PLOXAL 200 MG İ.V. İNFÜZYON İÇIN LIYOFILIZE TOZ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

PLOXAL 200 mg İ.V. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir flakonda;

Okzaliplatin. 200 mg

Laktoz monohidrat 1,8 g

Yardımcı maddeler için. 6.1.’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Flakon (İntravenöz infüzyon için liyofilize toz)

Beyaz renkli toz kütlesi

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

PLOXAL, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

PLOXAL sadece onkoloji bölümlerinde ve bir onkoloji uzmanının gözetimi altında uygulanmalıdır.

SADECE ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.

Önerilen okzaliplatin dozu, intravenöz olarak kullanılan 85 mg/m2’dir.

Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır.

Adjuvan tedavi için, önerilen okzaliplatin dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir uygulanır.

Metastatik koleraktal kanserin tedavisi için, PLOXAL dozu, iki haftada bir uygulanır.

PLOXAL, 0.2mg/ml-0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 ml %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ila 6 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. 0.70 mg/ml, 85 mg/ m2 PLOXAL dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.

PLOXAL, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı olarak, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil (5-FU) tedavi programları kullanılmıştır.

PLOXAL bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.

PLOXAL infüzyonu her zaman 5-FU (fluoropirimi­dinler) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

PLOXAL kullanılmadan önce çözündürülmeli ve seyreltilmelidir. İnfüzyon için liyofilize tozu seyreltmek için enjeksiyonluk su veya %5’lik dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır.

Seyreltme ve uygulama şekliyle ilgili ayrıntılı bilgiler için bkz. Bölüm 6.6.

PLOXAL uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

Deksametazonla birlikte olsun veya olmasın 5-HT3 blokerleri gibi antiemetiklerle premedikasyon önerilmektedir.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.

Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalar için, tedaviye normalde önerilen doz ile başlanabilir. Hafif böbrek bozukluğu olan hastalar için ise, doz ayarlamasına gerek yoktur. Erişkinler için belirlenmiş olan doz uygulanır. İleri düzeyde böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

PLOXAL, pediyatrik popülasyonda kullanılmaz.

Okzaliplatin, 65 yaşın üstündeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Bu sebeple, geriyatrik popülasyonda hiçbir spesifik doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. kontrendikasyonlar

Okzaliplatin aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Orta seviyede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki toleransına ilişkin bilginin sınırlı olması sebebiyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda böbrek fonksiyonları yakından takip edilmeli ve doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır.

Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastaların alerjik semptomlar yönünden takip edilmesi gerekir. Okzaliplatine karşı anafilaksi benzeri bir reaksiyon olursa, infüzyon hemen durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Okzaliplatin uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir.

PLOXAL’in damar dışına çıkması durumunda, infüzyon hemen durdurulmalı ve lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında, okzaliplatinin nörolojik toksisitesi dikkatle izlenmelidir. Nörolojik muayene periyodik olarak, her bir uygulamadan önce ve sonra yapılmalıdır.

2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal disestezi gelişen hastalarda bir sonraki okzaliplatin infüzyonu 6 saat süresince uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve PLOXAL uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendiril­melidir.

Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) meydana gelirse, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak aşağıdaki okzaliplatin doz ayarlamasının yapılması gerekir:

Hastalar, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı hakkında bilgilendiril­melidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavi kesildikten 3 yıl sonrasına kadar devam edebilir.

Bulantı ve kusma olarak oluşan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.

Özellikle okzaliplatin ile 5-fluorourasil kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma sebebiyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenebilir.

Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5×109/lt veya trombositler <50×109/lt) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması varsa, sonraki kürün uygulanması, hemotolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her bir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.

Hastalar, okzaliplatin ve 5-fluorourasil uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda bilgilendiril­melidir. Böylece uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için hekimle acilen bağlantı kurabilirler.

Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir seviyeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı >1.5×109/lt olana kadar bir sonraki tedavi ertelenmelidir.

Okzaliplatin 5-fluorourasil ile kombine edildiği için (folinik asit ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada da geçerlidir.

Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1×109/lt), 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50×109/lt) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra PLOXAL dozu da, metastaz tedavisinde 85’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir.

Balgamsız öksürük, dispne, krepitan raller ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar varlığında, başka pulmoner incelemeler bir interstisyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar PLOXAL kesilmelidir.

Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar olabileceği dikkate alınmalıdır.

Klinik öncesi çalışmalarda PLOXAL ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla PLOXAL ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve PLOXAL geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.

Kadınlar PLOXAL ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.6).

PLOXAL ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

PLOXAL laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Laboratuar testleri

PLOXAL tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standart takibi önerilir. PLOXAL tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.

Çok yaygın: Hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artışı, serum bilirubin artışı, serum laktat dehidrojenaz artışı

Yaygın: Serum kreatinin artışı

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Platin bileşikleri, böbreklerden elimine edildiği için, okzaliplatinin nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı klerensi azaltabilir. Aynı zamanda, bu konuya ilişkin yapılmış bir çalışma yoktur.

Sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili olarak, şu bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu nedenle, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.

5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:

2 haftada bir, 5-fluorourasil uygulamasından hemen önce, 85 mg/m2’lik tek bir okzaliplatin dozu verilen hastalarda, 5-fluorourasile maruziyet düzeyinde değişim olmadığı gözlenmiştir.

3 haftada bir, 130 mg/m2’lik okzaliplatin dozu verilen hastalarda, 5-fluorourasil plazma konsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar gebelikten korunmak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Okzaliplatin’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

PLOXAL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Klinik öncesi bulgulara dayanarak, okzaliplatinin önerilen terapötik dozlarda fetüs üzerinde öldürücü ve/veya teratojenik etki gösterme olasılığı vardır. Bu sebeple, PLOXAL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

PLOXAL, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmemiştir. PLOXAL’ın antifertilite etkisi olabilir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PLOXAL’ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine ilişkin bir çalışma yapılmamıştır. Okzaliplatin; sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara sebep olduğundan araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir.

Bu ilaç uygulanan hastalara, araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Okzaliplatin ve 5-fluorourasil/fo­linik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en yaygın görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha yaygın ve şiddetlidir.

Advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre şu yaklaşımla sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: Enfeksiyon

Yaygın: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonları, febril

nötropeni/nötro­penik sepsis

Çok yaygın: Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni

Seyrek: Otoimmun trombositopeni, hemolitik anemi

Çok yaygın: Alerji/alerjik reaksiyonlar+

Çok yaygın: Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi

anormallikleri

Yaygın: Dehidrasyon

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz

Yaygın: Depresyon, uykusuzluk

Yaygın olmayan:Sinirlilik

Çok yaygın: Periferik duyusal nöropati, baş ağrısı, duyusal bozukluk, tad

sapması

Yaygın: Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm

Seyrek: Dizartri

Göz bozuklukları

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Gastrointestinal bozukluklar

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları

Böbrek ve idrar bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

+ Deri döküntüsü (özellikle ürtiker), konjonktivit, rinit gibi yaygın alerjik reaksiyonlar. Bronkospazm, anjioödem, hipotansiyon ve anaflaktik şok dahil olmak üzere yaygın anaflaktik reaksiyonlar.

++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş.

+++Damar dışına çıkma, özellikle PLOXAL periferik bir venden infüzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Okzaliplatinin doz aşımına karşı antidot bilinmemektedir. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sitostatikler (Antineoplastik ve immunomodülatör

ilaçlar)

ATC kodu : L01XA03

PLOXAL, beyaz renkli liyofilize toz şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4–2)-[(1R,2R) -Siklohekzan-1,2-diamin-kN ’][etanedioato (2-)-kO 1, kO 2]platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte biyotransformasyona uğramış sulu okzaliplatin ürünlerinin DNA ile etkileştiği ve inter / intranstrand çapraz bağlar oluşturarak DNA sentezini bozduğu ve bu şekilde sitostatik ve antitümör etkilere yol açtığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.

Okaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir in vitro sitotoksisite ve in vivo çalışmalarda kolon kanserine karşı okzaliplatinin antitümör aktivitesi gösterilmiştir.

Sisplatine karşı dirençli çeşitli modellerde okzaliplatin in vitro ve in vivo aktivite gösterir. 5-fluorourosil ile kombine kullanımda hem in vitro hem in vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/fo­linik asilde (5-FU/FA) kombinasyon halinde PLOXAL’in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584’de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) PLOXAL kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlığa ulaşmamıştır.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Tedaviye Yanıt Oranı

UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le

Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla PLOXAL ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür. (%14.6’ya karşılık %27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, PLOXAL grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke’s B2 ve 1347 evre II/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (2/C=228/675)] ya da PLOXAL ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, Okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

*medyan izlem:44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8’i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolunda hastaların %85.1’i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (zarar oranı= 0.90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke’s B2) alt popülasyonunda sırasıyla, %92.2’ye karşılık %92.4 iken (zarar oranı=1.01), evre III (Duke’s C) alt popülasyonunda sırasıyla, %80.4’e karşılık %78.1’dir (zarar oranı= 0.87)

5.2. farmakokinetik özelliklerokzaliplatin, kimyasal yapısında platin içeren antineoplastik bir ilaçtır. suda az çözünür. metanolde çok az çözünür ve etanol ve asetonda çözünmez.

Emilim:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltrattaki farmakokinetiğine bakıldığında bu değerler şu şekildedir:

İki haftada bir 85 mg/m2 ya da üç haftada bir 130 mg/m2’lik çoklu PLOXAL dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin öze­ti

Ortalama EAA0–48 ve Cmaks değerleri 3. kürde (85 mg/m2) ya da 5. kürde (130 mg/m2) belirlenmiştir.

Ortalama EAA, Vss, KI ve KI R0–48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

C son, C maks, EAA, EAA 0–48, Vss ve KI değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

t1/2a, t1/2p ve t1/2y(1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik okzaliplatin infüzyonundan sonra sistemik dolaşımda platinin yaklaşık %15’i mevcuttur. Yaklaşık %85’i dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m2’lik veya 3 haftada bir 130 mg/m2’lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiçbir birikim gözlenmemiştir ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Biyotransforma­syon:

Okzaliplatin hızla enzimatik olmayan bir şekilde biyotransformasyona uğrar. Sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.

Hastalarda geniş çaplı biyotransformasyona uğrar. 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş ilaç tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH (diaminosiklo­hekzan) platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, genel olarak idrarla atılır. Klirensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur. 5. günde, toplam dozun yaklaşık %54’ü idrarda, %3’ten azı feçesde gözlenmiştir.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratı için C maks, EAA, EAA 0–48 değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Böbrek yetmezliğinde dağılım hacminde 330 ± 40.9’dan 241 ± 36.1 L’ye istatiksel olarak anlamlı bir düşüşle birlikte, klirensde de 17.6 ± 2.18 L/s’den 9.95 ± 1.91 L/s’ye anlamlı bir düşüş gözlenmiştir. Ağır böbrek yetmezliğinin platin klirensi üzerindeki etkileri değerlendiril­miştir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA’ya hasar veren sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m2) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, PLOXAL’e bağlı, uyarıları merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na+ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

PLOXAL memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, PLOXAL olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

6.2. geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün herhangi diğer bir ilaçla aynı infüzyon torbasında karıştırılmamalı ya da aynı infüzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır. PLOXAL, Bölüm 6.6 “Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler” de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateter aracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir. Alkali ilaçlar ya da çözeltiler (özellikle, 5-fluorourasil, bazik çözeltiler, trometamol ve trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit ürünleri) ile birlikte kullanılmamalıdır. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler PLOXAL’in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir Okzaliplatin infüzyon için %0.9’luk sodyum klorür veya klorür iyonları içeren (kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ile seyreltilmemelidir. Aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle KARIŞTIRILMAMA­LIDIR. Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi kullanılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız. Orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

İnfüzyon çözeltisi

% 5 dekstroz çözeltisi veya enjeksiyonluk su ile hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır.

Çözelti hazırlandıktan sonra daha uzun süre kalırsa mikrobiyal üreme olabilir. Mikrobiyal açıdan hazırlanan çözelti hemen uygulanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Her kutuda 1 adet Tip I cam renksiz flakon, gri teflon kaplamalı liyofilize tıpa, alüminyum kapak.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

PLOXAL çözeltilerinin hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

– Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak atılmalıdır.

Sitotoksik ilaçların enjektabl çözeltilerinin hazırlanması, kullanılan ilaçlar hakkında bilgi sahibi olan eğitilmiş uzman personel tarafından, hastane politikasına uygun olarak, tıbbi ürünün doğru olarak hazırlanmasını ve bulunulan ortamın ve özellikle de ilaçları hazırlayan personelin korunmasını garanti altına alacak koşullarda yürütülmelidir. Bu amaç için ayrılmış bir hazırlama yeri olması gerekir. Bu alanda sigara içmek, yemek ya da içmek yasaklanmalıdır.

Personele uygun hazırlama malzemesi, özellikle uzun kollu önlükler, koruyucu maskeler, kepler, koruyucu gözlükler, steril tek kullanımlık eldivenler, çalışma alanı için koruyucu örtüler, kaplar ve atık toplama torbaları sağlanmalıdır.

İfrazat ve kusmukla uğraşılırken dikkatli olunmalıdır.

Gebe kadınlar sitotoksik ilaçlarla uğraşmaktan kaçınmak konusunda

uyarılmalıdırlar.

Herhangi bir kırık flakon için de aynı tedbirler uygulanmalı ve kontamine atık sayılmalıdır.

Kontamine atıklar uygun biçimde etiketlenmiş sert kaplarda yakılmalıdır. Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü.

Eğer PLOXAL konsantre solüsyonu ya da infüzyon çözeltisi cilde temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.

Eğer PLOXAL konsantre solüsyonu ya da infüzyon çözeltisi mukoz membranlara temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.

- Özel uygulama tedbirleri

PLOXAL, liyofilize toz rekonstitüe edilip ardından seyreltildikten sonra kullanılmalıdır.

– Rekonstitüsyonla çözeltinin hazırlanması:

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veya disodyum folinat olarak) ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 ml %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m2 dozunda intravenöz infüzyon şeklindeki PLOXAL, 2–6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak, %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA) intravenöz infüzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infüzyon torbasında birleştirilme­melidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli ve yalnızca izotonik %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılarak seyreltilmelidir; seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içeren çözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5-Fluorourasil ile kullanma talimatı

PLOXAL her zaman fluoropirimidin­lerden – örneğin 5 fluorourasil -(5-FU)- önce uygulanmalıdır.

PLOXAL uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır.

PLOXAL ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

İntravenöz infüzyon için seyreltme

Gerekli miktardaki çözelti flakondan çekilir ve 0.2 mg/ml – 2 mg/ml arasında bir PLOXAL konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 ml ila 500 ml %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. PLOXAL’in fiziko-kimyasal stabilitesinin kanıtlandığı konsantrasyon aralığı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/ml’dir.

İV infüzyonla uygulanır.

% 5 dekstroz çözeltisi veya enjeksiyonluk su ile hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır. (Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü). PLOXAL infüzyon çözeltisinin PVC bazlı uygulama seti ile geçimliliği test edilmiştir.

Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz.

İnfüzyon

PLOXAL uygulaması prehidrasyon gerektirmez.

0.2 mg/ml’den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 ml ila 500 ml %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen PLOXAL ya bir periferik ven ya da merkezi venöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infüzyon yoluyla verilmelidir. PLOXAL, 5-fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, PLOXAL infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU) verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanı sıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi Cad. No: 64–66

Üsküdar / İstanbul

Tel. : 216 492 57 08

Faks : 216 334 78 88

8. ruhsat numarasi(lari)

225/5

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi:11.06.2010

Ruhsat yenileme tarihi: