PİMREVA 200 MG VE 50 MG FILM KAPLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

PİMREVA 200 mg ve 50 mg Film Kaplı Tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Alpelisib 200 mg veya 50 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

200 mg film kaplı tablet: Açık kırmızı, ovaloid, kavisli, eğimli kenarlara sahip, bir tarafında “YL7”, diğer tarafında “NVR” baskısı bulunan film kaplı tablet

50 mg film kaplı tablet: Açık pembe, yuvarlak, kavisli, eğimli kenarlara sahip, bir tarafında “L7”, diğer tarafında “NVR” baskısı bulunan film kaplı tablet

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

PİMREVA hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif, PIK3CA mutasyonlu ileri evre veya metastatik meme kanseri olan, kontrolsüz diyabeti olmayan, metastatik hastalık için kemoterapi almamış olan, metastatik hastalık için bir basamak endokrin tedavi alan ve sonrasında progresyon gelişen postmenopozal kadın ve erkek hastalarda fulvestrant ile kombinasyon halinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

Hasta seçimi

PİMREVA tedavisi için HR-pozitif, HER2-negatif ileri evre meme kanseri olan hastalar, geçerli bir test kullanılarak tümör veya plazma örneklerinde bir PIK3CA mutasyonunun varlığına dayanarak seçilmelidir. Bir plazma örneğinde mutasyon tespit edilmezse, varsa tümör dokusu test edilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Önerilen doz, sürekli olarak günde bir kez tok karnına alınan 300 mg alpelisibtir (2 × 150 mg film kaplı tablet).

Hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmelidir.

PİMREVA, her gün yaklaşık olarak aynı saatte alınmalıdır.

Bir PİMREVA dozu kaçırılırsa, normalde alındığı zamandan sonraki 9 saat içinde olmak kaydıyla, yemekten hemen sonra alınabilir. 9 saatten fazla bir süre sonra, o günün dozu atlanmalıdır. PİMREVA ertesi gün her zamanki gibi alınmalıdır. Eğer hasta PİMREVA dozunu aldıktan sonra kusarsa, hasta o gün ek bir doz almamalı ve ertesi gün normal zamanda normal doz programına devam etmelidir.

PİMREVA, fulvestrant ile birlikte uygulandığında, önerilen fulvestrant dozu, 1, 15 ve 29. günlerde ve daha sonra ayda bir kez 500 mg’dır. Fulvestrantın pozolojisi için ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları

PİMREVA için önerilen, advers reaksiyonlar için doz azaltma kılavuzları Tablo 1’de listelenmektedir.

Tablo 1 PİMREVA için advers reaksiyonlarda önerilen doz azaltma kılavuzu1

Tablo 2–5’te, spesifik advers reaksiyonların yönetiminde, PİMREVA dozlarına geçici olarak ara verilmesi, dozların azaltılması ve/veya tedavinin kesilmesi ile ilgili öneriler özetlenmektedir.

Hiperglisemi

Tablo 2 Hiperglisemi için doz modifikasyonu ve yönetimi

3 SOLAR-1 klinik çalışmasında önerildiği gibi, insülin, hiperglisemi düzelene kadar 1–2 gün boyunca kullanılabilir. Bununla birlikte, alpelisibin kısa yarı ömrü ve PİMREVA’nın kesilmesinden sonra glukoz düzeylerinin normalleşeceği beklentisi göz önüne alındığında, alpelisib kaynaklı hiperglisemi vakalarının çoğunda bu gerekli olmayabilir.

Döküntü

Tablo 3 Döküntü için doz modifikasyonu ve yönetimi

Diyare

Tablo 4 Diyare için doz modifikasyonu ve yönetimi

Diğer toksisiteler

Tablo 5 Diğer toksisiteler için doz modifikasyonu ve yönetimi (hiperglisemi ve döküntü ve diyare hariç)1

Toksisite durumunda doz modifikasyon yönergeleri ve diğer ilgili güvenlilik bilgileri için fulvestrantın Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Uygulama şekli

PİMREVA tabletleri bütün olarak, tok karına yutunuz. Tabletler yutulmadan önce çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir. Kırılmış, çatlamış veya bütünlüğü başka şekilde bozulmuş hiçbir tablet yutulmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliğinin (CLcr <30 mL/dk) alpelisib farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr 30 ila <90 mL/dk) doz ayarlaması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (sırasıyla Child-Pugh sınıf A, B ve C) alpelisibin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir fark olmadığı tahmin edilmektedir.

Pediatrik popülasyon:

PİMREVA’nın 0–18 yaşındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

SOLAR-1 çalışmasında PİMREVA kullanan 284 hastanın 117’si > 65 yaş ve 34’ü > 75 yaştır. PİMREVA artı fulvestrant ile tedavi edilen hastalar arasında, 65 yaşın üzerindeki hastalarda (%44) 65 yaşın altındaki hastalara (%32) kıyasla Derece 3–4 hiperglisemi insidansı daha yüksek olmuştur. Genç hastalara göre PİMREVA’nın etkililiğinde genel bir fark gözlenmemiştir. 75 yaşın üzerinde güvenlilik veya etkililik açısından farklılıklar olup olmadığını değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

4.3 kontrendikasyonlar

PİMREVA, etkin maddeye veya 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşılık aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fulvestrant

Daha önce fulvestrant kullanan hastalardaki sınırlı veriler nedeniyle (n=39, CBYL719X2101 çalışması), bu popülasyonda etkililiğin yerleşik olduğu kabul edilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Aşırı duyarlılık

PİMREVA ile tedavi edilen hastalarda anafilaktik reaksiyon ve anafilaktik şok dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları, bunlarla sınırlı olmamakla birlikte dispne, kızarma, döküntü, ateş veya taşikardi gibi semptomlarla kendini göstermiştir.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları olan hastalarda PİMREVA tamamen kesilmeli ve tekrar kullanılmamalıdır. Derhal uygun tedaviye başlanmalıdır.

Şiddetli kutanöz reaksiyonlar

PİMREVA ile tedavi edilen hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS), Eritema Multiforme (EM), Toksik Epidermal Nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR’lar) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

SOLAR-1 çalışmasında, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve eritema multiforme (EM) sırasıyla 1 (% 0,4) ve 3 (% 1,1) hastada bildirilmiştir. PIMREVA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası deneyimde eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.).

Şiddetli kutanöz reaksiyon öyküsü olan hastalarda PİMREVA tedavisi başlatılmamalıdır.

Hastalar, şiddetli deri reaksiyonlarının belirti ve semptomları (örn. ateş prodromu, grip benzeri semptomlar, mukozal lezyonlar veya progresif deri döküntüsü) hakkında bilgilendiril­melidir. Şiddetli kutanöz reaksiyonların belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa, reaksiyonun etiyolojisi belirlenene kadar PİMREVA tedavisi kesilmelidir. Dermatoloğa danışılması önerilir.

Şiddetli kutanöz reaksiyon doğrulanırsa, PİMREVA bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir. Daha önce PİMREVA tedavisi sırasında şiddetli kutanöz reaksiyonlar yaşayan hastalarda PİMREVA tekrar kullanılmaya başlanmamalıdır.

Şiddetli kutanöz reaksiyon doğrulanmadıysa, PİMREVA için Tablo 3’te tarif edildiği gibi tedaviye ara verilmesi, doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Hiperglisemi

PİMREVA ile tedavi edilen hastalarda şiddetli hiperglisemi, bazı durumlarda hiperglisemik hiperosmolar nonketotik sendrom (HHNKS) ya da ketoasidoz ile ilişkili, bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bazı ölümle sonuçlanan ketoasidoz vakaları bildirilmiştir.

Faz III klinik çalışmada, diyabetik hastalarda (12 hastanın 0’ında [%0] derece 1–2 ve 12 hastanın 10’unda [%83,3] derece 3–4), pre-diyabetik hastalarda (159 hastanın 42’sinde [%26,4] derece 1–2 ve 159 hastanın 77’sinde [%48,4] derece 3–4), taramada VKİ’si >30 olan hastalarda (74 hastanın 13’ünde [%17,6] derece 1–2 ve 74 hastanın 38’inde [%51,4] derece 3–4) veya >75 yaşında olan hastalarda (34 hastanın 6’sında [%17,6] derece 1–2 ve 34 hastanın 19’unda [%55,9] derece 3–4) hiperglisemi daha sık görülmüştür.

Tedaviye başladıktan sonra hiperglisemi hızlı bir başlangıçla meydana gelebileceğinden, ilk 4 haftada ve özellikle tedavinin ilk 2 haftasında hastanın sık sık ve klinik durumun gerektirdiği şekilde kendi kendine izlem yapması önerilir. Tablo 6’da açlık glukoz izlemi için özel bir program önerilmektedir.

Faz III klinik çalışmada diyabet öyküsü olan hastalar, PİMREVA tedavisi sırasında antidiyabetik tıbbi ürünlerin kullanımını yoğunlaştırmıştır.

Tüm hastalar hiperglisemiyi azaltabilecek yaşam tarzı değişiklikleri (örn. diyet kısıtlamaları) konusunda bilgilendiril­melidir.

Tablo 6 Açlık glukoz izleme programı

Hastalara hiperglisemi belirtileri ve semptomları konusunda bilgi verilmelidir (örn. aşırı susama, normalden daha sık idrara çıkma veya normalden daha fazla idrar, kilo kaybı birlikte iştah artışı).

Hiperglisemili 190 hastanın %87,4’ü (166/190) antidiyabetik ilaçla tedavi edilmiştir ve %75,8’i (144/190) metforminin tek ajan olarak veya diğer antidiyabetik ilaçlar (örn. insülin, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri, SGLT2 inhibitörleri ve sülfonilüreler) ile kombine kullanıldığını bildirmiştir.

154 hastada, oral antidiyabetik ilaç tedavisi kullanılmıştır. Bu 154 hastadan, 17’si (% 11,0) hiperglisemiye bağlı olarak çalışma tedavisini bırakmıştır. 54 hastada eşlik eden insülin ilacı kullanılmıştır; bunlar arasında 13 hastada (% 24,1) hiperglisemiye bağlı olarak çalışma tedavisi kesilmiştir.

Derece >2 hiperglisemisi olan 162 hastadan 155’inde en az 1 derece iyileşme mevcuttur. İlk olaydan itibaren geçen medyan iyileşme süresi 8 gündür (% 95 GA: 8 ila 10 gün).

PİMREVA’yı bıraktıktan sonra fulvestrant tedavisine devam eden yüksek APG’li hastaların (n = 58) %98,3’ünde (n = 57) APG seviyeleri başlangıç seviyesine (normal) geri dönmüştür.

Tip 1 ve kontrolsüz Tip 2 diyabetli hastalarda PİMREVA’nın güvenliliği belirlenmemiştir çünkü bu hastalar faz III klinik çalışmaya dahil edilmemiştir. Tip 2 diyabet öyküsü olan hastalar dahil edilmiştir. Diyabet öyküsü olan hastalarda yoğun diyabetik tedavi gerekebilir ve bu hastalar yakından izlenmelidir.

Hipergliseminin şiddetine bağlı olarak, PİMREVA için, Tablo 2’de tarif edildiği gibi tedaviye ara verme, doz azaltımı veya tedavinin kesilmesini gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pnömonit

Klinik çalışmalarda PİMREVA ile tedavi edilen hastalarda ciddi pnömonit ve akut interstisyel akciğer hastalığı vakaları dahil olmak üzere pnömonit vakaları bildirilmiştir. Hastalar, yeni veya kötüleşen solunum yolu semptomlarını derhal bildirmeleri konusunda bilgilendiril­melidir. Yeni veya kötüleşen solunum yolu semptomları olan veya pnömonit geliştiğinden şüphelenilen hastalarda PİMREVA tedavisi derhal kesilmeli ve hasta pnömonit açısından değerlendiril­melidir. Hipoksi, öksürük, dispne veya radyolojik muayenede interstisyel infiltrasyonlar gibi spesifik olmayan solunum bulguları ve semptomları olan ve uygun incelemeler ile enfeksiyöz, neoplastik nedenlerin ve diğer nedenlerin dışlandığı hastalarda enfeksiyöz olmayan pnömonit tanısı düşünülmelidir. Pnömoniti doğrulanan tüm hastalarda PİMREVA bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir.

İshal

PİMREVA ile tedavi sırasında şiddetli ishal ve klinik sonuçları, dehidratasyon ve akut böbrek hasarı olan vakalar bildirilmiştir ve uygun müdahale ile giderilmiştir. Hastaların % 59,5’inde (n=169) PİMREVA tedavisi sırasında ishal görülmüştür. Hastaların %7’sinde (n = 20) derece 3 ishal meydana gelmiştir ve derece 4 ishal raporlanmamıştır. Derece 2 veya 3 ishal (n = 76) olan hastalarda olay başlangıcına kadar geçen medyan süre 50 gündür (aralık: 1 ila 954 gün).

İshal nedeniyle hastaların % 5,6’sında PİMREVA dozunun azaltılması gerekmiştir ve hastaların %2,8’inde PİMREVA tedavisi bir daha başlanmamak üzere kesilmiştir. İshal geçiren 169 hastada, semptom kontrolü için % 64,5 (109/169) oranında antidiyare ilaçları (örn., loperamid) gerekmiştir.

İshalin ciddiyetine bağlı olarak, PİMREVA için Tablo 4’te tarif edildiği gibi doza ara verilmesi, dozun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar, PİMREVA alırken ishal meydana gelirse antidiyare tedavisine başlaması, oral sıvıları arttırması ve doktoruna bildirmesi konusunda bilgilendiril­melidir.

Çene Osteonekrozu

PİMREVA ve bifosfonatlar veya RANK-ligand inhibitörleri (örn., denosumab) aynı anda veya arka arkaya kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. PİMREVA, bifosfonatlar veya denosumab ile önceki veya eşzamanlı tedaviden kaynaklanan çene osteonekrozu tedavisi devam eden hastalarda başlatılmamalıdır. Hastalar, PİMREVA tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen oral semptomları (diş hareketliliği, ağrı ve şişlik, iyileşmeyen ağız yaraları veya akıntı gibi) derhal bildirilmeleri konusunda bilgilendiril­melidir.

PİMREVA ile tedavi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, standart tıbbi tedavi başlatılmalıdır.

Embriyo-fetal Toksisite

Hayvanlardaki bulgulara ve etki mekanizmasına dayanarak, PİMREVA hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hayvan üreme çalışmalarında; önerilen 300 mg / gün dozunda insanlarda maruziyetin 0,8 katı olan eğri altındaki alana (EAA) göre, organojenez sırasında hamile sıçanlara ve tavşanlara oral alpelisib uygulaması, embriyo-fetal mortalite (implantasyon sonrası kayıp), azalmış fetal ağırlık ve maternal maruziyette artmış fetal malformasyon insidansı gibi olumsuz gelişimsel sonuçlara neden olmuştur.

Üreme potansiyeli olan hamileler ve kadınlar, fetüs için oluşabilecek potansiyel risk hakkında bilgilendiril­melidir. Üreme potansiyeli olan kadınlar, PİMREVA ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 1 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları konusunda bilgilendiril­melidir. Üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalar, PIMREVA ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 1 hafta boyunca prezervatif ve etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda bilgilendiril­melidir (bkz. Bölüm 4.6).

Semptomatik viseral hastalık

Semptomatik viseral hastalığa sahip hastalarda bu tıbbi ürünün etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PİMREVA plazma konsantrasyonunu arttıran tıbbi ürünler

BCRP inhibitörleri

Alpelisib, BCRP in vitro için bir substrattır. BCRP, alpelisibin hepatobiliyer atılımı ve bağırsak salgılanmasında rol oynar, bu nedenle BCRP’nin karaciğerde ve bağırsakta eliminasyon sırasında inhibisyonu, alpelisibin sistemik maruziyetinde bir artışa neden olabilir. Bu nedenle, PİMREVA BCRP inhibitörleri (örn., eltrombopag, lapatinib, pantoprazol) ile birlikte kullanıldığında, toksisite açısından dikkat edilmeli ve izlem yapılmalıdır.

PİMREVA plazma konsantrasyonunu azaltan tıbbi ürünler

Asit azaltıcı maddeler

H2 reseptör antagonisti ranitidinin, tek bir 300 mg oral alpelisib dozu ile birlikte uygulanması, alpelisibin biyoyararlanımını hafifçe azaltmıştır ve alpelisibin genel maruziyetinde azalmaya neden olmuştur. Düşük yağlı düşük kalorili (DYDK) bir öğünün varlığında, ranitidin ile EAAinf ortalama %21 ve Cmaks %36 azalmıştır. Bu etki gıda yokluğunda daha belirgin olmuş, birlikte ranitidinin uygulanmadığı açlık duruma kıyasla, ranitidin ile EAAinf değerinde %30 azalma, Cmaks değerinde de %51 azalma meydana gelmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi, proton pompası inhibitörleri, H2 reseptör antagonistleri ve antasitler dahil olmak üzere asit indirgeyici ajanların birlikte uygulanmasının alpelisib farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi göstermemiştir. Bu nedenle, alpelisib, alpelisibin yemekten hemen sonra alınması kaydıyla, asit azaltıcı ajanlarla birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Plazma konsantrasyonları PİMREVA tarafından değiştirilebilen tıbbi ürünler

Metabolik in vitro indüksiyon ve inhibisyon çalışmalarının sonuçlarına dayanarak, alpelisib, in vivo ortamda yeterince yüksek konsantrasyonlar elde edildiği takdirde CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A tarafından metabolize edilen birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini indükleyebilir ve CYP2C8,CYP2C9­,CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini inhibe edebilir (zamana bağımlı inhibisyon).

CYP3A4 substratları

PİMREVA, CYP3A4 substratları (ör. everolimus, midazolam) ile birlikte uygulanırken doz ayarlamasına gerek yoktur.

Bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, alpelisibin hassas bir CYP3A4 substratı olan everolimus ile birlikte uygulanması, alpelisib ile CYP3A4 substratları arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimlerin (EAA değerinde %11,2 artış) olmadığını doğrulamıştır. 250 ila 300 mg arasında değişen alpelisib dozlarında everolimus maruziyetinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

PİMREVA, CYP3A4 üzerinde kendi metabolizmasını etkileyen ek bir zamana bağlı inhibisyon ve indüksiyon potansiyeline sahip CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (örn. rifampisin, ribosiklib, encorafenib).

Dar terapötik indekse sahip CYP2C9 substratları

CYPC29 ile ilgili klinik verilerin yokluğunda, dikkatli olunması önerilir. In vitro değerlendirmeler, varfarin gibi dar bir terapötik indekse sahip CYP2C9 substratlarının farmakolojik aktivitesinin alpelisibin CYP2C9 indüksiyon etkileri ile azaltılabileceğini göstermiştir.

Dar terapötik indekse sahip CYP2B6 duyarlı substratlar

Alpelisib, bu tür tıbbi ürünlerin klinik aktivitesini azaltabileceğinden, duyarlı CYP2B6 substratları (örn. bupropion) veya dar bir terapötik pencereye sahip CYP2B6 substratları, PİMREVA ile kombinasyon halinde dikkatle kullanılmalıdır.

Taşıyıcıların substratları olan maddeler

In vitro değerlendirmeler, alpelisibin (ve/veya BZG791 metabolitinin) OAT3 ilaç taşıyıcılarının ve bağırsak BCRP ve P-gp’nin aktivitelerini inhibe etme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. PİMREVA, dar bir terapötik indeks sergileyen bu taşıyıcıların duyarlı substratları ile kombinasyon halinde dikkatli kullanılmalıdır çünkü PİMREVA bu substratların maruziyetini artırabilir.

Hormonal kontraseptifler

Alpelisib ve hormonal kontraseptifler arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi potansiyelini değerlendiren hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvan verilerine ve etki mekanizmasına dayanarak, PİMREVA gebe bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sıçan ve tavşanlar ile yapılan embriyo-fetal geliştirme çalışmalarında, PİMREVA’nın organogenez sırasında oral yoldan verilmesinin embriyotoksisite, fetotoksisite ve teratojenisiteyi indüklediğini göstermiştir.

Üreme potansiyeli olan kadınların PİMREVA tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 1 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri (örn., çift bariyer metodu) kullanılmalıdır.

Erkekler

Gebe olan, gebe olma ihtimali bulunan veya gebe kalabilecek cinsel partnerleri olan erkek hastalar, PİMREVA alırken ve PİMREVA ile tedaviyi bıraktıktan sonra en az 1 hafta boyunca prezervatif ve etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Fulvestrantın Kısa Ürün Bilgisi Bölüm 4.6’ya bakınız.

Gebelik dönemi

PİMREVA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PİMREVA, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

PİMREVA tedavisine başlanmadan önce üreme potansiyeli olan kadınlarda gebelik durumu doğrulanmalıdır.

Risk Özeti

PİMREVA, fulvestrant ile birlikte kullanılır. Gebelik bilgileri için fulvestrantın Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız.

Hayvan verilerine ve etki mekanizmasına dayanarak, PİMREVA gebe bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda ilaca bağlı risk hakkında bilgi sağlayabilecek veri mevcut değildir. Hayvan üreme çalışmalarında, 300 mg/gün önerilen dozunda insanlardaki maruziyetin >0,8 katı eğri altı alana (EAA) dayanarak, organogenez sırasında gebe sıçanlara ve tavşanlara oral yoldan uygulama, embriyo-fetal mortalite (implantasyon sonrası kayıp), azalmış fetal ağırlıklara ve artan fetal malformasyon insidanslarına neden olmuştur. Gebe kadınlara ve üreme potansiyeli bulunan kadınlara fetüs için potansiyel risk hakkında bilgi verilmelidir.

Belirtilen popülasyon için majör doğum defektlerinin ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Bununla birlikte, ABD genel popülasyonunda klinik olarak tanınan gebeliklerin büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski % 2 ila % 4 ve düşük yapma oranı % 15 ila % 20'dir.

Laktasyon dönemi

Alpelisibin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına iliskin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Alpelisibin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/tok­sikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PİMREVA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınların tedavi sırasında ve son PİMREVA dozundan sonra en az 1 hafta boyunca emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

PİMREVA’nın fertilite üzerindeki etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda uygulanan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarına dayanarak, PİMREVA, erkek ve kadınlarda üreme potansiyelini azaltabilir (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PİMREVA’nın araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. Hastalara, tedavi sırasında yorgunluk veya bulanık görüş hissetmeleri durumunda araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik profili, çift kör, plasebo kontrollü Faz III çalışmasının PİMREVA artı fulvestrant kolundaki 284 hastanın verilerine dayanmaktadır.

En yaygın advers reaksiyonlar (kombine mutant ve mutant olmayan çalışma popülasyonunda >%20 sıklıkla bildirilmiştir) plazma glukoz artışı (%79,2), kreatinin artışı (%67,6), ishal (%59,5), gama-glutamiltransferaz artışı (%53,2), döküntü (%51,8), lenfosit sayısı azalması (%55,3), bulantı (%46,8), alanin aminotransferaz artışı (%44,0), anemi (%44,0), yorgunluk (%43,3), lipaz artışı

(%42,6), iştah azalması (%35,9), stomatit (%30,3), kusma (%28,5), kilo kaybı (%27,8), hipokalsemi (%27,8), plazma glukozu azalması (%26,8), aktive parsiyel tromboplastin süresi (aPTT) uzaması (%22,2) ve alopesi (%20,4) olmuştur.

En yaygın derece 3 veya 4 advers reaksiyonlar (>%2 sıklıkla bildirilmiştir) plazma glukoz artışı (%39,1), döküntü (%19,4), gama-glutamiltransferaz artışı (%12,0), lenfosit sayısında azalma (%9,2), ishal (%7,0), lipaz artışı (%7,0), hipokalemi (%6,3), yorgunluk (%5,6), kilo azalması (%5,3), anemi (%4,9), hipertansiyon (%4,6), alanin aminotransferaz artışı (%4,2), bulantı (%2,8), kreatinin artışı (%2,8), stomatit (%2,5), hipokalsemi (%2,1) ve mukozal enflamasyon (%2,1) olmuştur.

Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar hiperglisemi (%6,3), döküntü (%4,2), ishal (%2,8) ve yorgunluktur (%2,5).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Faz III klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyimlerden tespit edilen advers reaksiyonlar (Tablo 7) MedDRA sistem organ sınıfı tarafına göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers reaksiyonlar sıklığa göre sıralanmaktadır ve ilk önce en sık görülen reaksiyonlar belirtilmektedir. Her bir sıklık grubunda, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Ek olarak, her advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 7 Faz III klinik çalışmada gözlenen ve pazarlama sonrası tecrübe edilen advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

İncelemeler

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Hiperglisemi

190 (%66,9) hastada hiperglisemi (APG >160 mg/dl) bildirilmiştir; derece 2 (APG 160–250 mg/dl), 3 (APG> 250–500 mg/dl) ve 4 (APG> 500 mg/dl) olaylar sırasıyla hastaların %16,2, %33,8 ve %4,6’sında rapor edilmiştir.

Başlangıç APG ve HbA1c değerlerine dayanarak, hastaların %56’sı prediyabetik (APG> 100–126 mg/dl [5,6 ila 6,9 mmol/l] ve/veya HbAlc %5,7–6,4) ve %4,2’si diyabetik (APG >126 mg/dl [>7,0 mmol/l] ve/veya HbAlc >%6,5) kabul edilmiştir. Başlangıçta diyabetik olan hastaların %74,8’inde alpelisib ile tedavi edildiğinde hiperglisemi (herhangi bir derece) görülmüştür. >2 derece hiperglisemi (APG >160 mg/dl) olan tüm hastalar arasında, olayın ilk ortaya çıkma süresi medyan 15 gün olmuştur (aralık: 5 gün ila 900 gün) (laboratuvar bulgularına göre). Derece 2 hiperglisemi medyan süresi 10 gün olmuştur (%95 GA: 8 ila 13 gün). Derece 2 hiperglisemisi olan hastalarda, medyan iyileşme süresi (ilk olaydan en az bir derece) 8 gün olmuştur (%95 GA: 8 ila 10 gün). PİMREVA’yı bıraktıktan sonra fulvestrant kullanmaya devam eden tüm hastalarda APG seviyeleri başlangıç seviyesine (normal) dönmüştür.

Hiperglisemi, antidiyabetik tıbbi ürünlerle tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Döküntü

153 hastada (%53,9) döküntü olayları (makulopapüler, maküler, jeneralize, papüler ve kaşıntılı döküntü, dermatit ve dermatit akneiform dahil) bildirilmiştir. Döküntü ağırlıklı olarak hafif veya orta şiddetli olmuş (derece 1 veya 2) ve tedaviye yanıt vermiştir ve bazı durumlarda döküntüye kaşıntı ve kuru cilt eşlik etmiştir. Hastaların sırasıyla %13,7 ve %20,1’inde maksimum derece 2 ve 3 döküntü olayı bildirilmiş olup başlangıca kadar geçen medyan süre 12 gündür (Aralık:2 gün ila 220 gün).

Antihistaminikler de dahil olmak üzere profilaktik döküntü tedavisi alan hastalar arasında döküntü genel popülasyona göre daha az bildirilmiştir; tüm dereceler için %26.1’e karşı %53.9, derece 3 için %11.4’e karşı %20.1 ve PİMREVA’nın kalıcı olarak kesilmesine yol açan döküntü için %3.4’e karşı %4.2. Buna göre, antihistaminikler, PİMREVA ile tedavinin başlaması sırasında profilaktik olarak başlatılabilir.

Gastrointestinal toksisite (bulantı, ishal, kusma)

Hastaların sırasıyla %59,5, %46,8 ve %28,5’inde ishal, bulantı ve kusma bildirilmiştir (bkz. Tablo 7).

Hastaların sırasıyla %19,7 ve %7,0’ında derece 2 ve 3 ishal olayları bildirilmiş olup derece >2 ishal başlangıcına kadar medyan süre ortalama 50 gündür (aralık: 1 gün ila 954 gün).

PİMREVA ile tedavi sırasında şiddetli ishal ve dehidrasyon ve akut böbrek hasarı gibi klinik sonuçlar bildirilmiştir ve uygun müdahale ile bunlar giderilmiştir (bkz. Tablo 4). Semptomları yönetmek için sırasıyla 28/153 (%17,6) ve 109/169 (%64,5) hastada antiemetikler (örn. ondansetron) ve anti-diyare tıbbi ürünleri (örn. loperamid) kullanılmıştır.

Çene osteonekrozu

PİMREVA artı fulvestrant kolundaki %5,6 hastada (16/284) çene osteonekrozu bildirilmiştir. Çene osteonekrozu yaşayan 15 hasta eşlik eden bisfosfonatlar (örn. zoledronik asit) yada RANK-ligand inhibitörü (örn. denosumab) kullanmıştır. Dolayısıyla, PİMREVA ve bisfosfonatlar yada RANK-ligand inhibitörü alan hastalarda, artmış çene osteonekrozu gelişme riski olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Alpelisib artı fulvestrant ile tedavi edilen 65 yaşın üzerindeki hastalarda, 65 yaşın altındaki hastalara (%33,5) kıyasla derece 3–4 hiperglisemi insidansı (%45,3) daha yüksek iken, 75 yaşın altındaki hastalarda derece 3–4 hiperglisemi %36 ve >75 yaş grubunda %55,9 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımı ile ilişkili advers reaksiyonlar PİMREVA’nı güvenlilik profili ile tutarlıdır ve hiperglisemi, bulantı, asteni ve döküntüyü içermektedir.

Tedavi

Gerektiğinde tüm doz aşımı vakalarında genel semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. PİMREVA için bilinen bir antidot yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar

ATC kodu: L01EM03

Etki mekanizması

Alpelisib, ağırlıklı olarak PI3Ka’ya karşılık önleyici aktiviteye sahip bir fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) inhibitörüdür. PI3K’nın katalitik a alt birimini kodlayan gendeki (PIK3CA) fonksiyon kazanma mutasyonları, in vitro ve in vivo modellerde PI3Ka ve AKT sinyallemesinin aktivasyonuna, hücresel transformasyona ve tümör oluşumuna yol açar.

Meme kanseri hücre dizilerinde, alpelisib, AKT dahil PI3K aşağı akım hedeflerinin fosforilasyonunu inhibe etmiş ve bir PIK3CA mutasyonu barındıran hücre dizilerinde aktivite göstermiştir.

İn vivo ortamda, alpelisib, PI3K/Akt sinyal yolunu inhibe etmiş ve meme kanseri modelleri de dahil olmak üzere ksenograft modellerinde tümör büyümesini azaltmıştır.

Alpelisib tedavisi ile PI3K inhibisyonunun meme kanseri hücrelerinde östrojen reseptörü (ER) transkripsiyonunda bir artışa neden olduğu gösterilmiştir. Alpelisib ve fulvestrant kombinasyonu, ER pozitif, PIK3CA mutasyona uğramış meme kanseri hücre dizilerinden türetilen ksenograft modellerinde tek başına tedaviye kıyasla artmış antitümör aktivitesi göstermiştir.

PI3K/AKT sinyal yolu, glukoz homeostazından sorumludur ve hiperglisemi, PI3K inhibisyonunun hedeflenen bir advers reaksiyonudur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

PİMREVA, HR +, HER2– ileri evre (lokorejyonel olarak rekürre veya metastatik) meme kanseri olan ve aromataz inhibitörü bazlı bir tedavi (CDK4/6 kombinasyonu ile veya olmadan) sırasında ve sonrasında hastalığı ilerleyen veya tekrarlayan kadınlarda ve erkeklerde pivotal, faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir alpelisib çalışmasında değerlendiril­miştir.

Toplam 572 hasta, biri PIK3CA mutasyonu olan, diğeri ise PIK3CA mutasyonu olmayan meme kanserini içeren iki kohorta alınmıştır. Hastalar alpelisib 300 mg artı fulvestrant veya plasebo artı fulvestrant almak üzere 1: 1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, akciğer ve/veya karaciğer metastazı varlığı ve CDK4/6 inhibitörü/in­hibitörleri ile önceden tedaviye göre stratifiye edilmiştir.

PIK3CA mutasyonu olan kohortta, bir veya daha fazla PIK3CA mutasyonu olan (C420R, E542K, E545A, E545D [sadece 1635G> T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R veya H1047Y) 169 hasta fulvestrant ile kombinasyon halinde alpelisib almak için randomize edilmiştir ve 172 hasta fulvestrant ile kombinasyon halinde plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Bu kohortta 170 (%49,9) hastada karaciğer/akciğer metastazı vardır ve 20 (%5,9) hastaya önceden CDK4/6 inhibitör tedavisi uygulanmıştır.

Hastaların medyan yaşı 63’tür (aralık: 25 ila 92 yıl). Hastaların %44,9’u >65 yaşında ve <85 yaşındadır. Dahil edilen hastalar Beyaz (%66,3), Asyalı (%21,7) ve Siyah veya Afro-Amerikandır (%1,2). Çalışma popülasyonu, PIK3CA mutant kohortuna kayıtlı ve alpelisib ve fulvestrant ile tedavi edilen bir erkek olguyu içermiştir. Olguların %66,0 ve %33,4’ünde ECOG performans durumu sırasıyla 0 ve 1’dir.

Hastaların %97,7’si daha önce endokrin tedavisi almıştır. Olguların %67,7’sinde çalışmaya giriş öncesinde son tedavi endokrin tedavisidir. Letrozol ve anastrozol en sık kullanılan endokrin tedaviler olmuştur. Çalışmaya kaydolmadan önce son endokrin tedavisi, olguların %47,8’inde terapötik ve olguların %51,9’unda adjuvan tedavidir. Genel olarak, hastaların %85,6’sının endokrine dirençli bir hastalığı olduğu düşünülmüştür; primer endokrin direnci (de novo direnci) hastaların %13,2 ve sekonder endokrin direnci (başlangıç yanıtını takiben nüks/progresyon) %72,4’ünde gözlenmiştir.

Randomize tedavi fazı sırasında, alpelisib 300 mg veya plasebo günde bir kez sürekli olarak oral yoldan uygulanmıştır. Fulvestrant 500 mg, birinci siklusun 1 ve 15. günlerde ve daha sonra tedavi aşamasında 28 günlük bir siklusun 1. gününde (uygulama ± 3 gün) intramüsküler uygulanmıştır.

PIK3CA mutasyonu olan grupta medyan takip süresi (randomizasyon ve veri kesme tarihi 12-Haziran-2018 arasında) 20 aydır.

PIK3CA mutasyonu olan kohorttaki etkililik sonuçları, plasebo artı fulvestrant alan hastalara kıyasla alpelisib artı fulvestrant alan hastalarda, hastalık progresyonunda veya ölümde tahmini %35 risk azalmayla birlikte PFS’de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir.

Tablo 8 Çalışma C2301– Etkililik sonuçlarının özeti (PIK3CA mutasyonlu kohort)

PIK3CA mutasyonu olan kohortta, randomizasyon stratifikasyon faktörleri ile araştırmacı değerlendirmesine göre PFS alt grup analizleri, akciğer/karaciğer metastazlarının varlığından veya yokluğundan bağımsız olarak alpelisib kolu lehine homojen ve genel olarak tutarlı bir tedavi etkisi göstermiştir.

Önceden CDK4/6 inhibitörü kullanan 20 hasta arasında tehlike oranı (HR) 0,48’dir (%95 GA: 0,17, 1,36); medyan PFS, plasebo artı fulvestrant kolunda 1,8 ay (%95 GA: 1,7, 3,6) ve alpelisib artı fulvestrant kolunda ise 5,5 (%95 GA: 1,6, 16,8) aydır.

12 Haziran 2018 veri kesme tarihi kullanılarak, endokrin dirençli hastalar (HR = 0,64; %95 GA: 0,49, 0,85, n = 292) ve endokrin duyarlı hastalar (HR = 0,87; %95 GA: 0,35, 2,17, n = 39) alt grupları için PFS sonuçları alpelisib artı fulvestrant kolu lehine bulunmuştur. PIK3CA mutasyonu olan endokrin duyarlı hastaların sayısı sınırlıdır (n = 39) ve sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

12 Haziran 2018 veri kesme tarihi kullanılarak, başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalarda genel yanıt oranı, alpelisib artı fulvestrant kolunda %35,7 (%95 GA: 27,4, 44,7) ve plasebo artı fulvestrant kolunda %16,2’dir (%95 GA: 10,4, 23,5).

Şekil 1: Lokal araştırmacı değerlendirmesine göre PIK3CA mutasyonlu kohortta Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım grafiği

PIK3CA mutasyonu olmayan kohort

Tümörlerinde PIK3CA doku mutasyonu olmayan hastalarda PFS yararı gözlenmemiştir.

CBYL719X2102’de önceden fulvestrant kullanımı olan hastalar

Önceden fulvestrant kullanımı olan hastalar pivotal çalışmaya dahil edilmemiştir. Faz I çalışma CBYL719X2101’de, 39 olgu daha önce fulvestrant kullanıldığını bildirmiştir. PIK3CA mutasyonları ve başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan 21 olgu için alpelisib artı fulvestrant ile tedaviye en iyi genel cevaplar 7 olguda kısmi yanıt, 11 olguda stabil hastalık ve 2 olguda progresif hastalık olmuştur. Bu nedenle, şu anda sınırlı veri nedeniyle daha önce fulvestrant ile tedavi edilen hastalarda bu tedavinin etkililiğine dair kanıt elde edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

5.2 farmakokinetik özellikler

Alpelisibin farmakokinetiği, günde 30 ila 450 mg arasında değişen bir oral dozaj rejimindeki hastalarda araştırılmıştır. Sağlıklı gönüllülere 300 ila 400 mg arasında tekli oral dozlar verilmiştir. Farmakokinetik hem onkoloji hastalarında hem de sağlıklı kişilerde benzer olmuştur.

Genel özellikler

Emilim

Alpelisibin oral uygulamasını takiben, pik plazma konsantrasyonuna (Tmaks) ulaşmak için geçen medyan süre, doz, zaman veya rejimden bağımsız olarak 2,0 ila 4,0 saat arasında değişmiştir. Emilim modellemesine dayanarak, biyoyararlanımın tokluk koşulları altında çok yüksek (>%99), ancak açlık koşulları altında (300 mg dozda ~%68,7) daha düşük olduğu tahmin edilmiştir. Günlük dozlamadan sonra alpelisibin kararlı durum plazma düzeylerine, çoğu hastada tedavinin başlamasından sonraki 3. günde ulaşılması beklenebilir.

Gıda etkisi

Alpelisibin emilimi gıdadan etkilenir. Açlık durumuna kıyasla tek bir 300 mg oral alpelisib dozundan sonra sağlıklı gönüllülerde, yüksek yağlı yüksek kalorili (YYYK) bir yemek (58,1 g yağ içeren 985 kalori) EAAinf değerini %73 ve Cmaks değerini %84 arttırmıştır ve bir DYDK yemeği (8,7 g yağ içeren 334 kalori), EAAinf değerini %77, Cmaks değerini ise %145 arttırmıştır. 0,978 (GA: 0,876, 1,09) geometrik ortalama oranı ile LFLC ile HFHC arasında EAAinf değerinde anlamlı bir fark bulunmayarak yağ içeriğinin ya da genel kalori alımının emilim üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığını göstermiştir. Gıda alımına yanıt olarak salgılanan safra ile gastrointestinal çözünürlükteki artış, gıda etkisinin potansiyel nedenidir. Bu nedenle, PİMREVA, her gün yaklaşık aynı saatte yemekten hemen sonra alınmalıdır.

Dağılım

Alpelisib, konsantrasyondan bağımsız olarak %10,8 serbest fraksiyon ile proteine orta derecede bağlanır. Alpelisib, kırmızı kan hücreleri ile plazma arasında ortalama 1,03 in vivo kan-plazma oranı ile eşit olarak dağılmıştır. Alpelisib, insan dışa akış taşıyıcılarının bir substratı olduğundan, insanlarda kan-beyin bariyerini geçmesi beklenmez. Alpelisibin kararlı durumdaki dağılım hacminin (Vss/F) 114 litre olduğu tahmin edilmektedir (gönüllüler arası CV %46).

Biyotransforma­syon

İn vitro çalışmalar, kimyasal ve enzimatik amid hidrolizi ile hidroliz metaboliti BZG791’in oluşumunun majör bir metabolik yol olduğunu ve bunu CYP3A4’ün küçük katkısının izlediğini göstermiştir. Alpelisib hidrolizi, sistematik olarak hem kimyasal ayrışma hem de karaciğerle sınırlı olmayan her yerde aynı anda eksprese edilen yüksek kapasiteli enzimler (esterazlar, amidazlar, kolin esteraz) yoluyla enzimatik hidroliz ile meydana gelir. CYP3A4 aracılı metabolitler ve glukuronidler dozun ~%15’ine tekabül etmiştir; BZG791, dozun ~%40–45’ini oluşturmuştur. Dozun emilen fraksiyonunun geri kalanı alpelisib olarak atılmıştır.

Eliminasyon

Tokluk koşulları altındaki popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak alpelisib, 9,2 l/saat (%CV %21) ile düşük klirens gösterir. Popülasyondan türetilen yarılanma ömrü, doz ve zamandan bağımsız olarak günde bir kez 300 mg dozu ile kararlı durumda 8 ila 9 saattir.

Bir insan kütle dengesi çalışmasında, oral uygulamadan sonra, alpelisib ve metabolitleri, esas olarak alpelisibin hepatobiliyer geçişi ve/veya bağırsak salgılanması yoluyla dışkıya (%81,0) atılmıştır veya BZG791’e metabolize edilmiştir. İdrarda atılım küçüktür (%13,5), değişmemiş alpelisib oranı %2’dir. Tek bir oral [14C] -alpelisib dozunu takiben, verilen toplam radyoaktif dozun %94,5’i 8 gün içinde tespit edilmiştir.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum

Farmakokinetiğin, 30 ila 450 mg arasındaki tokluk koşulları altında doz ve zamana göre doğrusal olduğu bulunmuştur. Çoklu dozlardan sonra, kararlı durumda alpelisib maruziyeti (EAA) tek bir dozdan sadece biraz daha yüksektir ve günlük dozlama rejimi ile ortalama birikim 1,3 ila 1,5’tir.

Metabolik etkileşim

CYP3A4 yüzeyler

Hassas CYP3A4 substratı everolimus ile yapılan bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında EAA %11,2 artmıştır. CYP3A4 substratları ile ilaç etkileşimi sonucunda klinik olarak anlamlı bir değişiklik beklenmemektedir.

CYP3A4 indükleyicileri ve inhibitörleri

CPY3A4 indükleyicilerinin veya inhibitörlerinin etkileri klinik çalışmalarda değerlendiril­memiştir. CYP3A4 tarafından metabolize edilen düşük fraksiyonun (<%15) bir sonucu olarak genel maruziyette klinik olarak anlamlı bir değişiklik beklenmemektedir.

Taşıyıcı tabanlı etkileşim

İn vitro verilere dayanarak, terapötik doz alan hastalarda renal organik anyon taşıyıcı OAT3’ün alpelisib (ve/veya onun metaboliti BZG791) tarafından inhibisyonu olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Alpelisib, her yerde aynı anda eksprese edilen geri akış ileticilerine (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), karaciğer girişindeki çözünen taşıyıcı ileticilerine (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) ve böbrekte çözünen taşıyıcı ileticilerine (OAT1, OAT2, MATE1, MATE2K) karşı sadece zayıf in vitro inhibisyon göstermiştir. Hem terapötik dozda hem de maksimum tolere edilen dozda bağlanmamış sistemik kararlı durum konsantrasyonları (veya karaciğer girişindeki konsantrasyonlar), deneysel olarak belirlenen bağlanmamış inhibisyon sabitlerinden veya IC50’den önemli ölçüde düşük olduğundan, bu inhibisyon klinik öneme sahip olmayacaktır. Bağırsak lümenindeki yüksek alpelisib konsantrasyonları nedeniyle, bağırsak P-gp ve BCRP üzerindeki bir etki tamamen olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonu olan 117 hasta (eGFR >90 ml/dak/1,73 m­2)/(CLcr >90 ml/dak), hafif böbrek yetmezliği (eGFR 60 ila <90 ml/dak/1,73 m­2)/(CLcr 60 ila <90 ml/dak) olan 108 hasta ve orta derecede böbrek yetmezliği olan 45 hastanın (eGFR 30 ila <60 ml/dak/1,73 m2) ) yer aldığı bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin alpelisib maruziyeti üzerinde hiçbir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan farmakokinetik bir çalışmaya dayanarak, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği alpelisib maruziyeti üzerinde ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir (bkz.

Bölüm 4.2). Alpelisib için ortalama maruziyet, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 1,26 kat artmıştır (GMR: Cmaks için 1,00; EAAson/ EAAinf için 1,26).

Normal karaciğer fonksiyonuna sahip 230 hasta, hafif karaciğer yetmezliği olan 41 hasta içeren ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hasta içermeyen bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, spesifik karaciğer yetmezliği çalışmasından elde edilen bulguları destekleyecek şekilde, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliğinin alpelisib maruziyeti üzerinde herhangi bir etkisi görülmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Yaş, ağırlık ve cinsiyetin etkisi

Popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, vücut ağırlığı veya cinsiyetin, alpelisibin sistemik maruziyeti üzerinde PİMREVA dozunda ayarlama gerektiren klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Irk/etnisite

Japon kanser hastalarında yapılan bir faz I çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizleri ve farmakokinetik analizleri, etnik kökenin PİMREVA’nın sistemik maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Japon hastalar için tek ve çoklu günlük PİMREVA dozlarından sonra kompartman dışı farmakokinetik parametreler, Beyaz popülasyonda bildirilenlere çok benzer bulunmuştur.

Pediatrik popülasyon

0–18 yaş arası çocuklarda PİMREVA’nın farmakokinetiği belirlenmemiştir­. Veri

bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Faz III çalışmada PİMREVA alan 284 hastanın (alpelisib artı fulvestrant kolunda) 117’si >65 yaş ve 34 hasta 75 ile 87 yaş aralığındadır. Bu hastalar ve genç hastalar arasında PİMREVA maruziyetinde genel bir fark gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi

Gözlenen alpelisib etkilerinin çoğunluğu, artmış kan basıncı riski ve hiperglisemi ile sonuçlanan glukoz homeostazı üzerindeki etki gibi, alpelisibin PI3K yolağının p110a spesifik inhibitörü olarak farmakolojik aktivitesi ile ilişkili bulunmuştur. Kemik iliği ve lenfoid doku, pankreas ve her iki cinsiyetin bazı üreme organları, olumsuz etkiler için ana hedef organlardır. Kemik iliği ve lenfoid doku üzerindeki etkiler genellikle tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olmuştur. Pankreas ve üreme organları üzerindeki etkiler tam olarak geri dönüşlü olmamış fakat geri dönüş eğilimi göstermiştir.

Kardiyovasküler güvenlilik farmakolojisi

Önerilen 300 mg/gün dozunda insanlardaki maruziyetten ~13 kat daha yüksek konsantrasyonlarda HERG kanallarının in vitro inhibisyonu (IC50 9,4 |iM) gösterilmiştir. Köpeklerde önemli elektrofizyolojik etki görülmemiştir.

Karsinojenisite ve mutajenite

Herhangi bir karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Alpelisib ile yapılan standart genotoksisite çalışmalarının sonuçları negatif olmuştur. Mikronükleus analizinin entegre edildiği bir tekrarlanan doz sıçan toksisite çalışmasında, alpelisib maruziyet seviyeleri önerilen doz ile tedavi edilen yetişkin insanlara kıyasla erkeklerde 1,4 kat, dişilerde 2 kat daha yüksek olmuştur. Bu nedenle, alpelisibin insanlardaki genotoksisite potansiyeli göz ardı edilemez.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmaları, organogenez sırasında alpelisibin oral yoldan uygulanmasının embriyotoksisite, fetotoksisite ve teratojenisiteye neden olduğunu göstermiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda, insanda önerilen ek yüksek doz 300 mg'ın altındaki maruziyetlerin altındaki düzeylerden başlayarak, alpelisibe prenatal maruziyetin ardından implantasyon öncesi ve sonrası kayıp insidanslarında artış, fetal ağırlıklarda azalma ve fetal anormallik insidansında artış (genişlemiş beyin ventrikülü, kemik osifikasyonu ve iskelet malformasyonları) gözlenmiş olup bu sonuçlar klinik açıdan olası bir ilişkiye işaret etmektedir.

Sıçanlarda fertilite çalışması yapılmamıştır. Bununla birlikte, tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, EAA bazında ilgili dozlarda sıçanlarda vajinal veya uterus atrofisi ve östrus döngüsü varyasyonları, sıçanlarda ve köpeklerde prostat ve testis ağırlığında azalmalar ve köpeklerde prostat atrofisi gibi advers olaylar gözlenmiştir.

Fototoksisite

Fare Balb/c 3T3 fibroblast hücre hattı üzerinde gerçekleştirilen bir in vitro fototoksisite testi, alpelisib için ilgili bir fototoksisite potansiyelini tanımlamamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selüloz

Mannitol

Sodyum nişasta glikolat

Hipromelloz

Magnezyum stearat

Film kaplama

Hipromelloz

Demir oksit, siyah (E 172)

Demir oksit, kırmızı (E 172)

Titanyum dioksit (E 171)

Makrogol

Talk

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

36 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

28 veya 56 film kaplı tablet içeren PVC/PCTFE/Alu blisterler

28 film kaplı tablet (14 adet 50 mg film kaplı tablet ve 14 adet 200 mg film kaplı tablet) veya 56 film kaplı tablet (28 adet 50 mg film kaplı tablet ve 28 adet 200 mg film kaplı tablet) içeren ambalajlar

Ürün, 250 mg günlük dozu karşılamak için bir adet 200 mg ve bir adet 50 mg film kaplı tabletin aynı anda alınmasını gerektirmektedir. Bu sebeple aynı kutu içerisinde 200 mg ve 50 mg film kaplı tabletler bulunmaktadır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Farmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi

Suryapı & Akel İş Merkezi, Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6, 34805

Kavacık, Beykoz/İstanbul

8. ruhsat numarasi

2021/551

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ