

Dozun azaltılması

Dozun azaltılması, Bölüm 4.2’de belirtildiği şekilde düşünülmelidir veya bu şekilde yapılması önerilir.

Proton pompa inhibitörlerinin kullanımı

GI kanamayı önlemek için proton pompa inhibitörlerinin (PPI) kullanımı düşünülebilir.

Laboratuvar koagülasyon parametreleri

PRADAXA tedavisinde, genel olarak, rutin antikoagülan takip gerekmez. Bununla birlikte, dabigatran ile ilişkili antikoagülasyonun ölçümü, ek risk faktörlerin varlığında dabigatrana aşırı maruziyetin tesbiti için yararlı olabilir.

Dilüe trombin zamanı (dTT), ekarin pıhtılaşma zamanı (ECT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) faydalı bilgiler sağlayabilir. Ancak, testler arasındaki değişkenlikler nedeniyle sonuçlar dikkatli yorumlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1). INR testi PRADAXA kullanan hastalarda güvenilir değildir ve hatalı pozitif INR yükselmeleri bildirilmiştir. Bu nedenle INR testi yapılmamalıdır.

Tablo 5’te kanama riskinde artışla ilişkili olabilecek koagülasyon testi çukurdaki eşik değerleri gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Akut iskemik inme tedavisinde fibrinolitik ilaçların kullanılması:

Lokal referans aralığına göre Normalin Üst Sınırını (NÜS) aşmayan dTT, ECT veya aPTT değerleri olan hastalarda, akut iskemik inme tedavisinde fibrinolitik ilaçların kullanılması düşünülebilir.

Cerrahi ve girişimler:

PRADAXA almakta iken cerrahi ya da invazif prosedürler uygulanan hastalarda kanama riski artar. Bu nedenle, cerrahi girişimlerde PRADAXA’nın geçici olarak durdurulması gerekli olabilir.

Hastalar, kardiyoversiyon sırasında PRADAXA tedavisine devam edebilir. Atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonu yapılan ve günde iki kez 110 mg PRADAXA kullanan hastalar için hiçbir veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.2).

Girişimler için tedavi geçici olarak durdurulduğunda dikkatli olunmalı ve antikoagülan monitorizasyonu uygulanmalıdır. Renal yetmezliği olan hastalarda dabigatranın klerensi daha uzun sürebilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu durum herhangi bir işlemin uygulanmasından önce dikkate alınmalıdır. Böyle durumlarda bir koagülasyon testi (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1) hemostazın iyi durumda olup olmadığını tespit etmek için yararlı olabilir.

Acil cerrahi veya acil işlemler

PRADAXA uygulaması geçici olarak kesilmelidir. Antikoagülant etkinin hızla geri döndürülmesi gerekli olduğunda, PRADAXA için geri döndürücü spesifik bir ajan, idarucizumab bulunmaktadır.

Dabigatran tedavisinin geri döndürülmesi, hastayı, altta yatan hastalığına bağlı trombotik riske maruz bırakır. Hasta klinik olarak stabil ise ve yeterli hemostaz sağlanmışsa, idarucizumab uygulamasından 24 saat sonra PRADAXA tedavisi yeniden başlatılabilir.

Subakut cerrahi/girişimler

PRADAXA tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır. Eğer mümkünse, cerrahi/girişim, son dozun verilmesinden sonra en az 12 saat geçinceye kadar ertelenmelidir. Eğer cerrahi ertelenemiyorsa, kanama riski artabilir. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendiril­melidir.

Elektif cerrahi

Eğer mümkünse, PRADAXA, invaziv veya cerrahi işlemlerden en az 24 saat önce kesilmelidir. Kanama riski daha yüksek olan hastalarda veya tam hemostaz gerekebilecek majör cerrahi durumunda, PRADAXA’nın cerrahiden 2–4 gün önce kesilmesi gerekebilir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DoT rua ajiD K6 duin zv wazj zwv 6ay ıucer xakhJ i ZWl 56m lerden önce WaViyi AlreSme sk wwial uarının -t{ /saet k-titck-ebys

Spinal anestezi / Epidural anestezi / Lomber ponksiyon:

Spinal anestezi gibi prosedürler, tam bir hemostatik fonksiyonu gerektirebilir.

Spinal ya da epidural hematom riski, travmatik ya da tekrarlı ponksiyon uygulanan olgularda ve uzun süreli epidural kateter kullanımı halinde artış gösterebilir. Bir kateterin çıkarılmasının ardından, ilk PRADAXA dozunun uygulanmasından önce en az 2 saatlik bir zamanın geçmesi gereklidir. Bu hastalar, spinal ya da epidural hematomun nörolojik bulguları ve semptomlarına yönelik sıkı bir gözlem altında tutulmalıdır.

Postoperatif dönem:

İnvazif bir işlem veya cerrahi bir girişim sonrasında, klinik durumun uygun olması ve yeterli hemostazın sağlanmış bulunması koşuluyla, mümkün olan en kısa zamanda PRADAXA uygulamasına tekrar başlanmalıdır.

Kanama veya aşırı maruziyet riski olan hastalar, özellikle orta derecede renal bozukluğu olan hastalar (CrCL 30–50 ml/dk) dikkatle tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Yüksek cerrahi mortalite riski ve tromboembolik olaylar için intrinsik risk faktörleri olan hastalar:

Bu hastalarda PRADAXA’nın etkililiği ve güvenliliği ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu nedenle bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Kalça kırığı cerrahisi:

Kalça kırığı nedeni ile ameliyat olacak hastalarda PRADAXA kullanımı ile ilgili bir veri yoktur. Bu nedenle bu hastalarda tedavi önerilmez.

Hepatik yetmezlik:

Karaciğer enzimlerinde Normalin Üst Sınırı (NÜS) değerinin >2 katı yükselme görülen hastalar, ana çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu hasta alt grubunda tedavi deneyimi bulunmadığından, bu popülasyonda PRADAXA kullanımı önerilmez. Yaşamı sürdürme üzerinde herhangi bir etkisi olması beklenen bir karaciğer yetmezliği veya karaciğer hastalığı durumu, kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

P-gp indükleyicileri ile etkileşim

P-gp indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımın, dabigatranın plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenir, bu nedenle eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Antifosfolipid sendromlu hastalar

Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, dabigatran eteksilat dahil olmak üzere direkt et Bl'lbel^’rag^­'vrinlieleJktron­fkümzC I'leKLm'zi’^an/’l­ışdll'lanımı önerilmez. Özellikle üçlü Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1UZ­mxXak1UZW56RG83ak1u Belge Takıp Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamini antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksek oranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Miyokard enfarktüsü (MI)

RE-LY Faz III çalışmasında (SPAF, Bkz. Bölüm 5.1) genel miyokard enfarktüsü (MI) oranı, günde iki kez dabigatran eteksilat 110 mg, günde iki kez dabigatran eteksilat 150 mg ve varfarin kullanan hastalarda sırasıyla, %0,82/yıl, %0,81/yıl ve %0,64/yıl bulunmuştur. Varfarin ile karşılaştırıl­dığında, dabigatran ile rölatif risk %29 ve %27 oranında artmıştır. Tedaviden bağımsız olarak, en yüksek mutlak MI riski, benzer rölatif riskle, şu alt gruplarda görülmüştür: Geçirilmiş MI, diyabet veya koroner arter hastalığı olan >65 yaş hastalar, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan hastalar ve orta dereceli renal disfonksiyonu olan hastalar. Ayrıca, eş zamanlı olarak asetil salisilik asit ile birlikte klopidogrel alan veya tek başına klopidogrel alan hastalarda MI riski daha yüksek bulunmuştur.

Üç aktif kontrollu DVT/PE Faz III çalışmasında, dabigatran eteksilat alan hastalarda, varfarin alan hastalara göre, daha yüksek oranda MI bildirilmiştir: Kısa süreli RE-COVER ve RE-COVER II çalışamalarında %0,4’e karşı %0,2 ve uzun süreli RE-MEDY çalışmasında %0,8’e karşı %0,1. Bu çalışmada artış istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,022).

Dabigatran eteksilat ile plaseboyu karşılaştıran RE-SONATE çalışmasında, MI oranları, dabigatran eteksilat alan hastalarda %0,1 ve plasebo alan hastalarda %0,2’dir.

Aktif Kanser Hastaları (DVT/PE)

Aktif kanserli DVT/PE hastaları için etkililik ve güvenlilik belirlenmemiştir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Taşıyıcı etkileşimleri:

Dabigatran eteksilat, dışarı akış taşıyıcısı P-gp’nin bir substratıdır. P-gp inhibitörlerinin (Bkz. Tablo 7) birlikte uygulanması halinde, dabigatranın plazma konsantrasyonunun artması beklenir.

Eğer başka türlü özel bir açıklama bulunmuyorsa, dabigatran güçlü P-gp inhbitörleri ile birlikte uygulandığında, yakın klinik gözlem (kanama ya da anemi bulgularının araştırılması için) gereklidir. Bazı P-gp inhibitörleri ile kombinasyon durumunda doz azaltılması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3, 4.4 ve 5.1).

Antikoagülanlar ve antiplatelet agregasyon ajanları:

PRADAXA ile eş zamanlı kullanılmaları halinde kanama riskini arttırabilecek aşağıdaki ilaçlar ile ilgili ya hiç deneyim yoktur ya da deneyim sınırlıdır: Fraksiyone olmayan heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) ve heparin türevleri (fondaparinuks, desirudin), trombolitik ilaçlar ve vitamin K antagonistleri, rivaroksaban veya diğer oral antikoagülanlar (Bkz. Bölüm 4.3) ve antiplatelet agregasyon ilaçları (Örneğin, GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran ve sülfinpirazon) (Bkz. Bölüm 4.4).

Faz III RE-LY çalışmasından elde edilen verilerde (Bkz. Bölüm 5.1), diğer oral veya parenteral antikoagülanların eş zamanlı kullanılmasının hem dabigatran eteksilat ile hem de varfarin ile görülen majör kanama oranlarını yaklaşık 2,5 kat arttırdığı gözlenmiştir. Bu durum asıl olarak bir antikoagülan tedaviden diğer bir antikoagülan tedaviye geçildiği durumlarla ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.3). Ayrıca, antiplateletler, ASA veya klopidogrelin eş zamanlı kullanılması hem dabigatran hem de varfarin ile majör kanama oranlarını yaklaşık iki kat arttırmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

UFH, santral venöz ya da arteriyel kateter yolunun açık kalmasını sağlamak üzere veya atrial fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasında gereken dozlarda kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Tablo 8: Antikoagülanlar ve antiplatelet agregasyon ilaçları ile etkileşimler _____________

Diğer etkileşimler

Tablo 9: Diğer etkileşimler

Dabigatran eteksilat ve dabigatranın metabolik profili ile bağlantılı etkileşimler:

Dabigatran eteksilat ve dabigatran sitokrom P 450 sistemi ile metabolize edilmez ve insan sitokrom P 450 enzimleri üzerinde in vitro olarak etki oluşturmaz. Bu nedenle, bu sistemle ilişkili ilaç etkileşimleri dabigatran ile beklenmez.

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6 gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

kalmaktan kaçınmalıdırlar.

Dabigatran eteksilatın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlar, açıkça gerekli olmadığı sürece, PRADAXA ile tedavi edilmemelidir.

Dabigatranın emzirme sırasında infantlara etkileri konusunda klinik veri bulunmamaktadır.

PRADAXA ile tedavi boyunca emzirme durdurulmalıdır.

İnsanlara ait herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında, 70 mg/kg’da (hastalarla karşılaştırıl­dığında 5 kat yüksek plazma maruziyet düzeyi) implantasyonda azalma ve pre-implantasyon kaybında artış şeklinde gözlenen dişi fertilitesi üzerinde etkiler ortaya çıkmıştır. Dişi fertilitesi üzerinde başka bir etki gözlenmemiştir. Erkek fertilitesi üzerinde bir etki yoktur. Sıçanlarda ve tavşanlarda, annelere toksik olan dozlarda (hastalarla karşılaştırıl­dığında 5–10 kat yüksek plazma maruziyet düzeyi) fetal vücut ağırlığında ve embriyofetal yaşama oranında azalmayla birlikte fetal varyasyonlarda artış gözlenmiştir. Pre- ve postnatal çalışmada, doğurmuş dişilere toksik olan düzeylerde (hastalarda gözlenen düzeylerin 4 kat fazlasına denk gelen plazma maruziyet düzeyleri) fetal mortalite oranında artış gözlenmiştir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRADAXA'nın araba ve makine kullanma becerileri üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

PRADAXA’nın güvenliliği, PRADAXA’ya maruz kalan 23.393 hastayı içeren 10 adet Faz

III çalışmasında değerlendirilmiştir (Bkz. Tablo 10).

Toplam olarak, elektif kalça ya da diz cerrahisi için tedavi edilen (42 güne kadar kısa dönemli tedavi) hastaların yaklaşık %9’u, inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi edilen (3 yıla kadar uzun dönemli tedavi) atriyal fibrilasyonlu hastaların %22’si, DVT/PE tedavisindeki hastaların %14’ü ve DVT/PE gelişmesini önleme tedavisinde hastaların %15’i advers reaksiyonlar yaşamıştır.

En sık bildirilen advers reaksiyon kanamadır. Kanama, elektif kalça ya da diz replasman cerrahisi için kısa süreyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %14’ünde, inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için uzun süre tedavi edilen atriyal fibrilasyonlu hastaların yaklaşık %16,6’sında ve DVT/PE için tedavi edilen hastaların %14,4’ünde ortaya çıkmıştır. Ayrıca DVT/PE önleme çalışması RE-MEDY’de hastaların %19,4’ünde ve DVT/PE önleme çalışması RE- SONATE’de hastaların %10,5’inde kanama görülmüştür.

Her üç endikasyon için tedavi edilen hasta grupları karşılaştırılabilir olmadığından ve kanama olayları çeşitli Sistem Organ Sınıflarına (SOS) dağıldığından, majör ve herhangi bir kanama için özet tanımlar, endikasyona göre sınıflandırılmış ve aşağıda Tablo 12–16’da sunulmuştur.

Klinik araştırmalardaki sıklığı düşük olmakla birlikte, majör ya da şiddetli kanamalar oluşabilir ve lokalizasyondan bağımsız olarak sakat bırakabilir, hayati tehlike yaratabilir hatta ölümle sonuçlanabilir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi:

Tablo 11’de, elektif kalça veya diz replasman cerrahisi sonrası VTE’lerin primer önlenmesi, atryial fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmin önlenmesi ve DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi endikasyonlarında yapılan çalışmalardan ve pazarlama sonrası verilerden tanımlanan advers reaksiyonlar verilmiştir. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıflarındaki (SOC) başlıklara ve aşağıdaki kural kullanılarak sıklık derecelerine göre sıralanmışlardır.

Belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şu şekildedir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kanama reaksiyonları:

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, PRADAXA kullanımı herhangi bir doku veya organdan gizli veya belirgin kanama riskinde artış ile ilişkilendiri­lebilir. Belirtiler, bulgular ve şiddeti (fatal sonlanım dahil), kanama ve/veya aneminin yerine, derecesine ve miktarına göre değişecektir. Klinik çalışmalarda mukozal kanamalar (örneğin, gastrointestinal, genitoüriner), Vitamin K antagonisti tedavisi ile karşılaştırıl­dığında, uzun dönem PRADAXA tedavisi ile daha sık görülmüştür. Bu nedenle, yeterli klinik surveyansa ek olarak, hemoglobin/he­matokrit düzeylerinin laboratuvar testleri de gizli kanamanın tespit edilmesinde önem taşır. Kanama riski, belirli bazı hasta gruplarında (örneğin, orta dereceli renal yetmezliği olanlar ve/veya birlikte kullanılan hemostazı etkileyen ilaçlar veya güçlü P-gp inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi olanlar gibi) artabilir (Bkz. Bölüm 4.4 “Kanama riski”). Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı veya açıklanamayan şişme, dispne ve açıklanamayan şok şeklinde ortaya çıkabilir.

PRADAXA ile, hipoperfüzyona bağlı kompartman sendromu ve akut renal yetmezlik gibi bilinen kanama komplikasyonları bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülan kullanan her bir hastanın durumu değerlendirilirken hemoraji olasılığı dikkate alınmalıdır. Kontrol altına alınamayan kanama durumunda, dabigatran için spesifik bir geri döndürücü ajan olan idarucizumab mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.9).

İki pivotal klinik çalışmada, doza göre, VTE önlenmesine yönelik tedavi süresi boyunca kanama advers reaksiyonu oluşan hastaların sayısı (%) Tablo 12’de gösterilmiştir.

Tablo 12: Kanama advers reaksiyonu görülen hasta sayısı (%)

Tablo 13, atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik emboliyi önleme tedavisini araştıran pivotal çalışmada görülen kanama olaylarını “majör”, “minör” ve “herhangi bir” kanama şeklinde sınıflandırarak göstermektedir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Günde iki kez 110 mg veya 150 mg PRADAXA’ya randomize edilen gönüllülerde, varfarin ile karşılaştırıl­dığında, hayati tehlike yaratan kanama ve intrakraniyel kanama riski anlamlı oranda daha düşüktür [p<0,05]. PRADAXA’nın her iki doz yitiliğinde de toplam kanama oranı anlamlı olarak daha düşüktür. Günde iki kez PRADAXA 110 mg’a randomize edilen hastalarda, varfarin ile karşılaştırıl­dığında, majör kanama riski anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (tehlike oranı 0,81 [p=0,0027]). Günde iki kez 150 mg PRADAXA’ya randomize edilen hasta grubunda, varfarin ile karşılaştırıl­dığında, majör GI kanama riski anlamlı olarak daha yüksektir (tehlike oranı 1,48 [p=0,0005]. Bu etki başlıca 75 yaş ve üzerindeki hastalarda görülmüştür.

Dabigatranın varfarine kıyasla, inme ve sistemik emboliyi önlenme ve intraserebral kanama riskinin azaltılmasına yönelik klinik yararı, her bir alt grupta korunmuştur (Örneğin, renal bozukluk, yaş, antiplatelet ajan veya P-gp inhibitörleri gibi birlikte kullanılan ilaçlar). Belirli hasta altgrupları bir antikoagülan ile tedavi edildiğinde artmış major kanama riskine sahipken, dabigatran için artmış kanama riski GI kanamaya bağlıdır, tipik olarak ta PRADAXA tedavisinin başlamasını izleyen ilk 3–6 ayda görülür.

Tablo 14, derin ven trombozu (DVT) ve pumoner embolizm (PE) tedavisini araştıran havuzlanmış pivotal çalışmalar olan RE-COVER ve RE-COVER II’de görülen kanama olaylarını göstermektedir. Havuzlanmış bu çalışmalarda, primer güvenlilik sonlanım noktaları olan majör kanama, majör veya klinik olarak önemli kanama ya da herhangi bir kanama, nominal alfa değeri %5’de, varfarinden anlamlı şekilde daha düşüktür.

Tablo 14 Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) tedavisini araştıran

R E- COVER ve RE-COVER II çalışmalarında görülen kanama olayları _____________

Her iki tedavi için kanama olayları, parenteral tedavinin kesilmesinden sonra, PRADAXA veya varfarinin ilk dozunun alınmasından itibaren sayılmıştır (sadece oral tedavi dönemi). Böylece, PRADAXA tedavisi sırasında görülen tüm kanama olayları dahil edilmiştir. Varfarin tedavisi sırasında ortaya çıkan tüm kanama olayları da varfarin tedavisi ve parenteral tedavi arasındaki çakışan dönem hariç, dahil edilmiştir.

Tablo 15, Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesini araştıran pivotal çalışma RE-MEDY’de ortaya çıkan kanama olaylarını göstermektedir. Bazı kanama olayları (major kanama olayları/klinik olarak önemli kanamalar; herhangi bir kanama) PRADAXA alan hastalarda, nominal alfa değeri %5’te, varfarin alanlara kıyasla anlamlı şekilde daha düşüktür.

*Tehlike oranı, kohort/tedavi gruplarından herhangi birinde herhangi bir olay olmadığından tahmin edilebilir değildir.

Tablo 16, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesini araştıran pivotal çalışma RE-SONATE’de ortaya çıkan kanama olaylarını göstermektedir. Major kanama olayları/klinik olarak önemli kanamaların kombinasyon oranı ve herhangi bir kanamanın oranı, plasebo BUbeıge^güvenaıe­lektrOnıkimza­iieîmzaiaamıştıl'a ra kıyasla, nominal alfa değeri Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56zW56ak1UZ­mxXak1UZW56RG83ak1U Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

%5’te, anlamlı şekilde daha düşüktür.

*Tehlike oranı, tedavi gruplarından birinde herhangi bir olay olmadığından tahmin edilebilir değildir.

Agranülositoz ve nötropeni

PRADAXA’nın pazara sunulmasından sonraki kullanımında seyrek olarak agranülositoz ve nötropeni bildirilmiştir. Pazarlama sonrası surveyansta bildirilen advers reaksiyonlar, bilinmeyen büyüklükteki bir topluluktan yapıldığından sıklığını tespit etmek mümkün değildir. Raporlama oranı, agranülositoz için 7 olay/1 milyon hasta yılı ve nötropeni için 5 olay/1 milyon hasta yılı olarak tahmin edilmiştir.

Pediyatrik Popülasyon (DVT/PE)

1160.88 kodlu klinik çalışmada, primer VTE tanısı alan 9 adolesan hastaya (yaşları 12– <18) başlangıç olarak oral yolla 1,71 (± %10) mg/kg vücut ağırlığı dozunda dabigatran eteksilat verilmiştir. Dilüe trombin zamanı testi ile tayin edilen dabigatran konsantrasyonuna ve klinik değerlendirmeye dayanarak doz, hedef doz olan 2,14 (± %10) mg/kg vücut ağırlığı dabigatran eteksilat dozuna uyarlanmıştır. Tedavide, 2 hastada (%22,1) ilişkili hafif advers olaylar (gastroözefajiyal reflü/abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık) ve 1 hastada da (%11,1) dabigatran eteksilatın kesilmesinden >3 gün sonra ortaya çıkan ve ilişkili olmayan ciddi bir advers olay (bacakta rekürrent VTE) görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir , e-posta: Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğr»neiril1et­d1deıZul5aZWı5(dkıll,)i­/gM'ralnı'etek­sRGî^takUızlan­nııBelkeıl'lkn Aıd''e’aı:sıl­.lPs'iastal.tıırlny­e.k'anamglık-lıislkenHi

artmasına yol açar.

Doz aşımı şüphesi varsa, bir kanama riski olup olmadığının saptanması için koagülasyon testleri yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Kalibre edilmiş kantitatif bir dTT testi veya tekrarlanan dTT ölçümleri, belirli dabigatran düzeylerine ulaşma zamanının öngörülebilmesine yardımcı olur (Bkz. Bölüm 5.1). Böylece, gerektiğinde, diyaliz gibi ek tedavi önlemleri başlatılabilir.

Aşırı antikoagülasyon PRADAXA tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Dabigatran esas olarak böbrek yoluyla atıldığı için, yeterli bir diürez sağlanmalıdır. Proteine bağlanma oranı düşük olduğundan, dabigatran diyaliz edilebilir. Ancak bu yaklaşımın kullanımı konusunda sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

Kanama komplikasyonlarının yönetimi

Hemorajik komplikasyonların ortaya çıkması halinde PRADAXA tedavisi kesilmeli ve kanama odağı araştırılmalıdır. Doktorun vereceği karara bağlı olarak, klinik duruma göre, cerrahi hemostaz ve kan hacmi replasmanı gibi uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

PRADAXA etkisinin hızlı bir şekilde geri döndürülmesinin gerekli olduğu durumlarda, PRADAXA’nın antikoagülan etkisini antagonize eden, spesifik geri döndürücü ajan, idarucizumab bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Koagülasyon faktör konsantreleri (aktive veya inaktive) veya rekombinant Faktör VIIa düşünülebilir. Bu ilaçların dabigatranın antikoagülan etkisini geri çevirme konusundaki rollerini destekleyen bazı deneysel kanıtlar mevcuttur. Ancak, bu yöntemlerin klinikteki yararları ve olası rebound tromboembolizm riski ile ilgili veriler çok sınırlıdır. Belirtilen bu koagülasyon faktörü konsantrelerinin uygulanmasından sonra koagülasyon testleri güvenilir olmaktan çıkabilir. Bu testlerin dikkatli yorumlanması gerekir. Trombositopeni durumlarında veya uzun etkili antiplatelet ilaçların kullanılması halinde, platelet konsantrelerinin uygulanması düşünülmelidir. Doktorun kararına göre tüm semptomatik tedavi yaklaşımları uygulanmalıdır.

Majör kanamalarda, eğer mümkünse, koagülasyon konusunda uzman bir doktorla konsültasyon düşünülmelidir.

5.    FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotikler, direkt trombininhibi­torleri

ATC Kodu: B01AE07

Etki mekanizması:

Dabigatran eteksilat, herhangi bir farmakolojik aktivite göstermeyen, küçük moleküllü bir ön ilaçtır. Oral uygulamadan sonra, dabigatran eteksilat hızla absorbe edilir ve plazma ile karaciğerde esteraz katalizli hidroliz reaksiyonu yoluyla dabigatran haline dönüştürülür. Dabigatran güçlü, yarışmalı, geri dönüşlü, direkt bir trombin inhibitörüdür ve plazmada bulunan esas aktif maddedir.

sağladığı için, bu maddenin inhibisyonu trombus oluşmasını engeller. Dabigatran aynı zamanda, serbest trombini, fibrine bağlı trombini ve trombin-indüksiyonlu trombosit agregasyonunu da inhibe etmektedir.

Farmakodinamik etkiler

Çeşitli hayvan tromboz modellerinde in-vivo ve ex-vivo olarak, intravenöz uygulamadan sonra dabigatranın ve oral uygulamadan sonra dabigatran eteksilatın antitrombotik etkililik ve antikoagülan aktivite gösterdikleri ortayakonulmuştur.

Plazma dabigatran konsantrasyonları ve antikoagülan etkinin derecesi arasında açık bir korelasyon olduğu, Faz II çalışmalarla gösterilmiştir. Dabigatran, trombin zamanını (TT), ECT ve aPPT’yi uzatır.

Kalibre edilmiş kantitatif dilüe TT (dTT) testi, beklenen dabigatran plazma konsantrasyonları ile karşılaştırıl­abilecek bir dabigatran plazma konsantrasyonu tahmini yapılabilmesini sağlar. Kalibre edilmiş dTT testi, kantifikasyon limiti sınırında veya daha düşük bir dabigatran plazma konsantrasyonu sonucunu gösterirse, TT, ECT veya aPTT gibi ek bir koagülasyon testi düşünülmelidir.

ECT, direkt trombin inhibitörlerinin aktivitelerinin direkt ölçümünü sağlayabilir.

aPTT testi yaygın olarak mevcuttur ve dabigatran ile elde edilen antikoagülasyon yoğunluğunun yaklaşık olarak ölçülmesini sağlar. Bununla birlikte aPTT testinin duyarlılığı sınırlıdır ve özellikle dabigatranın yüksek plazma konsantrasyon­larında, antikoagülan etkinin miktarının kesin olarak belirlenmesi için uygun değildir. Her ne kadar yüksek çıkan aPTT değerlerinin dikkatli yorumlanması gerekse de yüksek bir aPTT değeri, hastanın antikoagüle olduğunu gösterir.

Genelde, antikoagülan etki ile ilgili bu ölçümlerin dabigatran düzeylerini yansıttığı ve kanama riskinin değerlendirilmesi için yol gösterici olabileceği düşünülebilir. Yani, dabigatran çukur düzeylerinin veya çukurda ölçülen aPTT gibi bir koagülasyon testinin 90. persentilin üzerinde olmasının (aPTT eşik değerleri için Bkz. Bölüm 4.4., Tablo 5) kanama riskinde artışla ilişkili olduğu kabul edilir.

220 mg dabigatran eteksilat uygulamasından sonraki iki saat civarında ölçülen dabigatran kararlı durum (3. günden sonra) geometrik ortalama pik plazma konsantrasyonu; 35,2–162 ng/ml aralığında (25.- 75. persentil aralığında) ve 70,8 ng/ml bulunmuştur Dabigatranın geometrik ortalama çukur konsantrasyonu, doz intervalinin sonunda (yani 220 mg dabigatran dozundan 24 saat sonra) ölçülmüş ve 13–35,7 ng/ml (25.-75. persentil aralığında) arasında olmak üzere ortalama 22 ng/ml bulunmuştur.

Orta derecede renal yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi CrCL 30–50 ml/dk) için özel olarak tasarlanmış bir çalışmada, hastalar 150 mg QD dabigatran eteksilat ile tedavi edilmiştir. Doz intervalinin sonunda ölçülen dabigatran geometrik ortalama çukur konsantrasyonu, 29,6– 72,2 ng/ml (25.-75. persentil aralığı) aralığında, ortalama 47,5 ng/ml bulunmuştur.

Diz replasman veya kalça replasman cerrahisi sonrasında VTE’lerin önlenmesi amacı ile günde bir kez 220 mg dabigatran etekslilat verilen hastalarda ECT ölçülmemiştir.

Günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat uygulamasından iki saat kadar sonra ölçülen dabigatran kararlı durum pik plazma konsantrasyon geometrik ortalaması, 117–275 ng/ml aralığında (25.-75. persentil aralığında) ve 175 ng/ml bulunmuştur. Dabigatranın çukur konsantrasyonu geometrik ortalaması, sabah çukurda, doz intervalinin sonunda (yani 150 mg dabigatran akşam dozundan 12 saat sonra) ölçülmüş ve 61–143 ng/ml (25.-75. persentil aralığında) arasında olmak üzere ortalama 91 ng/ml bulunmuştur.

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat uygulanan hastalarda,

konsantrasyon­larının 90’ıncı persentili yaklaşık 200 ng/ml’dir.

DVT ve PE tedavisi için günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ile tedavi edilen hastalarda, dozun uygulanmasından sonraki 10–16 saat içinde, doz intervalinin sonunda (yani 150 mg dabigatran akşam dozundan 12 saat sonra) ölçülen dabigatranın çukur konsantrasyonu geometrik ortalaması 38,6 – 94,5 ng/ml (25.-75. persentil aralığı) aralığında 59,7 ng/ml bulunmuştur.

Günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ile DVT ve PE tedavisi için;

konsantrasyon­larının 90. persentili 146 ng/ml’dir.

Günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ile rekürrent DVT ve PE önlenmesi için tedavi edilmiş hastalardan elde edilmiş herhangi bir farmakokinetik veri yoktur.

Etnik Köken:

Beyaz ırk, Afrika kökenli-Amerikalı, ispanyol kökenli, japon veya çinli hastalar arasında klinik önemi olan herhangi bir etnik farklılık gözlenmemiştir.

İki büyük, randomize, paralel gruplu, çift-kör, doz doğrulama araştırmasında elektif majör ortopedik cerrahi (biri diz replasman cerrahisi ve biri kalça replasman cerrahisi) uygulanan hastalara, cerrahiden sonraki 1–4 saat içinde 75 mg ya da 110 mg, sonrasında hemostazın sağlanmış olması kaydıyla, günde bir kez 150 mg ya da 220 mg’lık dozlarda PRADAXA veya cerrahi girişimden önceki gün ve daha sonra her gün olmak üzere 40 mg enoksaparin uygulanmıştır.

Tedavi süresi, RE-MODEL araştırmasında (diz replasmanı) 6–10 gün, RE-NOVATE araştırmasında (kalça replasmanı) 28 – 35 gün olmuştur. Toplam olarak, sırasıyla 2.076 (diz) ve 3.494 (kalça) hasta tedavi edilmiştir.

Toplam VTE’ler (PE, paroksismal ve distal DVT dahil, rutin venografi ile tespit edilmiş semptomatik veya asemptomatik tüm olaylar) ve tüm nedenlerle ortaya çıkan mortalite birlikte her iki çalışmanın da primer sonlanım noktasını oluşturmuştur. Majör VTE’ler (PE, paroksismal DVT dahil, rutin venografi ile tespit edilmiş semptomatik veya asemptomatik tüm olaylar) ve VTE ile ilişkili mortalite birlikte, sekonder sonlanım noktasını oluşturur ve klinik durumu göstermek açısından daha uygun olduğu kabul edilir.

Her iki çalışmanın da sonuçları, PRADAXA 220 mg ve 150 mg’ın antitrombotik etkisinin, toplam VTE ve tüm nedenlere bağlı mortalite açısından, enoksaparinle kıyaslandığında, istatistiksel olarak daha aşağı olmadığını göstermiştir. 150 mg doz için majör VTE ve VTE ile ilişkili mortalite insidansının nokta tahmini, enoksaparine göre hafif ölçüde daha kötü bulunmuştur (Tablo 17). 220 mg doz ile daha iyi sonuçlar elde edilmiş, majör VTE’nin nokta tahmininin enoksaparine göre hafifçe daha iyi olduğu görülmüştür (Tablo 17).

Klinik çalışmalar yaş ortalaması >65 olan bir hasta grubu ile yürütülmüştür.

Etkililik ve güvenlilik verileri için yapılan faz 3 klinik çalışmalarında erkek ve kadınlar arasında bir fark görülmemiştir.

RE-MODEL ve RE-NOVATE çalışmalarındaki (5.539 hasta tedavi edilmiştir) hastaların %51’i eş zamanlı hipertansiyon, %9’u eş zamanlı diyabet, %9’u eş zamanlı koroner arter hastalığından şikayetçidir ve %20’sinde venöz yetmezlik öyküsü mevcuttur. Bu hastalıkların hiçbiri dabigatranın VTE’yi önlemesi veya kanama oranları üzerine bir etki göstermemiştir.

Majör VTE ve VTE ile ilişkili mortalite sonlanım noktasına ait veriler, primer etkililik sonlanım noktasına göre homojendir ve tablo 17’de gösterilmiştir.

Toplam VTE ile tüm nedenlere bağlı mortalite sonlanım noktası verileri tablo 18’de gösterilmiştir.

gösterilmiştir.

GA: güven aralığı

I

GA: güven aralığı

Risk faktörlerinden biri veya daha fazlasına sahip nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi:

Dabigatran eteksilatın etkililiğine yönelik klinik kanıtlar, RE-LY (Uzun dönemli antikoagülan tedavinin randomize değerlendirmesi) çalışmasından gelmektedir. Bu çalışma, orta ile yüksek derecede inme ya da sistemik embolizm riski taşıyan atriyal fibrilasyonlu hastalarda körlemeli iki dabigatran eteksilat dozu (günde iki kez 110 mg ve 150 mg) ile açık tasarımlı varfarinin karşılaştırıldığı, çok-merkezli, çok-uluslu, randomize, paralel gruplu bir çalışmadır. Bu çalışmadaki primer amaç, bileşik sonlanım noktası olan inme ve sistemik embolik olayların ortaya çıkışını azaltmada dabigatranın varfarinden daha aşağı olup olmadığının belirlenmesidir. İstatistiksel üstünlük de analiz edilmiştir.

RE-LY çalışmasında, ortalama yaşı 71,5 ve ortalama CHADS2 skoru 2,1 olan, toplam 18.113 hasta randomize edilmiştir. Hasta popülasyonunun %64’ü erkek, %70’i beyaz ve %16’sı asyalıdır. Varfarine randomize edilen hastalarda, terapötik aralıkta bulunma zamanının (TTR) (INR 2–3) ortalama yüzdesi %64,4 (medyan TTR %67) olmuştur.

RE-LY çalışması, günde iki kez 110 mg dozda uygulanan dabigatran eteksilatın, atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde varfarinden aşağı olmadığını ve intraserebral hemoraji riski, total kanama riski ve major kanama riskinin daha düşük olduğunu ortaya konmuştur. Günde iki kez 150 mg doz, iskemik ve hemorajik inme, vasküler ölüm, intraserebral hemoraji ve total kanama riskini varfarine kıyasla anlamlı olarak azaltmaktadır. Bu dozda majör kanama oranları varfarin ile karşılaştırılabilir düzeyde bulunmuştur. Miyokard enfarktüs oranları, varfarin ile karşılaştırıl­dığında, günde iki kez 110 mg ve günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat uygulanması ile hafif oranda artmıştır (tehlike oranı sırası ile, 1,29; p=0,0929 ve 1,27; p=0,1240). INR izlenmesi daha iyi yapıldıkça, dabigatran eteksilatın gözlenen yararları varfarine göre azalmıştır.

Genel popülasyondaki temel sonuçların detayları, Tablo 20–22’de verilmektedir:

%: yıllık olay oranıdır GA: güven aralığı

%: yıllık olay oranıdır.

GA: Güven aralığı

%: yıllık olay oranıdır GA: Güven aralığı

Tablo 23–25, ilgili alt gruplarda primer etkililik ve güvenlilik sonlanım noktası sonuçlarını gösterir.

İnme ve sistemik emboli primer sonlanım noktaları için, varfarine kıyasla, farklı risk oranı taşıyan herhangi bir alt grup (yani, yaş, ağırlık, cinsiyet, renal fonksiyon, etnisite vb.) tanımlanmamıştır.

GA: Güven aralığı

Majör kanamaların primer güvenlilik sonlanım noktası için tedavi etkisi ve yaş arasında bir etkileşim vardır. Varfarin ile karşılaştırıl­dığında, dabigatranla rölatif kanama riski yaş ile artar. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda rölatif risk en yüksek düzeydedir. Antiplatelet ASA veya klopidogrelin eş zamanlı kullanımı, major kanama olayı oranlarını hem dabigatran eteksilat hem de varfarin ile yaklaşık iki kat arttırır. Renal fonksiyonlar ve CHADS2 skoru alt grupları ile tedavi etkisi arasında anlamlı bir etkileşim yoktur.

Tablo 24: Alt gruplara göre majör kanamalar için tehlike oranı ve %95 GA

GA: güven aralığı

RE-LY uzatma çalışması (RELY-ABLE), RE-LY çalışmasında uygulanan aynı dabigatran eteksilat dozu ile devam eden hastaların kohortu için ilave güvenlik bilgisi sağlamıştır. RE-LY çalışmasının son vizitinde araştırma ilacıyla tedavileri tamamen kesilmemiş olan hastalar RELY-ABLE çalışması için uygun kabul edilmiştir. Bu çalışmaya dahil edilen hastalar, RE-LY’dan sonraki takip eden 43 aya kadar sürelerle (toplam ortalama takip, RE-LY+RELY-ABLE, 4,5 yıl), RE-LY’da rastgele belirlenen, aynı çift-kör dabigatran eteksilat dozunu almaya devam etmiştir. Dahil edilen hasta sayısı 5.897’dir. Bu sayı, RE-LY’da başlangıçta dabigatran eteksilat alması rastgele belirlenmiş olan hastaların %49’unu ve RELY-ABLE çalışması için uygun bulunan hastaların %86’sını temsil etmektedir.

RELY-ABLE tedavisinin ilave 2,5 yılı boyunca, 6 yılın üzerindeki maksimum maruziyet ile (RELY+RELY-ABLE’da toplam maruziyet), dabigatran eteksilatın her iki test dozu,110 mg b.i.d ve 150 mg b.i.d. için uzun dönemli güvenlilik profili teyid edilmiştir. Herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu gözlenmemiştir.

Majör kanama ve diğer kanama olayları dahil, ortaya çıkan olayların oranları RE-LY’da görülenlerle tutarlı bulunmuştur.

Girişimsel olmayan çalışmalardan elde edilen veriler

Girişimsel olmayan bir çalışma (GLORIA-AF), gerçek yaşam koşullarında, dabigatran eteksilat verilen, yeni tanı almış NVAF hastalarında prospektif olarak güvenlilik ve etkililik verilerini toplamıştır (ikinci fazında). Çalışmaya dabigatran eteksilat kullanan 4.859 hasta (%55’i 150 mg bid ile, %43’ü 110 mg bid ile, %2’si 75 mg bid ile tedavi edilmiştir) dahil edilmiştir. Hastalar 2 yıl süreyle takip edilmiştir. Ortalama CHADS2ve HAS-BLED skorları, sırası ile, 1,9 ve 1,2’dir. Tedavi sürerken ortalama takip süresi 18,3 aydır. Majör kanama 0,97/100 hasta yılı olarak ortaya çıkmıştır. Yaşamı tehdit eden kanama 0,46/100 hasta yılı, intrakraniyel hemoraji 0,17/100 hasta yılı ve gastrointestinal kanama 0,6/100 hasta yılı olarak bildirilmiştir. İnme, 0,65/100 hasta yılı olarak ortaya çıkmıştır.

Ayrıca, Amerika Birleşik Devletleri’nde 134.000’den fazla sayıda yaşlı NVAF hastasında (tedavi sırasındaki takip süresine 37.500 hasta yılından daha fazla bir katkısı sağlamıştır) girişimsel olmayan bir çalışma [Graham DJ et al., Circulation. 2015; 131:157–164] yürütülmüştür. Bu çalışmada dabigatran eteksilat (hastaların %84’ü 150 mg bid ile ve %16’sı 75 mg bid ile tedavi edilmiştir), varfarin ile karşılaştırıl­dığında, iskemik inme (Tehlike oranı 0,8, %95 güven aralığı (GA) 0,67–0,96), intrakraniyal kanama (Tehlike oranı 0,34, GA 0,260,46) ve mortalite (Tehlike oranı 0,86, GA 0,77–0,96) açısından azalmış bir risk ile ilişkilendirilmiş, buna karşılık gastrointestinal kanama riski artmıştır (Tehlike oranı 1,28, GA 1,14–1,44). Major kanama açısından herhangi bir fark bulunmamıştır (Tehlike oranı 0,97, GA 0 88–1 07) Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Gerçek yaşam koşullarında yapılan bu gözlemler, bu endikasyon için, dabigatrat eteksilatın RE-LY çalışmasında belirlenen güvenlilik ve etkililik profili ile tutarlıdır.

Stentleme ile birlikte PKG geçiren (RE-DUAL PCI), nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan 2.725 hastada, dabigatran eteksilat (110 mg veya 150 mg bid) + klopidogrel veya tikagrelor (P2Y12 antagonisti) ile yapılan ikili tedaviye karşı, varfarin (INR 2–3 olacak şekilde ayarlanmış) + klopidogrel veya tikagrelor ve aspirinle yapılan üçlü tedavi, prospektif, randomize, açık tasarımlı, sonlanım noktası körlenmiş bir çalışmada (PROBE) (Faz IIIb) değerlendiril­miştir. Hastalar, dabigatran eteksilat 110 mg ikili tedaviye, dabigatran eteksilat 150 mg ikili tedaviye veya varfarin üçlü tedaviye randomize edilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri dışındaki yaşlı hastalar (tüm ülkeler için >80 yaş ve Japonya için >70 yaş), ya dabigatran eteksilat 110 mg ikili tedavi grubuna ya da varfarin üçlü tedavi grubuna randomize edilmiştir. Primer sonlanım noktası, ISTH tanımına göre majör kanamaların kombine sonlanım noktası veya klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama olayıdır.

Primer sonlanım noktasının insidansı, dabigatran eteksilat 110 mg ikili tedavi grubunda %15,4 (151 hasta), buna karşılık varfarin üçlü tedavi grubunda %26,9 (264 hasta) bulunmuştur (HR 0,52; %95 GA: 0,42, 0,63; daha aşağı olmama durumu için P<0,0001 ve daha üstün olma durumu için P<0.0001) ve dabigatran eteksilat 150 mg ikili tedavi grubunda %20,2 (154 hasta), buna karşılık karşı gelen varfarin üçlü tedavi grubunda %25,7 (196 hasta) olmuştur (HR 0,72; %95 GA 0,58, 0,88; daha aşağı olmama durumu için P<0,0001 ve daha üstün olma durumu için P=0,002). Tanımlayıcı analizlerin bir parçası olarak, TIMI (miyokard enfarktüsünde tromboliz) majör kanama olayları, varfarin üçlü tedavisi ile karşılaştırıl­dığında, her iki dabigatran eteksilat ikili tedavi grubunda da daha düşük bulunmuştur: Dabigatran eteksilat 110 mg ikili tedavi grubunda 14 olay (%1,4), buna karşılık varfarin üçlü tedavi grubunda 37 olay (%3,8) (HR 0,37; %95 GA 0,2, 0,68; P=0,002) ve dabigatran eteksilat 150 mg ikili tedavi grubunda 16 olay (%2,1), buna karşılık ilgili varfarin üçlü tedavi grubunda 30 olay (%3,9) (HR 0,51; %95 GA 0,28, 0,93; P=0,03). Her iki dabigatran eteksilat ikili tedavi grubunda da, karşılık gelen varfarin üçlü tedavi gruplarına göre, intrakraniyal hemoraji oranları daha düşüktür: Dabigatran eteksilat 110 mg ikili tedavi grubunda 3 olay (%0,3), buna karşılık varfarin üçlü tedavi grubunda 10 olay (%1) (HR 0,3; %95 GA 0,08, 1,07; P=0,06) ve dabigatran eteksilat 150 mg ikili tedavi grubunda 1 olay (%0,1), buna karşılık ilgili varfarin üçlü tedavi grubunda 8 olay (%1) (HR 0,12; %95 GA 0,02, 0,98; P=0,047). Bileşik etkililik sonlanım noktası olan ölüm, tromboembolik olaylar (miyokard enfarktüsü, inme veya sistemik emboli) veya planlanmamış revaskülarizasyonun insidansı, iki dabigatran eteksilat ikili tedavi grubunda kombine olarak, varfarin üçlü tedavi grubuna göre, daha aşağı değildir (sırası ile %13,7’ye karşılık %13,4; HR 1,04; %95 GA 0,84, 1,29; daha aşağı olmama durumu için P=0,0047). Dabigatran eteksilat ikili tedavi grupları ve varfarin üçlü tedavi grubu arasında etkililik sonlanım noktalarının her bir komponenti için istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Bu çalışma, dabigatran eteksilat ve bir P2Y12 antagonisti ile ikili tedavinin, varfarinle üçlü tedavi ile karşılaştırıl­dığında, kanama riskini anlamlı olarak düşürdüğünü ve ayrıca, stentleme ile birlikte PKG geçiren atrial fibrilasyonlu hastalarda toplam tromboembolik olaylar için daha aşağı olmadığını göstermiştir.

(DVT/PE tedavisi):

İki çok merkezli, randomize, çift kör, paralel gruplu replike çalışma RE-COVER ve RE-COVER II’de etkililik ve güvenlilik araştırılmıştır. Bu çalışmalar, akut DVT ve/veya PE hastalarında, dabigatran eteksilat (günde iki kez 150 mg) ile varfarini karşılaştırmıştır (hedef INR 2–3). Bu çalışmaların primer amacı, 6 ay süreli tedavi döneminde, rekürrent semptomatik DVT ve/veya PE ve ilişkili ölümlerin önlenmesinin birleşimi olan primer sonlanım noktasının ortaya çıkmasının azaltılmasında, dabigatranın varfarinden aşağı olup olmadığını tespit etmektir.

Havuzda toplanmış RE-COVER ve RE-COVER II çalışmalarında toplam 5.153 hasta randomize edilmiş ve 5.107 kişi tedavi edilmiştir.

Dabigatran sabit doz tedavisinin süresi, koagülasyon izlemi yapılmadan, 174 gündür. Varfarine randomize edilmiş hastalarda terapötik aralıkta (INR 2– 3) medyan süre %60,6 olmuştur.

Çalışmalarda, günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat uygulamasının, varfarin tedavisinden aşağı olmadığı gösterilmiştir (RECOVER ve RECOVERII için aşağı olmama sınırı: riskteki farklılık için 3,6 ve tehlike oranı için 2,75’tir).

Erişkinlerde rekürrent derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesi (DVT/PE önlenmesi):

İki randomize, çift kör, Bubeıggi gümBiektrolikazaiie ^Mtıpe antikoagülan tedavisi almış Belge DohastalKda 1 zW6itül6m1ş­türxXaVafrmGi­konUronu REgMEDYresçaipşmas­wnakiy3g12/sa­gyk-tsür0yle antikoagülan tedavisi almış ve daha fazla antikoagülan tedaviye ihtiyaç duyan hastaları dahil edilmiştir. Plasebo kontrollu RE-SONATE çalışmasına ise, 6–18 ay süreyle vitamin K inhibitörleri ile tedavi almış hastaları dahil edilmiştir.

RE-MEDY çalışmasının amacı, rekürrent semptomatik DVT ve/veya PE’nin uzun süreli tedavisi ve önlenmesinde, oral dabigatran eteksilatın (150 mg b.i.d) güvenliliğini ve etkililiğini varfarinle (hedef INR 2–3) karşılaştırmaktır. Toplam 2.866 hasta randomize edilmiş ve 2.856 hasta tedavi edilmiştir. Dabigatran eteksilatla tedavi süresi 6–36 ay arasında değişmiştir (medyan 534 gün). Varfarine randomize edilmiş hastalarda terapötik aralıktaki (INR 2–3) medyan tedavi süresi %64,9 olmuştur.

RE-MEDY, günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat tedavisinin varfarinden aşağı olmadığını göstermiştir. Aşağı olmama sınırı: tehlike oranı için 2,85 ve riskteki farklılık için 2,8’dir.

RE-SONATE çalışmasının amacı, 6–18 aylık VKA tedavisini tamamlamış hastalarda, rekürrent semptomatik DVBu belge/ güv§nii,eıekçron1k­^mzaei§eimZai­anmiştir. aran eteksilatm plaseboyakarşı Belge Doğıstüıai üğü:nü\wdeğwd­>endinmxdalir7T\as­R(-I83aıan tedavij3monikıo­rizagyttnawge­retkkiyeıma(dr/sngi­i6-tîty-süre

ile günde iki kez 150 mg dabiagtaran eteksilat tedavisidir.

RE-SONATE, dabigatran eteksilatın, rekürrent semptomatik DVT/PE olaylarının önlenmesinde, açıklanamayan ölümler de dahil, plaseboya göre daha üstün olduğunu göstermiştir. Tedavi döneminde risk %5,6’dan %0,4’e düşmüştür (p<0,0001) (tehlike oranı esas alındığında rölatif risk azalması %92). Primer sonlanım noktasının tüm sekonder ve duyarlılık analizleri ve tüm sekonder sonlanım noktaları dabigatran eteksilatın plaseboya göre üstünlüğünü ortaya koymuştur.

Çalışma, tedavinin tamamlanmasından sonraki 12 ay süreli gözlemsel takibi de içermektedir. Çalışma ilacının kesilmesinden sonra etki, takip süresinin sonuna kadar devam etmiştir. Bu durum, dabigatran eteksilatın başlangıçtaki tedavi edici etkisinin sürdüğünü gösterir. Rebound bir etki gözlenmemiştir. Takip süresinin sonunda, dabigatran eteksilat ile tedavi edilmiş hastalardaki VTE olayları %6,9 iken, plasebo grubunda bu oran %10,7’dir (tehlike oranı 0,61 (%95 GA 0,42, 0,88), p=0,0082).

Prostetik kalp kapağı olan hastalarda tromboembolizmin önlenmesi için yapılan klinik çalışmalar:

Bir Faz II çalışmasında, yakın tarihte mekanik kalp kapağı replasman ameliyatı geçiren (yani halen hastanede olan) ve bu ameliyatı 3 aydan daha fazla bir zaman önce geçiren toplam 252 hastada dabigatran eteksilat ve varfarin araştırılmıştır. Varfarine göre, dabigatran eteksilat ile daha fazla tromboembolik­subeıge, ghanıi lemonj Bıdajıe imzaıanmıştpto­matik/asempto­matik prostetik Belge D°iğapmkKtroımwoz­lwavuzmxxxak1u­awa5RGanakmUa olayıBeigezfe­ipmdştirttiP/oıswwo­peratğfv'er/sk­en-tdön'em

hastalarında, özellikle kalp kapağı replasman cerrahisinden sonra, dabigatran eteksilata erken başlayan (yani 3. gün) hastalarda majör kanama, asıl olarak hemorajik perikardiyal effüzyon şeklinde ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, tüm onaylı endikasyonlar için, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında PRADAXA ile yapılan çalışmaların sonuçlarının verilmesi zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanımla ilgili bilgi için bölüm 4.2’ye bakınız).

Standart antikoagülan tedavinin sonunda, birbirini izleyen 3 gün süreyle günde iki kez (toplam 6 doz) verilen dabigatran eteksilatın farmakokinetiği ve farmakodinamiği, 9 stabil adolesanda (12-<18 yaş) yürütülen açık tasarımlı bir güvenlilik ve tolerabilite çalışmasında değerlendiril­miştir. Tüm hastalar başlangıç dozu olarak oral yoldan 1,71 (±%10) mg/kg dabigatran eteksilat almıştır (hastanın ağırlığına göre uyarlanmış, 150 mg/70kg’lık erişkin dozunun %80’i). Doz, daha sonra, dabigatran konsantrasyonlarına ve klinik değerlendirmeye göre 2,14 (±%10) mg/kg dabigatran eteksilat hedef dozuna (hastanın ağırlığına göre uyarlanmış, erişkin dozunun %100’ü) değiştirilmiştir. Bu az sayıda adolesanda, dabigatran eteksilat kapsüller belirgin bir şekilde tolere edilmiş, sadece 2 hastada, 3 hafif ve geçici gastrointestinal advers olay bildirilmiştir. Görece düşük maruziyete göre, 72. saatteki P P

koagülasyon (dabigatran çukur düzeylerinin kararlı durumda veya kararlı duruma yakın olduğu öngörülmüştür) sadece hafif düzeyde uzamıştır. Sırası ile, aPTT maksimum 1,6 kat, ECT 1,86 kat ve HemoclotTT (Anti-FIIa) 1,36 kat uzamıştır. 72. saatte gözlenen dabigatran plazma konsantrasyonları nisbeten düşüktür, son 100 mg ve 150 mg dozları arasında 32,9 ng/ml ve 97,2 ng/ml arasındadır (gOrtalama doz normalize total dabigatran plazma konsantrasyonu 0,493 ng/ml/mg).

5.2 farmakokinetik özellikler

Oral uygulama sonrasında dabigatran eteksilat hızla ve tamamen plazmadaki aktif formu dabigatrana dönüşür. Ön ilaç dabigatran eteksilatın esteraz tarafından katalizlenerek hidrolizle aktif dabigatrana dönüştürülmesi asıl metabolik reaksiyondur. PRADAXA’nın oral uygulanmasından sonra dabigatranın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %6,5’tir.

Sağlıklı gönüllülerde oral PRADAXA uygulamasından sonra, dabigatranın plazmadaki farmakokinetik profili, plazma konsantrasyon­larında hızlı bir artış ve doruk konsantrasyona (Cmaks) uygulama sonrası 0,5 ve 2 saat içinde ulaşılmasıyla karakterizedir.

Emilim:

Dabigatran eteksilatın post-operatif emiliminin değerlendirildiği bir çalışmada, ameliyattan 1–3 saat sonra, yüksek pik plazma konsantrasyonları göstermeyen düz bir plazma konsantrasyon-zaman profili elde edilmiş, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla nispeten daha yavaş bir absorpsiyonu olduğu gösterilmiştir. Post-operatif dönemdeki pik plazma konsantrasyon­larına, uygulamadan 6 saat sonra ulaşılmıştır. Etkileyen faktörler, anestezi, gastrointestinal (GI) parezi ve cerrahi etkiler gibi oral ilaç formülasyonundan bağımsız nedenlerdir. Daha sonraki bir çalışmada, yavaş ve gecikmiş absorpsiyonun genellikle sadece operasyonun ilk günü mevcut olduğu gösterilmiştir. Daha sonraki günlerde dabigatran absorpsiyonu hızlı olmuş ve pik plazma konsantrasyonlarına ilaç uygulamasından 2 saat

sonra ulaşılmıştır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Yiyecekler dabigatran eteksilatın biyoyararlanımını etkilemez, ancak pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanını 2 saat kadar geciktirir. Cmaks ve EAA dozla orantılı olmuştur.

Pelletler, hidroksipropil metil sellüloz (HPMC) kapsül kılıfı olmaksızın alındığında, referans kapsül formülasyonuna kıyasla oral biyoyararlanım, tek doz uygulamasında %75 ve kararlı durumda %37 artabilir. Bu nedenle, klinik kullanımda, dabigatran eteksilat biyoyararlanımının arzu edilmeyen şekilde artışından kaçınmak için, HPMC kapsüllerin bütünlüğü her zaman için korunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Dabigatranın insan plazma proteinlerine konsantrasyondan bağımsız olarak, düşük oranda (%34– 35) bağlandığı gözlenmiştir. Dabigatranın 60–70 L düzeyindeki dağılım hacmi, total vücut sıvısı hacminden fazladır. Bu durum, dabigatranın dokulara orta derecede dağıldığını göstermektedir.

Biyotransforma­syon

Dabigatran metabolizması ve atılımı, sağlıklı erkek gönüllülerde, radyoaktif işaretli, tek intravenöz dabigatran dozunu takiben incelenmiştir. İntravenöz bir dozdan sonra, dabigatrana bağlı radyoaktivite esas olarak idrar ile elimine edilmiştir (%85). Fekal atılım, uygulanan dozun %6’sına karşılık gelir. Uygulama sonrası 168. saatte geri kazanılan total radyoaktivite, uygulanan dozun %88–94’ü arasındadır.

Dabigatran konjugasyona maruz kalarak, farmakolojik olarak aktif açilglukuronidler oluşturur. Dört pozisyonel izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-açilglukuronid bulunur. Bunların her biri plazmadaki total dabigatranın %10’undan daha azını oluşturur. -Eser miktarlardaki diğer metabolitler, sadece son derecede hassas analitik metodlar ile saptanabilir niteliktedir.

Eliminasyon:

Dabigatran esas olarak idrarla değişmemiş halde elimine edilir. Eliminasyon hızı glomerüler filtrasyon hızına karşılık gelecek şekilde, yaklaşık 100 ml/dk’dır. Dabigatranın, plazma konsantrasyonları bieksponensiyal azalma gösterir, ortalama terminal yarılanma ömrü sağlıklı yaşlı gönüllerde 11 saattir. Çoklu dozlardan sonra, 12–24 saat süreli terminal yarılanma ömürleri gözlenmiştir. Yarılanma ömrü dozdan bağımsızdır. Tablo 28’de gösterildiği gibi böbrek fonksiyonlarında bozulma olursa, terminal yarılanma ömrü uzar.

Böbrek yetmezliği:

Faz 1 çalışmalarında, orta derecede böbrek yetmezliği (CrCL 30–50 ml/dk) olan gönüllülerde oral PRADAXA uygulamasından sonraki dabigatran maruziyeti (EAA), böbrekyetmezliği olmayanlardakinden yaklaşık 2,7 kat daha yüksektir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL 10–30 ml/dk) olan az sayıdaki gönüllüde dabigatran maruziyeti (EAA), böbrek yetmezliği olmayan bir popülasyonda gözlenenden yaklaşık 6 kat daha yüksek ve yarı ömür 2 kat daha uzun bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Dabigatran maruziyeti (çukur ve pik), ek olarak, günde iki kez 75 mg dabigatran eteksilat alan, şiddetli renal yetmezliği olan (kreatinin klerensi 15–30 ml/dk olarak tanımlanmıştır) NVAF hastalarında yapılan bir prospektif, açık tasarımlı, randomize farmakokinetik çalışmada değerlendiril­miştir. Bu uygulama, bir sonraki dozun verilmesinden hemen önce ölçülen 155 ng/ml (gCV %76,9) düzeyinde çukur konsantrasyonunun geometrik ortalaması ve son dozun uygulanmasından iki saat sonra ölçülen 202 ng/ml (gCV %70,6) düzeyinde pik konsantrasyonu geometrik ortalaması ile sonuçlanmıştır.

Hemodiyaliz ile dabigatran klerensi, atrial fibrilasyonu olmayan son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan 7 hastada incelenmiştir. Diyaliz, 700 ml/dk diyalizat akım hızında, 4 saat süre ile ve kan akım hızı ya 200 ml/dk veya 350–390 ml/dk’da yapılmıştır. Sonuç olarak, dabigatran konsantrasyon­larının sırası ile %50-%60’ı uzaklaştırılmıştır. Diyaliz ile temizlenen ilaç miktarı, 300 ml/dk’a kadar bir kan akım hızına kadar, kan akım hızı ile orantılıdır. Dabigatranın antikoagülan etkisi azalan plazma konsantrasyonları ile düşmüştür ve PK/PD ilişkisi işlemden etkilenmemiştir.

RE-LY’de medyan CrCL 68,4 ml/dk’dır. Çalışmadaki hastaların neredeyse yarısı (%45,8’i) için CrCL değerleri >50-<80 ml/dk’dır. Orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda (CrCL 30–50 ml/dk), renal bozukluğu olmayan hastalara (CrCL >80 ml/dk) göre, dozlama öncesi ve sonrasında dabigatran plazma konsantrasyonları sırası ile 2,29 kat ve 1,81 kat daha fazladır.

RE-COVER çalışmasında medyan CrCL 100,4 ml/dk’dır. Hastaların %21,7’sinde hafif derecede (CrCL >50-<80 ml/dk) ve %4,5’inde orta derecede renal bozukluk vardır (CrCL 30–50 ml/dk). Hafif ve orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, CrCL >80 ml/dk olan hastalara göre, kararlı durumda, dozlama öncesi dabigatran plazma konsantrasyonları sırası ile ortalama 1,8 kat ve 3,6 kat daha yüksek bulunmuştur. CrCL için benzer değerler, , RE-COVER II’de de elde edilmiştir.

RE-MEDY ve RE-SONATE çalışmalarında medyan CrCL sırası ile 99 ml/dk ve 99,7 ml/dk’dır. RE-MEDY ve RE-SONATE çalışmalarında, sırasıyla, hastaların %22,9 ve %22,5’inde CrCL > 50-< 80 ml/dk, %4,1 ve %4,8’inde CrCL 30–50 ml/dk arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B) olan 12 gönüllüde, 12 kontrole kıyasla, dabigatran maruziyetinde bir değişiklik görülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Yaşlılar:

Yaşlı gönüllülerde yürütülen spesifik Faz 1 farmakokinetik çalışmalarında, genç gönüllülere kıyasla, EAA’da %40 ile 6 Bu beÇgS^güVefeşe­iei^SmZn il^ijanmişllir artış olduğu gösterilmiştir.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1UZ­mxXak1UZW56RG83ak1U Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Yaşın dabigatran maruziyeti üzerindeki etkisi RE-LY çalışmasında doğrulanmıştır; Çukur konsantrasyonlar, 65 ile 75 yaş arasındaki gönüllülere kıyasla, >75 yaşındakilerde %31 civarında daha yüksek ve 65 yaşın altındaki kişilerde %22 civarında daha düşüktür (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Vücut ağırlığı:

Dabigatran çukur konsantrasyonları, vücut ağırlığı >100 kg olan hastalarda, 50 – 100 kg olanlara kıyasla, %20 civarında daha düşüktür. Gönüllülerin büyük çoğunluğu (%80,8) >50 kg ile <100 kg kategorisi içindedir ve belirgin bir farklılık saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Vücut ağırlığı <50 kg olan hastalar için kısıtlı klinik veri mevcuttur.

Cinsiyet:

Primer VTE önlenmesi çalışmalarında kadın hastaların etkin maddeye maruziyeti yaklaşık olarak %40–50 oranında daha yüksektir ve doz ayarlaması önerilmez. Atriyal fibrilasyonlu hastalar arasında kadınlar ortalama olarak %30 daha yüksek çukur ve doz sonrası konsantrasyonlara sahiptir. Doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 4.2).

Etnik köken:

Beyaz ırk, Afrika kökenli -amerikalı, ispanyol kökenli, japon veya çinli hastalar arasında dabigatran farmakokinetiği ve farmakodinamiği açısından, klinik olarak önemi olan herhangi bir etnik farklılık gözlenmemiştir.

In vitro etkileşim çalışmalarında sitokrom P450’nin başlıca izoenzimleri ile herhangi bir inhibisyon ya da indüksiyon görülmemiştir. Bu durum, sağlıklı gönüllülerdeki in vivo çalışmalar ile doğrulanmıştır. Bu çalışmalarda, dabigatran eteksilat ile şu ilaçlar arasında herhangi bir etkileşim görülmemiştir: atorvastatin (CYP3A4), digoksin (P-gp taşıyıcısı etkileşimi) ve diklofenak (CYP2C9).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında gözlenen etkiler, dabigatranın artmış farmakodinamik etkilerine bağlıdır.

Dişi fertilitesi üzerinde gözlenen bir etki, 70 mg/kg dozda (hastalardaki plazma maruziyetinin 5 katı) implantasyonda azalma ve pre-implantasyonda kayıp oranında artma şeklinde kendini göstermiştir. Annelere toksik olan dozlarda (hastalardaki plazma maruziyetinin 5–10 katı), tavşan ve sıçanlarda, fötal vücut ağırlığında ve yaşamı sürdürmede azalma ve fetal varyasyonlarda artış gözlenmiştir. Pre- ve post natal çalışmada, annelere toksik olan dozlarda (hastalardaki plazma maruziyetinin 4 katına karşılık gelir) fötal mortalite artışı gözlenmiştir.

Sıçanlar ve farelerde yürütülen yaşam-boyu toksikoloji çalışmalarında, maksimum 200 mg/kg dabigatran dozlarına kadar, tümörijenik potansiyel belirtisi bulunmamıştır.

6.

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Tartarik asit

Arap zamkı

Hipromelloz

Dimetikon 350

Talk

Hidroksipropil selüloz

Kapsül kabuğu

Karragenan

Potasyum klorür

Titanyum dioksit (E171)

Indigo karmin (E 132)

Hipromelloz

Siyah baskı mürekkebi

Şellak

Siyah demir oksit (E172)

Potasyum hidroksit

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için, orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Her aluminyum blister şeridinde 10 sert kapsül.

1 ya da 6 blister şeridi içeren karton kutular (10 ya da 60 sert kapsül içeren).

Tüm ambalaj büyüklükleri piyasada olmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

PRADAXA kapsüller blisterden alınırken şunlara dikkat edilmelidir:

7. ruhsat sahi̇bi̇

Boehringer Ingelheim İlaç Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Harman 1 Sok.

Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15

34394 Şişli / İstanbul

Tel: (0 212) 329 1100

Faks: (0 212) 329 1101

8. ruhsat numarasi

131/14

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 14.03.2011

Ruhsat yenileme tarihi: 06/03/2019