PEGINTRON PEN 100 MİKROGRAM ENJEKTABL TOZ VE ÇÖZELTİ İÇEREN KULLANIMA HAZIR KALEM - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

PEGINTRON PEN 100 mikrogram

Enjektabl toz ve çözelti içeren kullanıma hazır kalem

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde: 100 mikrogram Peginterferon alfa-2b

Yardımcı maddeler: 40 mg Sukroz

0.75 mg Susuz dibazik sodyum fosfat

0.75 mg Monobazik sodyum fosfat dihidrat

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Kullanıma hazır enjeksiyon kalemi içinde toz ve çözücü

Beyaz toz

Berrak ve renksiz çözücü

4. kli̇ni̇k özelli̇kleri̇

4.1. endikasyonlarerişkin hastalar (üçlü tedavi):

PEGINTRON PEN Genotip 1, daha önce tedavi almamış veya önceki tedavisi başarısız olmuş Kronik Hepatit C enfeksiyonlu erişkin hastalarda (18 yaş üzeri) ribavirin ve boceprevir ile kombine olarak (üçlü tedavi) da kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.1).

PEGINTRON PEN’i ribavirin ve boceprevir ile birlikte kullanırken lütfen ilgili ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Erişkin hastalar (ikili tedavi ve monoterapi):

PEGINTRON PEN; hepatit C virüs RNA’sı (HCV-RNA) pozitif olan erişkin (18 yaş üzeri) kronik hepatit C hastalarının (kompanse sirozu ve/veya klinik açıdan stabil HIV ko-enfeksiyonu olan hastalar da dahil olmak üzere) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4).

Ribavirin ile kombinasyon halinde PEGINTRON PEN (ikili tedavi), klinik olarak stabil HIV ko-enfeksiyonu olanlar dahil olmak üzere daha önce tedavi görmemiş erişkin hastalarda ve daha önceki interferon alfa (pegile veya non-pegile) ve ribavirin kombinasyonu tedavisi veya interferon alfa monoterapisi başarısız olan erişkin hastalarda KHC enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

PEGINTRON da dahil olmak üzere interferon monoterapisi, esas olarak ribavirine karşı kontrendikasyon ya da intolerans bulunan olgularda endikedir.

PEGINTRON PEN’i ribavirin ile birlikte kullanırken lütfen ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Pediyatrik hastalar (ikili tedavi):

PEGINTRON PEN; kronik hepatit C hastası olan, daha önce tedavi edilmemiş, karaciğer dekompansasyonu olmayan, HCV-RNA pozitif, 3 yaşında ve daha büyük çocuklarda ve ergenlerde ribavirin ile kombinasyon tedavisi olarak endikedir.

Tedavinin erişkin çağa kadar ertelenmesine karar verilmeyen hastalarda söz konusu kombinasyon tedavisinin bazı hastlarde geri dönüşümsüz olarak büyümeyi inhibe ettiğini göz önünde bulundurmak önemlidir. Tedavi kararı, her hastada bireysel olarak verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

PEGINTRON PEN’i ribavirin ile birlikte kullanırken lütfen ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

PEGINTRON ayrıca, kompanse karaciğer hastalığı olan, en az 6 ay süreyle serum HBsAg pozitif ve ayrıca serum HBV DNA pozitif, serum transaminazları yükselmiş HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’li erişkin hastaların tedavisinde endikedir. PEGINTRON tedavisine başlanmadan önce kronik hepatit varlığını ve karaciğer hasarının boyutlarını belirlemek için karaciğer biyopsisi yapılması önerilmektedir.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki tedaviye alınma kriterleri uygulanmıştır ve bu kriterler kronik hepatit B’li hastaların PEGINTRON ile tedavisine başlanmadan önce göz önünde bulundurulmalıdır:

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca, kronik hepatit B ve C tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

- Tedavinin onikinci haftasında HCV-RNA düzeyleri saptanamayan hastalarda tedavi dokuz ay daha sürdürülmelidir (toplam 48 hafta).

- Tedavinin 12. haftasında HCV-RNA düzeyi saptanabilir fakat başlangıca göre > 2 log azalma olan hastaların tedavinin 24. haftasında tekrar değerlendirilmesi gerekir; HCV-RNA saptanamaz bulunursa bu hastalar tedavinin tam kürüyle (toplam 48 hafta) devam etmelidir. Ancak, tedavinin 24. haftasında HCV-RNA yine saptanabilir düzeydeyse tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

- Tedavinin 4. haftasında HCV RNA negatif olan ve 24. haftada HCV RNA negatif kalan genotip 1 enfeksiyonu bulunan ve viral yükü düşük (< 600,000 IU/ml) olan hastalarda 24 haftalık tedaviden sonra tedavi kesilebilir veya 24 hafta daha tedaviye devam edilebilir (toplam 48 haftalık tedavi süresi). Ancak, toplam 24 haftalık tedavi süresi, 48 haftalık tedavi süresine göre daha yüksek bir relaps oranıyla bağlantılı olabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Erişkinler- Tedavi süresi -HCV/HIV koenfeksiyonu

İkili tedavi: HCV/ HIV ile koenfekte hastalarda önerilen tedavi süresi, genotip ne olursa olsun 48 haftadır.

HCV/HIV koenfeksiyonu mevcut olduğunda, yanıt alınıp alınmayacağının öngörülebilmesi:

12 haftalık tedavi sonunda erken virolojik yanıt elde edilmesinin (viral yükte 2 log azalma kaydedilmesi veya HCV RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlere inmesinin), kalıcı yanıt alınacağını belirten bir prediktif faktör olduğu gösterilmiştir. HCV/HIV ile koenfekte olan ve PEGINTRON ile kombine olarak ribavirin kullanılarak tedavi edilen hastalarda kalıcı yanıt konusundaki negatif tahmin değeri %99 (67/68; çalışma 1) (bkz. Bölüm 5.1); pozitif tahmin değeri %50 (52/104; çalışma 1) olarak gözlenmiştir.

Erişkinler – Tedavi Süresi – Tekrar tedavi

Üçlü tedavi: Lütfen boceprevirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

İkili tedavi: Kalıcı virolojik yanıtın öngörülebilirliği: 12. haftada serum HCV-RNA düzeyi ölçüm alt sınırının altında olan hastalar; genotipleri ne olursa olsun 48 hafta süreyle tedavi edilmelidir. Tekrar tedavi edilen hastaların 12. haftada virolojik yanıt alınamayanlarında (yani, HCV-RNA düzeyleri ölçüm alt sınırından daha yüksek olanlarda), 48 haftalık tedaviden sonra da kalıcı yanıt elde edilme ihtimali oldukça düşüktür.(bkz. Bölüm 5.1).

Genotip 1 ile enfekte olup, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda 48 haftadan daha uzun yeniden tedavi süreleri, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonuyla incelenmemiştir.

Pediyatrik hastalar (sadece ikili tedavi):

Çocuk ve ergen hastalarda kullanılacak PEGINTRON dozu vücut yüzey alanına, Ribavirin dozu ise vücut ağırlığına göre belirlenir. Tavsiye edilen PEGINTRON dozu, haftada birkez subkutan olarak 60 mikrogram/ m2 olup, oral ikiye bölünmüş dozda yemeklerle alınan, günde 15 mg/kg ribavirin ile kombine olarak verilir.

Pediyatrik hastalar (sadece ikili tedavi)- Tedavi süresi

Kronik Hepatit C’de PEGINTRON monoterapisi – Erişkinler:

Uygulanacak doz

Monoterapi olarak PEGINTRON rejimi, 0,5 ya da 1,0 mikrogram/kg/haf­ta'dır. Mevcut formlar içinde en düşük miktarda PEGINTRON içeren flakon veya kalem, 50 mikrogram/0,5 ml'­liktir. Bu nedenle 0,5 mikrogram/kg/haf­ta’lık doz uygulanması gereken hastaların dozları Tablo 2 ’de gösterildiği gibi hacimce ayarlanmalıdır. 1,0 mikrogram/kg/haf­ta’lık doz için benzer hacim ayarlaması yapılabilir veya Tablo 2’ de gösterildiği gibi alternatif dozlar kullanılabilir. PEGINTRON monoterapisi, HCV/HIV koenfekte hastalarda incelenmemiştir.

Tablo 2 – Monoterapi dozlaması

Tedavi süresi:

12. haftada virolojik yanıt veren hastalarda tedavi en az üç ay daha sürdürülmelidir (toplam altı ay). Tedavi süresinin bir yıla uzatılması kararı prognostik faktörlere dayanarak verilmelidir (örn. genotip, yaş > 40 yıl, erkek cinsiyet, köprüleşme fibrozisi).

Kronik Hepatit B’de PEGINTRON monoterapisi :

Monoterapi olarak PEGINTRON rejimi 1,5 mikrogram/kg/haf­ta'dır.

1, 5 mikrogram/kg’lık PEGINTRON dozu Tablo 3’ de yer alan vücut ağırlıklarına karşılık gelen dozlarda verilebilir.

Tedavi süresi: HBeAg pozitif ve negatif olan kronik hepatit B hastaları için önerilen tedavi süresi sırasıyla 24 ve 48 haftadır.

Tüm Hastalar İçin Doz Modifikasyonu (monoterapi ve kombinasyon tedavisi) :

PEGINTRON monoterapisi ya da PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi sırasında şiddetli advers reaksiyonlar ya da laboratuvar anormallikleri gelişir ise, her iki ürünün de dozajları, eğer uygun ise, advers reaksiyonlar gerileyinceye kadar modifiye edilir. Boceprevir için doz azaltılması tavsiye edilmez. Boceprevir, PEGINTRON ve ribavirin yokluğunda alınamaz. Tedavinin sonucu için doza bağlı kalma önemli olabileceğinden, doz mümkün olduğunca önerilen standart doza yakın olmalıdır. Klinik araştırmalarda doz modifikasyonu için rehber kurallar geliştirilmiştir.

Kronik Hepatit C Kombinasyon Tedavisinde Doz Azaltımı İçin Rehber Kurallar

Tablo 2a

Normalin üst sınırı

Not 1: Erişkinlerde ilk ribavirin doz azaltımı 200 mg/gün'dür (Sadece 1400 mg/gün kullanan hastaların dozu 400 mg azaltılır). Eğer 2. kez doz azaltımı gerekirse ek olarak 200 mg/gün daha azaltılır. Ribavirin dozu günde 600 mg’a düşürülen hastalar; sabahları 200 mg’lık bir kapsül, akşamları 200 mg’lık iki kapsül alır. Çocuk ve ergen hastalarda ribavirin dozu ilk seferde günde 12 mg/kg’a, ikinci seferde günde 8 mg/kg’a düşürülür.

Not 2: Erişkin hastalarda PEGINTRON dozu ilk olarak, haftada 1 mg/kg'a azaltılır; gerekirse ikinci azaltmada doz haftada 0.5 mikrogram/kg'a düşürülür, PEGINTRON monoterapisi gören hastalardaki doz azaltımı için bkz. Bölüm doz azaltımı. PEGINTRON’un çocuk ve ergen hastalardaki doz azaltımı, ilk seferde haftada 40 mikrogram/m2’ye, ikinci seferde haftada 20 mikrogram/m2’ye şeklindedir.

Erişkinlerde PEGINTRON dozu, reçete edilen doz yarıya indirilerek ya da Tablo 2b ’de gösterildiği gibi daha düşük doz formu kullanılarak azaltılabilir. Çocuklardaki ve ergenlerdeki doz azaltımı önerilen hacmin; başlangıçta kullanılan haftada 60 mikrogram /m2’den önce haftada 40 mikrogram/m2’ye, daha sonra da gerekirse haftada 20 mikrogram/m2’ye düşürüldüğü, iki-basamaklı bir süreçle gerçekleştirilir.

Erişkinlerde PEGINTRONMono­terapisinde Doz Azaltımı İçin Rehber Kurallar

PEGINTRON monoterapisi uygulanan erişkin hastalar için doz modifikasyonu rehber kuralları Tablo 3a ’da gösterilmektedir.

Tablo 3a

0.5 mikrogram/kg PEGINTRON monoterapisi alan erişkin hastalarda doz azaltımı reçete edilen hacim yarıya indirilerek yapılabilir (bkz. Tablo 3b).

Tablo 3b – Erişkinlerde 0.5 mikrogram/kg monoterapi rejiminde azaltılmış PEGINTRON PEN (0.25 mikrogram/kg) dozları

Kalemden alınabilen minimum miktar 0.2 ml’dir.

Flakon kullanılmalıdır.

120 kg'dan ağır hastalarda PEGINTRON dozu hastanın vücut ağırlığına dayanarak hesaplanmalıdır. Bunun için PEGINTRON doz formları ve hacimlerinin çeşitli kombinasyonları gerekebilir.

1,0 mikrogram/kg PEGINTRON monoterapisi alan erişkin hastalarda doz azaltımı, reçete edilen hacmin yarıya indirilmesi ya da Tablo 3c ’de gösterildiği gibi daha düşük bir doz içeren formun kullanılması ile yapılabilir.

Tablo 3c

Kronik hepatit B tedavisi için, 1,5 mikrogram/kg PEGINTRON monoterapisi alan hastalarda doz azaltımı reçete edilen dozun yarıya indirilmesi ya da Tablo 4a ’da gösterildiği gibi daha düşük bir doz içeren formunun kullanılması ile yapılabilir.

Uygulama yöntemi

PEGINTRON subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanmalıdır. Özel uygulama bilgileri için bkz. Bölüm 6.6. Hekimleri tarafından uygun olduğunun belirlenmesi ve gerektiğinde tıbbi takip ile hastalar kendi kendine PEGINTRON enjeksiyonu uygulayabilir.

Monoterapi : PEGINTRON orta dereceli veya şiddetli renal yetersizlikte dikkatli kullanılmalıdır. Orta dereceli renal disfonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi 3050 ml/dakika), PEGINTRON’un başlangıç dozu %25 azaltılmalıdır. Şiddetli renal disfonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi 15–29 ml/dakika) PEGINTRON’un başlangıç dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klerensi < 15 ml/dakika olan hastalarda PEGINTRON kullanımına ilişkin veriler mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.1). Hemodiyaliz hastaları dahil şiddetli renal yetersizliği olan hastalar yakından izlenmelidir. Eğer tedavi sırasında renal fonksiyonda azalma olursa PEGINTRON terapisi kesilmelidir.

Kombinasyon terapisi : Kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalar ribavirinle kombine olarak PEGINTRON ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Ribavirin ile kombine edildiğinde, böbrek fonksiyonu bozuk olan hastaların anemi gelişimi açısından daha dikkatli şekilde izlenmeleri gerekir.

Karaciğer bozukluğunda kullanım : Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda PEGINTRON tedavisinin güvenliliği ve etkililiği değerlendiril­memiştir bu nedenle bu hastalarda PEGINTRON kullanılmamalıdır.

Yaşlılarda ( > 65 yaş) kullanım : PEGINTRON farmakokinetiği üzerinde yaşa bağlı görünür herhangi bir etki bulunmamaktadır. Tek doz PEGINTRON ile tedavi edilen yaşlı hastalardan alınan veriler, PEGINTRON dozunda yaşa bağlı bir değişikliğin gerekli olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1).

18 yaşın altındaki hastalarda kullanım : PEGINTRON çocuklarda ve ergenlerde (3 yaşında ve daha büyük) ribavirinle kombinasyon şeklinde kullanılabilir. (bkz. Bölüm 5.1).

4.3. kontrendikasyonları

– Etkin madde ya da herhangi bir interferon veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

– Önceden var olan şiddetli bir kalp hastalığı öyküsü, son altı ay içinde stabil olmayan

ya da kontrol altında olmayan kalp hastalıkları dahil (bkz. Bölüm 4.4),

– Şiddetli, güçten düşürücü tıbbi durumlar

– Otoimmün hepatit ya da öyküde otoimmün hastalık bulunması,

– Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu ya da dekompanse karaciğer sirozu,

– Önceden var olan tiroid hastalığı (klasik tedavi ile kontrol altına alınamıyor ise),

– Epilepsi ve/veya santral sinir sistemi (SSS) fonksiyonlarında bozulma,

– Child-Pugh skoru 6 ve üzerinde olan, siroz gelişmiş ve HIV ve hepatit C koenfeksiyonu olan hastalar.

– PEGINTRON ile telbivudin kombinasyonu.

Pediyatrik popülasyon

– Şiddetli psikiyatrik bozukluğun veya öyküsünün; özellikle de şiddetli depresyonun, intihar düşüncelerinin veya intihar girişimlerinin mevcut olması.

Kombinasyon tedavisi

PEGINTRON, kronik hepatit C hastalarında, ribavirin ve boceprevir ile kombine kullanılacak olursa bu ilaçların Kısa Ürün Bilgisine de de bakınız.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Psikiyatrik ve Santral Sinir Sistemi (SSS) : PEGINTRON tedavisi sırasında ve esasen 6 aylık takip döneminde olmak üzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalarda özellikle depresyon, intihar düşüncesi ve intihar girişimi gibi şiddetli SSS etkileri gözlemlenmiştir. Alfa interferonlar ile agresif davranış (öldürme düşüncesi bazen diğer kişilere yönelen), bipolar bozukluklar, mani, konfüzyon ve mental durum bozuklukları gibi başka SSS belirtileri gözlenmiştir.

Hastalar psikiyatrik bozukluk semptomları ve bulguları yönünden yakından izlenmelidir. Eğer bu gibi semptomlar görülürse bu istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiliği reçeteleyen doktor tarafından akılda tutulmalı ve uygun tedavi yönetimi gereksinimi göz önüne alınmalıdır. Psikiyatrik semptomlar devam ettiğinde veya kötüleştiğinde veya intihar düşünceleri saptandığında PEGINTRON tedavisinin kesilmesi ve hastanın uygun psikiyatrik müdaheleyle izlenmesi önerilir.

Şiddetli psikiyatrik bozukluğu bulunan veya şiddetli psikiyatrik bozukluk öyküsü olan hastalar: Peginterferon alfa-2b tedavisinin şiddetli psikiyatrik durumları veya öyküsü bulunan hastalarda gerekli olduğuna karar verilirse bu tedaviye yalnızca hastanın psikiyatrik durumunun uygun tanısı ve tedavisinden sonra başlanmalıdır.

– PEGINTRON’un şiddetli psikiyatrik bozukluğun veya öyküsünün mevcut olduğu çocuklarda ve ergenlerde kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Ribavirinle kombinasyon şeklinde interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocuklar ve ergenlerde bu tedavi sırasında ve tedavi sonrasındaki 6 aylık takip döneminde intihar düşünceleri ve girişimleri erişkinlerdekinden daha fazla bildirilmiştir (%2.4’e karşılık %1). Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuk ve ergen hastalarda da depresyon, emosyonel labilite ve uyku hali gibi diğer psikiyatrik advers olaylar da görülmüştür.

Madde kullanımı/kötüye kullanımı olan hastalar:

HCV ile enfekte ve aynı zamanda madde kullanım bozuklukları da (alkol, esrar vb.) olan hastalarda, alfa interferon ile tedavi edildikleri dönemde psikiyatrik bozuklukların gelişmesi veya mevcut psikiyatrik bozukluk semptomlarının şiddetlenmesi riski artmaktadır. Bu hastalarda alfa interferon tedavisinin gerekli olduğuna karar verilirse, eş zamanlı psikiyatrik bozuklukların varlığı ve diğer maddelerin kullanılma potansiyeli tedaviye başlanmadan önce dikkatle değerlendirilmeli ve uygun şekilde müdahale yapılmalıdır. Gerekirse, hastayı değerlendirmek, tedavi etmek ve izlemek için bir psikiyatri uzmanı veya madde bağımlılığı uzmanını içeren disiplinlerarası bir yaklaşım düşünülmelidir. Hastalar tedavi süresince ve hatta tedavi kesildikten sonra da yakından takip edilmelidir. Psikiyatrik bozuklukların ve madde kullanımının tekrarlaması veya gelişmesi durumunda erken girişim önerilir.

Yaşları 3–17 arasında değişen hastalarda süresi 48 haftaya varan tedavi döneminde, kilo kaybı ve büyüme inhibisyonuyla yaygın olarak karşılaşılmıştır. Pegile interferon/ri­bavirin kombinasyonu ile tedavi edilen çocuklara ilişkin mevcut uzun dönemli veriler önemli ölçüde büyüme geriliğine işaret etmektedir. Çocukların %32’sinde (30/94), tedavi bırakıldıktan 5 yıl sonra yaşa göre olması gereken boyda >15 persentil azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Çocuklarda yarar/risk değerlendirmesinin her hastada ayrı ayrı yapılması

Tedaviden beklenen fayda, klinik çalışmalarda çocuklarda ve ergenlerde gözlenen güvenlilik bulguları gözönüne alınarak değerlendiril­melidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

– Kombinasyon tedavisinin büyüme inhibisyonuna yol açtığının ve bazı hastalarda boy kısalmasına neden olduğunun göz önünde tutulması önemlidir

– Bu risk çocuktaki hastalığın özellikleri, örneğin hastalığın ilerlediğini gösteren kanıtlar (özellikle fibroz), hastalığın ilerlemesi üzerinde olumsuz etki gösterebilecek, mevcut diğer hastalıklar (örneğin HIV enfeksiyonu) ve yanıtla ilişkili prognoz faktörleri (HCV genotipi ve virus yükü) dikkate alınarak değerlendiril­melidir.

Eğer mümkünse çocuk, büyüme inhibisyonu riskinin azaltılması amacıyla, puberte çağındaki büyüme hızlanması gerçekleştikten sonra tedavi edilmelidir. Veriler sınırlı olsa da, 5 yıllık gözlemsel takip çalışmasında cinsel olgunlaşma üzerinde uzun vadede etkilere dair hiçbir bulgu kaydedilmemiştir.

Onkoloji endikasyonlarında daha yüksek dozlar kullanıldığında, genellikle yaşlılarda olmak üzere bazı hastalarda ensefalopati vakaları dahil olmak üzere daha şiddetli obtundasyon (duyuların körelmesi; uyaranlara verilen yanıtın hafif-orta derecede azalmasıyla ve ağrı duyusunda azalmayla birlikte zihin bulanıklığı) ve koma gözlenmiştir. Bu etkiler genellikle bir süre sonra düzelirse de, az sayıdaki hastada tam düzelme süresi üç haftaya kadar uzamıştır. Yüksek interferon alfa dozlarına çok ender olarak nöbetlerin eşlik ettiği bildirilmiştir.

Seçilmiş kronik hepatit C çalışmalarında tüm hastalara çalışmaya katılmadan önce, karaciğer biyopsisi yapılmış fakat bazı durumlarda (örn., genotip 2 ve 3 hastaları) histolojik doğrulama olmaksızın tedavi mümkün olmuştur. Güncel tedavi kılavuzları göz önüne alınarak tedaviye başlamadan önce karaciğer biyopsisine gerek olup olmadığına karar verilmelidir.

Akut aşırı duyarlılık : İnterferon alfa-2b tedavisi sırasında akut aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstrik­siyon, anaflaksi) seyrek olarak gözlenmiştir. PEGINTRON ile tedavi esnasında böyle bir reaksiyon gelişirse tedavi durdurulmalı ve derhal gerekli tıbbi tedaviye başlanmalıdır. Geçici deri döküntüleri tedaviye ara verilmesini gerektirmez.

Kardiyovasküler sistem : İnterferon alfa-2b tedavisinde de olduğu gibi konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü öyküsü olan ve/veya geçmişinde ya da halen aritmik bozuklukları bulunan ve PEGINTRON tedavisi görmekte olan hastaların yakından izlenmeleri gerekir. Geçmişten beri kardiyak anormallikleri olan hastaların tedaviden önce ve tedavi döneminde elektrokardiy­ogramlarının alınması önerilmektedir. Kardiyak aritmiler (temel olarak supraventriküler) genellikle klasik tedaviye yanıt verir ancak PEGINTRON tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Kalp hastalığı öyküsü olan çocuklarda veya ergenlere dair hiçbir veri yoktur.

Karaciğer fonksiyonu : Bütün interferonlarda olduğu gibi, pıhtılaşma faktörlerinde karaciğer dekompansasyonunu gösterebilecek şekilde uzama gelişen hastalarda PEGINTRON tedavisi durdurulmalıdır.

Ateş : Ateş, interferon tedavisi sırasında sıklıkla bildirilen grip benzeri sendrom ile ilişkili olabilmektedir ancak inatçı ateşin diğer nedenleri dışlanmalıdır.

Hidratasyon : PEGINTRON tedavisi altındaki hastalarda yeterli hidratasyon sağlanmalıdır çünkü alfa interferonlar ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı azalmasına bağlı hipotansiyon görülmüştür. Sıvı replasmanı gerekli olabilir.

Pulmoner değişiklikler : İnterferon alfa ile tedavi edilen hastalarda zaman zaman ölümcül olabilen pulmoner infiltrasyonlar, pnömonit ve pnömoni seyrek olarak gözlenmiştir. Ateş, öksürük, dispne ya da diğer solunum semptomlarının geliştiği herhangi bir hastada akciğer radyografisi çekilmelidir. Akciğer radyografisinde pulmoner infiltrasyonlar görülürse ya da akciğer fonksiyon bozukluğu belirtileri varsa hasta yakından izlenmeli ve eğer gerekirse interferon alfa uygulanması sonlandırılmalıdır. İnterferon alfa uygulamasına derhal son verilmesi ve kortikosteroidler ile tedavi akciğerdeki advers olayların düzelmesini sağlar.

Otoimmün hastalık: Alfa interferonlar ile tedavi esnasında oto-antikorların ve otoimmün bozuklukların geliştiği bildirilmiştir. Otoimmün bozukluk gelişimine yatkınlığı olan hastalar daha yüksek risk altında olabilirler. Otoimmün bozukluk ile uyumlu belirti ve semptomları olan hastalar dikkatle incelenmeli ve interferon tedavisine devam etmenin yararı/riski tekrar değerlendiril­melidir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid değişiklikleri ve Bölüm 4.8).

İnterferonla tedavi edilen kronik hepatit C hastalarında Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu sendrom gözlerde, işitme sisteminde, beyin-omurilik membranlarında ve deride gelişen, granülomatöz, inflamatuvar bir bozukluktur. Söz konusu sendromdan kuşku duyulduğunda, antiviral tedavi durdurulmalı ve kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Oküler değişiklikler : Retina kanamaları, retinal eksüdalar, seröz retina dekolmanı ve retinal arter ya da ven obstrüksiyonunu içeren oftalmolojik bozukluklar, alfa interferonlar ile tedavi sonrasında seyrek olgularda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Her hastaya mutlaka başlangıçta göz muayenesi yapılmalıdır. Görme keskinliğinde azalma ya da görme alanı kaybı gibi oküler semptomlardan şikayet eden hastalara da hemen uygun şekilde tam göz muayenesi yapılmalıdır. PEGINTRON tedavisi altındaki hastalarda, özellikle diabetes mellitus ve hipertansiyon gibi retinopati ile ilişkili olabilecek bozukluğu olan hastalara periyodik göz muayeneleri yapılmalıdır. Yeni ya da kötüleşen oftalmolojik bozukluğu olan hastalarda PEGINTRON tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Tiroid değişiklikleri: İnterferon alfa ile kronik hepatit C tedavisi gören erişkin hastalarda sık olmasa da, gerek hipotiroidizm gerekse hipertiroidizm şeklinde tiroid anormallikleri gelişmiştir. Tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyleri, PEGINTRON /ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen çocukların yaklaşık %21’inde yükselmiş, bir diğer yaklaşık %2’sinde geçici olarak normalin alt sınırının altına inmiştir. PEGINTRON tedavisine başlanmadan önce TSH düzeyleri değerlendirilmeli ve tiroidde herhangi bir anormallik saptanırsa, klasik tedaviyle tedavi edilmelidir. Eğer hastada tedavinin seyri sırasında olası bir tiroid fonksiyon bozukluğu ile uyumlu semptomlar gelişir ise, TSH düzeyleri ölçülmelidir. Tiroid fonksiyon bozukluğu varlığında, eğer

TSH düzeyleri ilaçlar ile normal sınırlar içinde tutulabiliyorsa, PEGINTRON tedavisine devam edilebilir. Çocuklar ve ergenler, tiroid disfonksiyonunu gösteren kanıtlar (örn., TSH) bakımından 3 ayda bir izlenmelidir.

Metabolik bozukluklar: Hipertrigliseridemi ve bazen şiddetli olabilen hipertrigliseridemi alevlenmesi gözlenmiştir. Bu yüzden lipid düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz:

HIV ile koenfekte olan ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART ) alan hastalar laktik asidoz gelişmesi açısından artmış risk altında olabilir. HAART’a PEGINTRON ve ribavirin eklerken dikkatli olunmalıdır (bkz. Ribavirin KÜB).

İlerlemiş sirozu olan ve HAART alan koenfekte hastalar karaciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Bu hasta alt grubunda tedaviye tek başına veya ribavirin ile birlikte alfa interferon eklenmesi riski daha da artırabilir. Didanozin tedavisi ve serum bilirübin düzeylerinin yüksek olması bu gibi hastalardaki, başlangıçta mevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir.

HCV/ HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti-hepatit tedavi alan hastalar, Child-Pugh skoru tedavi sırasında değerlendirilerek yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonu gelişen hastalarda anti-hepatit tedavi derhal durdurulmalı ve ARV tedavisi yeniden değerlendiril­melidir.

HCV/HIV ile koenfekte olan ve PEGINTRON /ribavirin tedavisi ve HAART uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik anormalliklerin gelişme riski, yalnızca HCV ile enfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Bu hastaların büyük bölümü doz azaltılarak tedavi edilebilirse de, söz konusu hasta popülasyonundaki hematolojik parametreler yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve aşağıdaki “Laboratuvar testleri” ve Bölüm 4.8).

PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon tedavisiyle birlikte zidovudin kullanan hastalarda anemi gelişme riski artmış olduğundan zidovudinin bu kombinasyonla birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

CD4 sayısı düşük olan hastalar:

HCV/HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları < 200 hücre/mikro­litre hastalarda etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar ihtiyatla tedavi edilmelidir.

Her bir ürüne özgü toksisiteler ve bunların tedavisi ile PEGINTRON /ribavirin tedavisiyle örtüşen toksisite potansiyeli hakkında bilgi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

Dental ve periodontal bozukluklar: PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon terapisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak PEGINTRON ve ribavirinle uzun dönemli tedavi sırasında ağız kuruluğunun dişler ve ağız içerisinde mukoza membranları üzerinde zarar verici bir etkisi olabilir. Hastalar günde iki defa dişlerini iyice fırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesinden geçmelidir. İlaveten bazı hastalarda kusma meydana gelebilir. Böyle bir reaksiyon oluştuktan sonra hastaların ağızlarını iyice çalkalamaları tavsiye olunur.

Organ nakli yapılan hastalar: Karaciğer veya başka bir organ nakli yapılan hastalarda hepatit C tedavisinde, tek başına veya ribavirin ile birlikte verilen PEGINTRON’un etkililik ve güvenliliğiyle ilgili çalışma yoktur. Ön veriler, interferon alfa tedavisinin böbrek greft reddinde artış ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Karaciğer greft reddi de bildirilmiştir.

Diğer : İnterferon alfanın, önceden var olan psöriyatik hastalığı ve sarkoidozisi alevlendirdiğini bildiren raporlar nedeniyle, psöriyazisli ve sarkoidozisli hastalarda PEGINTRON kullanılması yalnızca potansiyel yarar potansiyel riskten fazla ise önerilmektedir.

Laboratuvar testleri : Bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce standart hematolojik testler, kan kimya testleri ve tiroid fonksiyon testi yapılmalıdır. PEGINTRON tedavisine başlamadan önce bir rehber olabilecek kabul edilebilir başlangıç değerleri şöyledir:

Laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftasında yapılmalı ve daha sonra klinik olarak uygun görüldüğü şekilde periyodik olarak sürdürülmelidir. HCV-RNA, tedavi sırasında periyodik olarak ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Uzun süreli idame monoterapisi

Bir klinik çalışmada, düşük dozda peginterferon alfa-2b’nin (0.5 mikrogram/kg/haf­ta) tedaviye yanıt vermeyen, kompanse sirozlu hastalarda hastalığın ilerlemesini önlemek amacıyla verilen uzun süreli idame monoterapisinde (ortalama süre 2.5 yıl) etkili olmadığı gösterilmiştir. İlk klinik olayın (karaciğer dekompansasyonu, hepatoselüler karsinom, ölüm ve/veya karaciğer nakli) geliştiği tarihe kadar geçen süre üzerinde hiç tedavi uygulanmamasına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı hiçbir etki gözlenmemiştir. Bu nedenle PEGINTRON uzun dönemli idame monoterapisi olarak kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün 0,7 ml’de 1 mmol’den daha az sodyum (23 mg) içermektedir, diğer bir deyişle “sodyumsuz” olduğu kabul edilebilir.

Fruktoz intoleransı, glukoz galaktoz malabzorpsiyonu veya sukraz-izomaltaz eksikliği gibi seyrek görülen kalıtsal sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkin hastalarda yapılmıştır.

Dört hafta boyunca haftada 1 kez PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg) uygulanan kronik hepatit C’li hastalarda P450 substratlarının değerlendirildiği bir çok-doz araştırma çalışmasının sonuçları, CYP2D6 ve CYP2C8/9 aktivitesinde artış olduğunu göstermiştir. CYP1A2, CYP3A4 ya da N-asetiltransferaz aktivitesinde değişiklik gözlenmemiştir.

Peginterferon alfa-2b ile birlikte özellikle varfarin ve fenitoin (CYP2C9) ve flekainid (CYP2D6) gibi terapötik penceresi dar olan, CYP2D6 ve CYP2C8/9 ile metabolize olan ilaçlar uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Bu bulgular kısmen, PEGINTRON tedavisi gören hastalarda azalmış hepatik inflamasyon nedeniyle düzelen metabolik kapasite ile ilgili olabilir. Hafif metabolik karaciğer bozukluğuna duyarlı ve terapötik penceresi dar olan ilaç alan hastalarda, kronik hepatit için PEGINTRON tedavisine başlanırken dikkatli olunması önerilir.

Çok-dozlu bir farmakokinetik çalışmasında, PEGINTRON ile ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim kaydedilmemiştir.

Metadon:

Stabil metadon ile idame tedavisi altında olan ve daha önce peginterferon alfa-2b almamış kronik hepatit C’li hastalarda tedaviye 4 hafta süreyle subkutan 1.5 mikrogram/kg/haf­ta PEGINTRON eklendiğinde, R-metadonun eğri altında kalan alanı (EAA) yaklaşık %15 (EAA oranı için %95 GA: %103–128) oranında artış göstermiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Ancak hastalar hastalar solunum depresyonu ve artmış sedatif etkilerin belirti ve semptomları yönünden yakından izlenmelidir.Öze­llikle yüksek doz metadon tedavisi altındaki hastalarda QT uzaması riski dikkate alınmalıdır.

HCV/HIV koenfeksiyonunun mevcut olması

Nükleozid analogları: Nükleozid analoglarının tek başlarına veya diğer nükleozidlerle kombinasyon şeklinde kullanılması laktik asidozla sonuçlanmıştır. Ribavirin farmakolojik olarak, pürin nükleozidlerinin fosforillenmiş metabolitlerinin in vitro artmasına neden olur ve bu aktivite didanozin ya da abakavir gibi purin nükleoziti analoglarının laktik asidoza yol açma riskini artırır. Ribavirin ve didanozinin birlikte verilmesi önerilmemektedir. Özellikle laktik asidoz ve pankreatit olmak üzere mitokondriyal toksisitenin geliştiği ve bazen ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz. ribavirin KÜB).

Zidovudinin, HIV tedavi rejiminin bir parçası olarak kullanıldığı hastalarda aneminin, mekanizmasının tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen, ribavirine bağlı olarak şiddetlendiği bildirilmiştir. Zidovudin ve ribavirinin eş zamanlı kullanımı, anemi riskinin artması nedeniyle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Kombinasyon şeklindeki antiviral tedaviye (ART) başlanmış olan hastalarda zidovudin yerine başka bir ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bu özellikle, zidovudine bağlı anemi hikayesi bulunan hastalarda önemlidir.

Telbivudin

Günde 600 mg telbivudin ile haftada bir kez subkutan yolla uygulanan 180 mikrogram pegile interferon alfa-2a kombinasyonunun araştırıldığı bir klinik çalışma, bu kombinasyonun periferik nöropati gelişme riskini arttırdığını göstermektedir. Bu olayların ardındaki mekanizma bilinmemektedir (bkz. telbivudin KÜB Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5). Ayrıca kronik hepatit B tedavisinde telbivudin ile interferonların kombinasyonunun güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Bu nedenle PEGINTRON ile telbivudin kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

4.6. gebelik ve laktasyonpegintron’un gebelik kategorisi c’dir. ribarivirin’le kombinasyon halinde gebelik kategorisi x.

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon) PEGINTRON’un doğurgan kadınlarda kullanımı yalnızca bu kişilerin tedavi dönemi boyunca etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları durumunda önerilmektedir.

Ribavirin ile kombine tedavi:

Ribavirin gebelik süresince uygulandığında ciddi doğum defektlerine neden olmaktadır.

Ribavirin tedavisi gebelerde kontrendikedir. PEGINTRON’u ri­bavirin ile kombine tedavi şeklinde alan kadın hastalarda veya erkek hastaların eşlerinde, hamilelikten kaçınmak için gereken tüm önlemler alınmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya eşleri tedavi süresince ve tedavi kesildikten sonra 4 ay boyunca, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar. Erkek hastalar ve onların eşleri tedavi süresince ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 7 ay boyunca, etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (bkz. ribavirin KÜB).

İnterferon alfa-2b'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3)

İnterferon alfa-2b'nin primatlarda düşüğe yol açtığı gösterilmiştir. PEGINTRON’un da bu etkiye neden olması muhtemeldir.

Not: PEGINTRON’un ribarivirin ile birlikte kullanımında gebelik kategorisi X olmaktadır. Gebe kadında veya gebe kalma olasılığı bulunanlarda kullanılmamalıdır.

İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. PEGINTRON’un hamilelikte potansiyel yararı yalnızca fetüse olan potansiyel riskine ağır basıyorsa kullanılmalıdır.

Laktasyon Dönemi : Bu ilacın bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle tedavi başlatılmadan önce emzirmeye son verilmelidir.

PEGINTRON tedavisinin erkek veya kadın fertilitesi üzerindeki potansiyel etkilerine dair hiçbir veri yoktur.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEGINTRON ile tedavi sırasında bitkinlik, uyku hali ya da zihin bulanıklığı gelişen hastaların araç ya da makine kullanmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gerekir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Erişkinler

Üçlü tedavi:

Boceprevir KÜB’üne başvurunuz.

İkili tedavi ve monoterapi

Güvenlilik profilinin özeti

Bitkinlik, baş ağrısı ve enjeksiyon yeri reaksiyonları, erişkinlerde ribavirinle birlikte PEGINTRON kombinasyonunun kullanıldığı klinik çalışmalarda en fazla karşılaşılan ve çalışmaya katılan hastaların yarısından fazlasında bildirilmiş olan advers olaylardır. Bulantı, üşüme/titreme, uykusuzluk, anemi, ateş, kas ağrısı, asteni, ağrı, saç dökülmesi, iştahsızlık, zayıflama, depresyon, deri döküntüsü ve irritabilite hastaların %25’inden fazlasında bildirilen ilave advers reaksiyonlardandır. En yaygın bildirilen advers reaksiyonların neredeyse tümü orta şiddette olmuş ve doz değişikliğine ya da tedavinin kesilmesine gerek duyulmadan giderilebilmiştir. Bitkinlik, saç dökülmesi, kaşıntı, bulantı, iştahsızlık, zayıflama, irritabilite ve uykusuzluk, PEGINTRON monoterapisi alan hastalarda, kombinasyon tedavisi kullananlara kıyasla dikkat çekecek kadar daha düşük oranda görülmüştür.(Bkz. Tablo 4 )

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası takip döneminde PEGINTRON monoterapisi ya da PEGINTRON/ribavirin kombinasyonu dahil peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyle ilişkili aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. PEGINTRON tedavisi sırasında, aşağıdaki, tedaviyle ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar Tablo 4 ’de sistem organ sınıfına ve görülme sıklığına (çok yaygın [> 1/10], yaygın [> 1/100 – < 1/10], yaygın olmayan [> 1/1,000 – < 1/100], seyrek [> 1/10,000 to < 1/1,000], çok seyrek [< 1/10,000] veya bilinmiyor (mevcut verilerle hesaplanamıyor)) göre verilmektedir.

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Bu advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda PEGINTRON monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda yaygın görülmüştür (>1/100 ila < 1/10).

Erişkinlerde görülen seçilmiş advers reaksiyonların ta­rifi

Nötropeni ve trombositopeni vakalarının çoğunluğu hafif derecede olmuştur (Dünya Sağlık Örgütü (WHO) derece 1 veya 2). Tavsiye edilen dozlarda PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda bazı daha şiddetli nötropeni vakaları bildirilmiştir (WHO Derece 3: 186 hastadan 39’unda (% 21); Derece 4: 186 hastadan 13’ünde ( %7)).

Bir klinik çalışmada, ribavirin ile kombine olarak PEGINTRON veya interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1.2'sinde tedavi döneminde yaşamı tehdit edici psikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Bu olaylar intihar düşünceleri ve intihar girişimini kapsamaktadır (bkz. Bölüm 4.4)

Özellikle aritmi olmak üzere kardiyovasküler advers olaylar çoğunlukla önceden var olan kardiyovasküler hastalık ve önceki kardiyotoksik ajanlarla tedavi ile ilişkili gibi görünmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Önceden kardiyak hastalığı olmayan hastalarda interferon alfanın kesilmesiyle geri dönüşlü olabilen kardiyomiyopati seyrek olarak bildirilmiştir.

Alfa interferonlar ile ilgili nadir olarak bildirilen oftalmolojik bozukluklar, retinopatiler (maküler ödem dahil), retinal kanamalar, retinal arter ve ven oklüzyonu, retina eksüdaları, görme keskinliği ve görme alanı kaybı, optik nevrit ve papilödemdir (bkz. Bölüm 4.4).

Alfa interferonlar ile birlikte, tiroid bozuklukları, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit (yeni veya kötüleşen), idiyopatik ve trombotik trombositopenik purpura, vaskülit, mononöropatiler dahil olmak üzere nöropatiler ve Vogt-Koyanagi-Harada sendromu gibi çeşitli otoimmün ve immün sistem kaynaklı bozukluklar bildirilmiştir (Ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ‘Otoimmünhastalık’).

HCV/ HIV ile koenfekte hastalar

Güvenlilik profilinin özeti

PEGINTRON ile kombine olarak ribavirin alan, eş zamanlı HCV/HIV enfeksiyonu olan hastalarda daha büyük çalışmalarda > %5 sıklıkla rapor edilen (ve tek virüsle enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) diğer istenmeyen etkiler şunlardır: oral kandidiyazis (%14), edinsel lipodistrofi (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8 ), iştah azalması (%8 ), gama-glutamiltransferaz artışı (%9 ), sırt ağrısı (%5 ) kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6 ), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5 ), sitolitik hepatit (%6 ), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6).

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Mitokondriyal toksisite:

Nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTİ) rejimiyle birlikte, aynı zamanda mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla ribavirin kullanan HIV-pozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HCV/HIVile koenfekte hastalarda laboratuvar değerleri:

HCV/HIV ile koenfekte hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik toksisitelerin daha sık görülmesine karşın, bu toksisitelerin büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve nadiren tedavinin erken bırakılmasını gerektirmiştir (bkz. Bölüm 4.4). PEGINTRON ile birlikte ribavirin alan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa-2b ile kombine olarak ribavirin kullanan hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir. Çalışma 1’de (bkz. Bölüm 5.1), mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte 500’in altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, PEGINTRON ile kombine olarak ribavirin kullanılmasıyla tedavi edilen hastaların %4’ünde (8/194) görülmüştür. Anemi (hemoglobin <9.4 g/dl), PEGINTRON ile birlikte ribavirin kullanan hastaların %12’sinde (23/194) bildirilmiştir.

CD4 lenfositlerinde azalma:

PEGINTRON ile ribavirin kombinasyon tedavisine ilk 4 hafta içerisinde mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücre yüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4 + hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavi durdurulduğunda normale dönmüştür. PEGINTRON’un ribavirinle birlikte kullanılması, tedavi veya takip dönemlerinde, HIV viremisinin kontrolü üzerinde, gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV/HIV ile koenfekte hastalardan CD4+ hücre sayısı mikrolitrede < 200 düzeyine inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N = 25) (bkz. Bölüm 4.4).

Her bir ürüne özgü toksisiteler ve bunların tedavisi ile PEGINTRON/ribavirin tedavisiyle örtüşen toksisite potansiyeli hakkında bilgi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik profilinin özeti

Yaşları 3– 17 arasında değişen 107 çocuğun PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada, çoğunluğu anemi, nötropeni ve kilo kaybına bağlı olmak üzere hastaların %25’inde doz değişikliğine gerek duyulmuştur. Çocuklardaki ve ergenlerdeki istenmeyen etki profilinin genel olarak erişkinlerde gözlenenlere benzediği bildirilmişse de, pediyatrik yaş grubunda, büyüme inhibisyonu konusunda spesifik bir kaygı söz konusudur. PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla 48 haftaya kadar devam eden tedaviler sırasında, bazı hastalarda geri dönüşlü olup olmayacağı belirsiz büyüme inhibisyonu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Kilo kaybının ve büyüme inhibisyonunun (tedavi sonunda; başlangıçtakiyle karşılaştırıl­dığında vücut ağırlığında ortalama 15 persentil azalma, boyda ortalama 8 persentil kısalma) tedavi boyunca çok yaygın olduğu ve büyüme hızının inhibe olduğu saptanmıştır (hastaların %70’inde < 3. persentil).

Tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminin sonunda, çalışma başlangıcıyla karşılaştırıl­dığında vücut ağırlığındaki ortalama azalmanın ve ortalama boy kısalmasının sırasıyla 3 ve 7 persentil olduğu ve çocukların %20’sindeki büyüme inhibisyonunun devam ettiği (büyüme hızı < üçüncü persentil) devam ettiği gözlenmiştir. 107 hastadan 94’ü 5 yıllık uzun süreli takip çalışmasına dahil edilmiştir. 24 hafta tedavi edilen hastalarda büyüme üzerindeki etkiler 48 hafta tedavi edilenlere kıyasla daha az olduğu belirlenmiştir. 24 veya 48 hafta tedavi edilen hastalarda tedavi öncesinden uzun süreli takip döneminin sonuna kadar, yaşa uygun boy persentilleri sırasıyla 1.3 ve 9.0 persentil azalmıştır. 24 hafta tedavi edilen hastaların %24’ü (11/46) ve 48 hafta tedavi edilen hastaların %40’ında (19/48) tedavi öncesinden 5 yıllık uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşa uygun boyda tedavi öncesindeki başlangıç persentiline kıyasla > 15 persentil azalma gözlenmiştir. 24 hafta tedavi edilen hastaların %11’i (5/46) ve 48 hafta tedavi edilen hastaların %13’ünde (6/48) 5 yıllık uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşa uygun boy persentillerinde tedavi öncesindeki başlangıç persentiline kıyasla > 30 persentil azalma saptanmıştır. Vücut ağırlığı açısından; 24 hafta ve 48 hafta tedavi edilen hastalarda tedavi öncesinden uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşa uygun kilo persentillerinde sırasıyla 1.3 ve 5.5 persentil azalma olmuştur. BMI (vücut kütle indeksi) açısından; tedavi öncesinden uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşa uygun BMI persentilleri 24 hafta ve 48 hafta tedavi edilen hastalarda sırasıyla 1.8 ve 7.5 persentil azalmıştır. Uzun süreli takibin 1. yılında ortalama boy persentilinde azalma en belirgin olarak puberte öncesi yaştaki çocuklarda dikkati çekmiştir. Tedavi döneminde boy, vücut ağırlığı ve BMI Z-skorlarında normatif popülasyona kıyasla gözlenen azalma 48 hafta tedavi alan çocuklarda uzun süreli takip döneminin sonunda tamamen normale dönmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bu çalışmanın tedavi döneminde, ateş (%80), baş ağrısı (%62), nötropeni (%33), yorgunluk (%30), anoreksi (%29) ve enjeksiyon yerinde eritem (%29) bu çalışmadaki tüm hastalarda bildirilmiş en yaygın advers reaksiyonlardır. Yalnızca bir hasta bir advers reaksiyon (trombositopeni) nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Bu çalışma sırasında rapor edilen advers reaksiyonların büyük bir bölümü hafif veya orta şiddetteydi. Tüm hastaların %7’sinde (8/107) şiddetli advers reaksiyonlar bildirilmiştir; bunlar enjeksiyon yerinde ağrı (%1), ekstremite ağrısı (%1), baş ağrısı (%1), nötropeni (%1) ve ateştir (%4). Sinirlilik (%8), agresyon (%3), öfke (%2), depresyon/depresif ruh hali (% 4) ve hipotiroidizm (%3), bu hasta popülasyonunda görülmüş olan, tedaviye bağlı önemli advers reaksiyonlardır ve hipotiroidizm/TSH düzeylerinin yükselmesi nedeniyle 5 gönüllü levotiroksin tedavisi almıştır.

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen çocuk ve ergen hastalarda yürütülen çalışmada tedaviyle ilişkili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonların listesi, sistem organ sınıfına ve sıklığına (çok yaygın [> 1/10], yaygın [> 1/100 – < 1/10], yaygın olmayan [> 1/1,000 – < 1/100], seyrek [> 1/10,000 -< 1/1000], çok seyrek [< 1/10,000] ya da bilinmiyor (mevcut verilere dayanarak hesaplanamıyor)) göre Tablo 5’te verilmektedir.

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Tablo 5 Çocuk ve ergen hastaların PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edildiği klinik çalışmada bildirilen çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan advers reaksiyonlar

§ İnterferon-alfa içeren ürünlerin sınıf etkisi – sınıf etkisinin erişkinlerdeki ve pediyatrik hastalarda standart interferon; erişkinlerde PEGINTRON tedavisine eşlik ettiği bildirilmiştir

Çocuklarda ve ergenlerde seçilmiş advers reaksiyonların ta­rifi

PEGINTRON/ribavirin klinik çalışmasında laboratuvar değeri değişikliklerinin çok büyük bölümünün hafif-orta şiddette olduğu bildirilmiştir. Hemoglobin, akyuvarlar, trombositler ve nötrofillerin azalması ve bilirübin düzeyinin yükselmesi, doz azaltımını veya tedavinin tamamen durdurulmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2). Laboratuvar değerinde değişiklikler PEGINTRON/ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen bazı hastalarda görülmüşse de tedavi bittikten sonraki birkaç hafta içerisinde başlangıç değerlerine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e- posta:tufam@,ti­tek.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Hedeflenen dozun 10.5 katına varan doz aşımları bildirilmiştir. Kullanıldığı bildirilen en yüksek günlük doz, bir günde alınan 1200 mikrogramdır. PEGINTRON doz aşımına eşlik eden advers olaylar genellikle, PEGINTRON’un bilinen güvenlilik profiliyle bağdaşmaktadır; ancak bilinen advers olaylar, daha şiddetli olarak gelişebilir. Tıbbi ürünün vücuttan uzaklaştırılmasına yönelik hemodiyaliz gibi standart yöntemlerin PEGINTRON doz aşımında faydalı olduğu gösterilmemiştir. PEGINTRON’un spesifik hiçbir antidotu mevcut olmadığından doz aşımında, semptomatik tedavi uygulanması ve hastanın yakın gözlem altında tutulması önerilmektedir. PEGINTRON tedavisini reçete etmiş olan doktorlar eğer mümkünse, bir zehir kontrol merkeziyle temasa geçmelidir.

5.  farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: İmmünostimülanlar, İnterferonlar

ATC Kodu: L03A B10

Rekombinant interferon alfa-2b, monometoksi polietilen glikol ile ortalama 1 mol polimer / mol protein substitüsyon derecesinde kovalent olarak konjuge edilmiştir. Protein içeriği yaklaşık 19.300 dalton olmak üzere ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 31.300 daltondur.

Etki mekanizması

İn vitro ve in vivo çalışmalar PEGINTRON’un biyolojik aktivitesinin interferon alfa-2b molekülünden kaynaklandığını göstermektedir.

İnterferonlar hücresel aktivitelerini, hücre yüzeyindeki özgün membran reseptörlerine bağlanarak gösterirler. Diğer interferonlar ile yapılan çalışmalar türe spesifikliği göstermektedir. Ancak, bazı maymun türleri (örn., Rhesus maymunları), insan tip 1 interferonlarına maruz kaldıklarında farmakodinamik stimülasyona duyarlıdırlar.

İnterferon, hücre membranına bağlandığında belirli enzimlerin indüksiyonu da dahil olmak üzere karmaşık bir hücre içi olaylar dizisini başlatır. Bu sürecin, en azından kısmen, virüs ile enfekte hücrelerde virüs replikasyonunun inhibisyonu, hücre proliferasyonunun baskılanması, makrofajların fagositik aktivitesinin artırılması ve lenfositlerin hedef hücrelerine karşı spesifik sitotoksisitesinin yükseltilmesi gibi immünomodülatör aktiviteler dahil olmak üzere interferona karşı çeşitli hücresel yanıtlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu aktivitelerden herhangi birisi ya da tamamı interferonun terapötik etkilerine katkıda bulunabilir.

Rekombinant interferon alfa-2b de in vivo ve in vitro olarak viral replikasyonu da inhibe eder. Rekombinant interferon alfa-2b’nin kesin antiviral etki mekanizması bilinmemekle birlikte konak hücre metabolizmasını değiştirdiği düşünülmektedir. Bu etki ile viral replikasyon inhibe olur ya da replikasyon gerçekleştiği takdirde sonraki viryon kuşakları konak hücreden ayrılamaz.

Farmakodinamik etkiler

PEGINTRON’un farmakodinamik özellikleri sağlıklı gönüllülerde artan tek doz uygulanan çalışmada oral sıcaklıkta (ağızdan ölçülen vücut sıcaklığı) serum neopterin ve 2'5'-oligoadenilat sentetaz (2'5'-OAS) gibi efektör proteinlerin konsantrasyon­larındaki ve aynı zamanda lokösit ve nötrofil sayısındaki değişiklikler incelenerek değerlendiril­miştir. PEGINTRON uygulanan bireylerin vücut sıcaklığında doza bağlı hafif yükselmeler görülmüştür. PEGINTRON’un 0,25 ile 2,0 mikrogram/kg/haf­ta doz aralığında tek dozunu takiben, serum neopterin konsantrasyonu doza bağımlı olarak artmıştır. Nötrofil ve lökosit sayısında 4 haftanın sonundaki azalmalar PEGINTRON’un dozuyla korelasyon göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik- Erişkinler

PEGINTRON, ribavirin ve boceprevir ile üçlü tedavi

BOCEPREVİR KÜB’üne başvurunuz.

PEGINTRON monoterapisi ve PEGINTRON ve ribavirini içeren ikili tedavi

Daha önce tedavi almamış hastalar

PEGINTRON ile biri PEGINTRON monoterapisi (C/I97–010) diğeri ise PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon (C/I98–580) tedavisi ile olmak üzere iki öncü çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmalara alınan uygun hastalar; pozitif HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tayini (> 30 IU/ml) ile doğrulanmış kronik hepatit C'si olan, kronik hepatit için başka bir neden olmaksızın karaciğer biyopsisi ile histolojik olarak kronik hepatit teşhisi konan ve anormal serum ALT değerlerine sahip hastalardır.

PEGINTRON monoterapi çalışmasında daha önce tedavi görmemiş 916 kronik hepatit C hastası PEGINTRON (0,5, 1,0 veya 1,5 mikrogram/kg/haf­ta) ile 1 yıl süresince tedavi edilmiş ve 6 ay süresince takip edilmişlerdir. Ayrıca karşılaştırma kolunda 303 hasta haftada 3 kez 3 MIU (milyon internasyonal ünite) interferon alfa-2b almışlardır. Bu çalışma, PEGINTRON’un interferon alfa-2b’den üstün olduğunu göstermiştir (Tablo 6).

PEGINTRON+ribavirin kombinasyon tedavisinin araştırıldığı, daha önce tedavi almamış 1,530 hasta üzerinde yapılan çalışmada hastalara 1 yıl süresince aşağıdaki kombinasyon rejimleri uygulanmıştır:

Bu çalışmada, PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg/haf­ta) ve ribavirin kombinasyonu interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonundan (Tablo 6),, özellikle genotip 1 ile enfekte olan hastalarda belirgin derecede daha etkili bulunmuştur (Tablo 7). Kalıcı yanıt, tedavinin bitiminden sonraki 6 ayda ölçülen yanıt oranları esas alınarak değerlendiril­miştir.

HCV genotipi ve başlangıçtaki viral yük yanıt oranını etkilediği bilinen prognostik faktörlerdir. Bununla birlikte bu çalışmada, yanıt oranlarının PEGINTRON veya interferon alfa-2b ile birlikte uygulanan ribavirin dozuna da bağlı olduğu bulunmuştur. >10,6 mg/kg (75 kg hastada 800 mg) dozunda ribavirin kullanan hastalarda genotip ve viral yükten bağımsız olarak, < 10,6 mg/kg dozda ribavirin kullanan hastalara göre anlamlı olarak daha yüksek yanıt gelişmiştir (Tablo 7). 13,2 mg/kg’dan daha yüksek dozda ribavirin kullanan hastalarda diğerlerine göre daha da fazla yanıt elde edilmiştir.

P 1,5/R PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0,5/R PEGINTRON (0,5 – 1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/R İnterferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1000/1200 mg)

PEGINTRON monoterapi çalışmasında, yaşam kalitesi haftada 0,5 mikrogram/kg PEGINTRON alan hastalarda haftada 1 kez 1,0 mikrogram/kg PEGINTRON veya haftada 3 kez 3 MIU interferon alfa-2b alanlara göre genel olarak daha az etkilenmiştir.

Ayrı bir çalışmada genotip 2 veya 3 ile enfekte olan 224 hastaya 6 ay boyunca haftada 1 kez subkutan 1,5 mikrogram/kg PEGINTRON ile kombine olarak oral yolla 800 mg-1400 mg ribavirin verilmiştir. Vücut ağırlığına göre, 105 kg’ın üzerinde olan sadece 3 hastaya 1400 mg dozda ribavirin verilmiştir (Tablo 8). Hastaların % 24’ünde köprüleşme fibrozisi veya siroz mevcuttu (Knodell 3/4).

* 12. takip haftasında tespit edilemeyen HCV-RNA düzeyleri olan ve 24. takip haftasında verileri eksik olan hastalar tedaviye devam eden yanıt vermiş hastalar olarak değerlendiril­miştir. 12. takip haftasında ve sonrasında verileri eksik olan hastalar, 24. takip haftasında tedaviye yanıt vermemiş hastalar olarak değerlendiril­miştir.

Bu çalışmadaki 6 aylık tedavi süresi, 1 yıllık öncü kombinasyon çalışmasına göre daha iyi tolere edilmiştir; tedaviyi bırakma oranı sırasıyla %5'e karşı %14 ve doz modifikasyonu oranı %18’e karşı % 49’dur.

Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada, genotip 1 ve düşük viral yükü olan (< 600,000 IU/ml) 235 hasta haftada bir defa subkutan olarak 1.5 mikrogram/kg PEGINTRON ile kombine olarak vücut ağırlığına göre ayarlanmış ribavirin almıştır. 24 haftalık tedavi süresinden sonra tüm hastalarda kalıcı yanıt oranı %50 olmuştur. Hastaların %41’inde (97/235) plazma HCV-RNA düzeyleri tedavinin 4. haftasında ve 24. haftasında saptanamayan seviyelerdeydi. Bu alt grupta, kalıcı virolojik yanıt oranı %92 (89/97) olmuştur. Bu hastalardaki yüksek kalıcı yanıt oranı bir ara analizde (n=49) belirlenmiş ve prospektif olarak doğrulanmıştır (n=48).

Geçmişteki sınırlı veriler, 48 haftalık tedavinin daha yüksek kalıcı yanıt oranı (11/11) ve daha düşük bir relaps riskiyle (24 haftalık tedavide 7/96’ya karşılık 0/11) bağlantılı olabileceğini göstermektedir.

Kronik hepatit C genotip 1 hastası olan ve daha önce tedavi görmemiş 3070 erişkin hastada gerçekleştirilen, randomize, büyük bir çalışmada iki PEGINTRON/ribavirin rejimiyle 48 hafta tedavi (her ikisi de günde iki kısma bölünmüş olarak alınan 800 –1400 mg oral ribavirinle birlikte kombinasyon tedavisi olarak haftada bir defa 1.5 mikrogram/kg ve 1 mikrogram/kg subkutan PEGINTRON) ile yine iki kısma bölünmüş olarak günde 1000 – 1200 mg oral ribavirinle birlikte haftada bir defa 180 mikrogram subkutan yolla verilen PegInterferon alfa-2a tedavisinin güvenlilik ve etkililikleri karşılaştırıl­mıştır. Tedaviye alınan yanıt, tedaviden 24 hafta sonra ölçülebilir HCV-RNA düzeylerinin saptanmaması şeklinde tanımlanan kalıcı virolojik yanıtla (KVY) ölçülmüştür (bkz. Tablo 9).

* (HCV-RNA PCR testi, alt ölçüm limiti: 27 IU/ml)

Tedavinin 12. haftasında erken virolojik yanıt alınmamış (HCV-RNA düzeylerinin ölçülebilir değerlerde ve tedavi başlangıcındakinden < log10 düşük) olması, tedavinin bırakılması için bir kriterdi.

Kalıcı virolojik yanıtlar üç tedavi grubunda da birbirine yakın bulunmuştur. HCV eradikasyonunda olumsuz bir prognostik faktör olduğu bilinen Afrika kökenli-Amerikan hastalarda PEGINTRON (1.5 mikrogram/kg)/ri­bavirin kombinasyonu, 1 mikrogram/kg dozunda kullanılan PEGINTRON monoterapisiyle karşılaştırıl­dığında daha yüksek KVY oranlarıyla sonuçlanmıştır, PEGINTRON (1.5 mikrogram/kg)/ri­bavirin tedavisiyle elde edilen KVY oranlarının; karaciğer sirozu olan hastalarda, serum ALT düzeyleri normal olan hastalarda, tedavi başlangıcında virüs yükü > 600 000 IU/mL olan hastalarda ve 40 yaş üzeri hastalarda daha düşük olduğu görülmüştür. Beyaz ırktan hastalardaki KVY oranları, Afrika kökenli Amerikalı hastalardakinden daha yüksek olmuştur. Tedavi sonundaki HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek kadar düşük olan hastalardaki relaps oranının %24 olduğu bildirilmiştir.

Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi- Daha önce tedavi almamış hastalar

HCV-RNA virüs yükünün en az 2-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olması onikinci haftadaki; virüs yükünün en az 1-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olması ise dördüncü haftadaki virolojik yanıt olarak tanımlanmaktadır. Bu zaman aralıklarının (tedavinin 4. haftası ve 12. haftası) kalıcı yanıtı öngördüğü gösterilmiştir (Tablo 10).

* Genotip 1 hastaları 48 hafta tedavi edilmiştir.

Genotip 2–3 hastaları 24 hafta tedavi edilmiştir.

***Burada sunulan sonuçlar, tek bir ölçümde elde edilmiştir; Bazı hastalarda 4. veya 12. hafta sonuçları ölçülmemiş ya da yapılan ölçümlerde farklı sonuçlar elde edilmiş olabilir.

^ Protokolde kullanılmış olan kriterler: 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi < 2 log10 azalmış olan hastalarda tedavi durdurulur. 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi > 2 log10 azalmış olan hastalarda HCV-RNA testi 24. haftada tekrarlanır ve sonuç pozitif bulunursa, hasta tedaviyi bırakır.

PEGINTRON monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda kalıcı yanıt için negatif öngörü değeri % 98’dir.

HCV/ HIV koenfeksiyonu olan hastalar

Bu her iki enfeksiyonun da aynı zamanda mevcut olduğu hastalarda iki çalışma yapılmıştır ve söz konusu iki çalışmada hastaların tedaviye verdikleri yanıt, Tablo 11 ’de gösterilmektedir. Çalışma 1 (RIBAVIC; P01017), aynı zamanda HCV ile koenfekte, daha önce tedavi almamış, erişkin 412 kronik hepatit C hastasında gerçekleştirilmiş, çok-merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmada, 48 hafta boyunca PEGINTRON (haftada 1.5 mikrogram/kg) ile kombine olarak ribavirin (günde 800 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 milyon IU) ile kombine olarak ribavirin (günde 800 mg) kullanmak üzere randomize edilen hastalar, bu sürenin sonunda 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2 (P02080), aynı zamanda HIV ile koenfekte, daha önce tedavi almamış, erişkin 95 kronik hepatit C hastasının katıldığı, randomize, tek-merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmada hastalar; PEGINTRON (vücut

ağırlığına göre haftada 100 veya 150 mikrogram) ile kombine olarak ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800–1,200 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 milyon IU) ile kombine olarak ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800–1,200 mg), kullanmak üzere randomize edilmiştir. Genotip 2 veya 3 ile enfekte, viral yükü < 800,000 IU/ml (Amplicor) olan tedavi döneminin 24 hafta, izleme döneminin 6 ay olduğu hastaların dışında kalan hastalarda bu tedavi 48 hafta boyunca uygulanmış ve bunu yine 6 aylık izleme dönemi takip etmiştir.

MIU = milyon uluslararası ünite; TIW = haftada 3 defa.

a: Cochran-Mantel Haenszel Ki-kare testiyle.

b: ki-kare testine dayanan p değeri.

c: Vücut ağırlığı < 75 kg olan hastalar haftada 100 mikrogram; > 75 kg olan hastalar haftada 150 mikrogram PEGINTRON kullanmıştır.

d: ribavirin dozu, vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalarda 800 mg; 60–75 kg olan hastalarda 1,000 mg; > 75 kg olan hastalarda 1,200 miligramdır.

1Carrato F, Bani-Sadir F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839–2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histolojik yanıt: Çalışma 1’de, tedavi öncesinde ve sonrasında 412 hastadan karaciğer biyopsisi sonuçları mevcut olan 210 hasta (%51) değerlendiril­diğinde; PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda hem Metavir skorunun hem Ishak evresinin azaldığı görülmüştür. Bu azalmalar; tedaviye yanıt alınan hastalarda istatistik anlama sahip (Metavir için –0.3, Ishak için –1.2) iken tedaviye yanıt alınamayan hastalarda stabildi (Metavir için –0.1, Ishak için –0.2). Aktivite açısından, kalıcı viral yanıt alınan hastaların üçte bir kadarında düzelme kaydedilmiş, hiçbirinde kötüleşme görülmemiştir. Bu çalışmada, fibroz bakımından hiçbir iyileşme gözlenmemiştir. Steatoz, HCV Genotip 3 ile enfekte hastalarda anlamlı şekilde iyileşmiştir.

Önceki tedavileri başarısız olan hastaların PEGINTRON/ribavirin ile tekrar tedavisi Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada; orta ile ileri derecede fibrozisi olan ve daha önce interferon alfa/ribavirin kombinasyonu tedavisi başarısız olan 2,293 hasta, haftada bir kez 1.5 mikrogram/kg Peginterferon alfa-2b ve vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozda ribavirin kombinasyonu kullanılarak tekrar tedavi edilmiştir. Daha önceki tedavinin başarısızlığı, yanıt vermeme (en az 12 hafta devam eden tedavinin sonunda HCV-RNA pozitif bulunması) veya relaps olarak tanımlanmıştır.

Tedavinin 12.haftasında HCV-RNA negatif bulunan hastalar, tedaviye 48 hafta süreyle devam etmiş ve tedaviden sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. 12 hafta devam eden tedaviden sonra HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlerde olması, 12. haftada yanıt alınması olarak tanımlanmıştır. Tedavinin sona ermesini takiben 24. haftada HCV-RNA düzeyinin ölçülemeyecek kadar düşük olması, Kalıcı Virolojik Yanıt (KVY) olarak tanımlanmıştır (Tablo 12).

Yanıt alınamaması: Serum/plazma HCV-RNA'nın en az 12 hafta devam eden tedaviden sonra pozitif olması. Plazma HCV-RNA düzeyi, bir merkez laboratuvarı tarafından, araştırmaya dayalı kantitatif bir polimeraz zincir reaksiyonu testiyle ölçülür. *Daha önce en az 12 hafta tedavi gördüğü doğrulanmamış 7 hasta, ITT (tedavi amaçlı) popülasyonuna dahildir.

12 haftalık tedavinin sonunda hastalardan yaklaşık %36’sında (821/2,286), araştırmaya dayalı (saptama limiti: 125 IU/ml) olan bir testle, plazma HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek kadar düşük olduğu görülmüştür. Bu alt gruptaki kalıcı virolojik yanıt oranının %56 (463/823) olduğu hesaplanmıştır. Daha önceki non-pegile interferon veya pegile interferon tedavisine yanıt alınamayan ve tekrarlanan 12 haftalık tedavi sonunda HCV-RNA negatif bulunan hastalarda kalıcı viral yanıt oranları sırasıyla %59 ve %50 olmuştur. Virüs yükü > 2 log azalan, ancak tedavinin 12. haftasında virüs saptanan 480 hastadan 188 hastanın hepsinde tedaviye devam edilmiştir. Bu hastalarda KVY oranı %12'dir.

Daha önceki pegile interferon/ri­bavirin tedavisine yanıt vermeyen hastaların tekrarlanan tedaviye 12. haftada yanıt verme olasılığı, non-pegile interferon alfa/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş olanlardakinden daha düşüktür (%12.4'e karşılık %28.6), Ancak 12. haftada yanıt alınmışsa KVY oranları arasında, önceki tedavi veya önceki tedaviye alınan yanıt ne olursa olsun çok az fark vardır.

Uzun dönemdeki etkililik verileri-Erişkinler

Daha önce yapılan ve PEGINTRON’un tek başına ya da ribavirinle birlikte kullanıldığı, büyük bir uzun uzun dönemli takip çalışmasına 567 hasta katılmıştır. Amacı, kalıcı viral yanıtın (KVY) devamlılığını ve sürekli seronegatifliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkilerini değerlendirmek olan bu çalışmada 327 hasta, en az 5 yıl boyunca izlenmiş ve kalıcı viral yanıt alınmış olan 366 hastadan sadece 3’ünde, çalışma sırasında relaps gelişmiştir.

Kaplan-Meier hesaplamaları, tüm hastalarda 5 yıllık kalıcı yanıtın devamlılık oranının %99 (%95 güven aralığı 0.90–1.00) olduğunu göstermiştir. PEGINTRON’un tek başına ya da ribavirinle birlikte kullanıldığı kronik HCV tedavisinden sonra KVY, virüsün uzun süre ortadan kaybolmasıyla, karaciğer enfeksiyonunun düzelmesiyle ve kronik HCV’nin “iyileşmesiyle” sonuçlanmaktadır. Ancak bu durum siroz hastalarında, hepatokarsinoma dahil karaciğer olaylarının gelişmesine engel değildir.

Klinik etkililik ve güvenlilik – pediyatrik popülasyon

Kompanse kronik hepatit C'si ve saptanabilir HCV RNA’sı bulunan, 3–17 yaş arası çocuklar ve ergenlerde yapılan çok-merkezli bir çalışmada hastalar, HCV genotipine ve başlangıçtaki virüs yüküne göre 24 veya 48 hafta süreyle günde 15 mg/kg ribavirin + haftada bir defa 60 mikrogram/m2 PEGINTRON kombinasyonuyla tedavi edilmişlerdir. %52’si kadın, %89’u beyaz olan ve %67’si HCV Genotip 1 ile enfekte, %63'ü 12 yaş altı olmak üzere; tedavi edilen toplam 107 hastanın tümü, tedavi tamamlandıktan sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. Çalışmaya esas olarak hafif-orta şiddette hepatit C hastası olan çocuklar alınmıştır. Ribavirin ile birlikte kombinasyon şeklinde kullanılan PEGINTRON'un fayda/risk oranı; hastalığın şiddetle ilerlediği çocuklarla ilgili veriler mevcut olmaması ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, dikkatli göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Bu çalışmanın sonuçları, Tablo 13’de özetlenmektedir.

a: Tedaviden sonra 24 hafta geçtiğinde saptanabilir HCV RNA bulunamaması, tedaviye yanıt alınması olarak yorumlanmıştır; ölçüm yönteminin alt saptama sınırı = 125 IU/ml. b: n – belirtilen genotipte ve tedavi süresinde yanıt alınan hasta sayısı/tedavi edilen hasta sayısı

c: Genotip 3 ile enfekte hastalardan virüs yükü düşük (< 600 000 IU/ml) olanlar 24 hafta; virüs yükü yüksek

( >600 000 lU/ml) olanlar ise 48 hafta süreyle tedavi edilmiştir.

Uzun dönemli etkililik verileri – pediyatrik popülasyon

Beş yıllık uzun dönemli, gözlemsel bir takip çalışması, çok-merkezli bir çalışmada tedavi uygulanmış olan kronik hepatit C’li 94 peddiyatrik hastayı dahil etmiştir. Çalışmanın amacı, 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2b ve ribavirin tedavisi aldıktan 24 hafta sonra kalıcı yanıt veren hastalarda kalıcı virolojik yanıtın (KVY) devamlılığını yıllık olarak değerlendirmek ve devam eden viral negatifliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini incelemekti. Beş yılın sonunda, çalışmaya dahil edilen tüm hastaların %85’i (80/94) ve kalıcı yanıt veren hastaların %86’sı (54/63) çalışmayı tamamlamıştır. KVY’ye ulaşmış hiçbir pediyatrik hastada 5 yıllık takip döneminde relaps görülmemiştir.

5.2. farmakokinetik özelliklerpegintron, interferon alfa-2b’nin polietilen glikol ile modifiye (pegile) edilmiş, özellikleri iyi tanımlanmış bir türevidir ve ağırlıklı olarak monopegile türlerden oluşmaktadır. pegintron’un plazma yarılanma ömrü non-pegile interferon alfa-2b ile karşılaştırıldığında daha uzundur. pegintron, serbest interferon alfa-2b’ye depegile olma potansiyeline sahiptir. pegile izomerlerin biyolojik aktiviteleri kalitatif olarak benzerdir, ancak serbest interferon alfa-2b'den daha zayıftır.

Subkutan uygulama sonrasında, maksimal serum konsantrasyonlarına dozdan sonra 1544 saat arasında ulaşılır ve bu değerler dozdan sonraki 48–72 saat devam eder.

PEGINTRON Cmaks ve EAA ölçümleri doza bağlı biçimde artış gösterir. Ortalama sanal dağılım hacmi 0,99 L/kg'dır.

İnsanlarda interferonların klerensinde rol oynayan mekanizmalar henüz tam olarak aydınlığa kavuşturulmamıştır.

Çoklu doz uygulamasından sonra immünoreaktif interferonların birikimi söz konusudur. Ancak, biyolojik aktivitede bir biyolojik tayin yöntemi ile ölçüldüğünde yalnızca küçük bir artış bulunur. PEGINTRON’un ortalama (SD=standart sapma) eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 40 (13,3) saat ve klerensi 22,0 ml/saatkg'dır. Renal eliminasyon PEGINTRON’un klerensinin küçük bir bölümünden (yaklaşık % 30) sorumlu olabilir.

Böbrek bozukluğu : Renal klerens toplam PEGINTRON klerensinin % 30'undan sorumludur. Böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda yürütülen bir tek doz (1,0 mikrogram/kg) çalışmasında Cmaks, EAA, ve yarılanma ömrü böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak artmıştır.

Çoklu PEGINTRON dozlarını takiben (dört hafta süreyle haftada bir defa 1.0 mikrogram/kg subkutan uygulama) PEGINTRON klerensi orta dereceli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30–49 ml/dakika) normal renal fonksiyonu olan hastalara göre ortalama %17 ve şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15–29 ml/dakika) ortalama %44 azalma göstermiştir. Tek doz verilerine dayanarak diyalize girmeyen, şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyaliz uygulanan hastalarda klerens benzerdir. Monoterapi için PEGINTRON dozu orta dereceli ve şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalar PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla (ikili tedavi veya üçlü tedavi) tedavi edilmemelidir. (bkz. Bölüm 4.3).

İnterferon farmakokinetiğinde bireyler arası belirgin farklılıklar nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların PEGINTRON tedavisi sırasında yakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2)

Karaciğer bozukluğu : PEGINTRON’un farmakokinetiği şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değerlendiril­memiştir.

Yaşlı hastalar ( > 65 yaş ): PEGINTRON’un 1,0 mikrogram/kg'lık tek bir subkutan dozdan sonraki farmakokinetiği yaşa bağlı etkilenme göstermemiştir. Veriler, yaşın ilerlemesine bağlı olarak PEGINTRON dozajında herhangi bir değişikliğin gerekli olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik hastalar : PEGINTRON ve ribavirinin (kapsül) kronik hepatit C hastası çocuk ve ergen hastalardaki çoklu doz farmakokinetik özellikleri, klinik bir çalışmada değerlendiril­miştir. Vücut yüzey alanına göre haftada 60 mikrogram/m2 PEGINTRON verilen çocuk ve ergen hastalarda; bu tedavi sırasında hesaplanan maruz kalımın logaritmik oranının, haftada 1.5 mikrogram/kg verilen erişkinlerdekinden %58 (%90 güven aralığı %141–177) daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

İnterferon nötrleştirici faktörler : İnterferon nötrleştirici faktör tayinleri klinik araştırmada PEGINTRON verilen hastaların serum örnekleri üzerinde yapılmıştır. İnterferon nötrleştirici faktörler interferonun antiviral aktivitesini nötralize eden antikorlardır. 0,5 mikrogram/kg PEGINTRON verilen hastalarda nötrleştirici faktörlerin klinik insidansı % 1,1 düzeyindedir.

Seminal sıvıya geçiş: Ribavirinin seminal sıvıya geçişi incelenmiştir. Seminal sıvıda ribavirin konsantrasyonu serumdakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Bununla birlikte tedavi gören bir hasta ile cinsel ilişkiden sonra kadın partnerin ribavirine sistemik maruz kalımı hesaplanmış ve ribavirinin plazmadaki terapötik konsantrasyonuna kıyasla son derece sınırlı kalmıştır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

PEGINTRON: Klinik araştırmalarda gözlenmeyen advers olaylar, maymunlardaki toksisite çalışmalarında da görülmemiştir. Maymunların çoğunda anti-interferon antikorlarının belirmesi nedeniyle bu çalışmalar dört hafta ile sınırlı olmuştur.

PEGINTRON ile üreme çalışmaları yapılamamıştır. İnterferon alfa-2b'nin primatlarda düşüğü indüklediği gösterilmiştir. PEGINTRON’un da bu etkiye neden olması muhtemeldir. Fertilite üzerindeki etkileri belirlenmemiştir. PEGINTRON genotoksik potansiyel göstermemiştir. (ilgili insan verileri için bkz. Bölüm 4.6 ). Bu tıbbi ürünün bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

PEGINTRON’un in vivo metabolizması ile serbestleşen monometoksi-polietilen glikolün (mPEG) göreceli toksik olmayan etkileri, kemirgen hayvanlar ve maymunlarda yapılan preklinik akut ve subkronik toksisite çalışmaları, standart embriyo fetal gelişim çalışmaları ve in vitro mutajenite testleriyle ortaya konmuştur.

PEGINTRON ile ribavirin: PEGINTRON ribavirin ile kombine kullanıldığında da her iki ilacın tek başına neden olduğu yan etkilerden farklı bir etkiye yol açmamıştır.

Tedaviye bağlı major değişiklik, şiddeti her iki etkin madde tek başına kullanıldığında oluşandan daha büyük olan, geri dönüşlü, hafif ile orta dereceli anemidir.

Genç hayvanlarda PEGINTRON’un büyüme, gelişme, cinsel olgunlaşma ve davranış üzerindeki etkilerini incelemek için hiçbir çalışma yapılmamıştır. Klinik öncesi jüvenil toksisite çalışmaları, ribavirin verilen yeni doğan sıçanlarda genel olarak büyümenin, biraz ve dozla orantılı olarak azaldığını ortaya koymuştur (ribavirin ile birlikte PEGINTRON da veriliyorsa, bkz. Rebetol KÜB, Bölüm 5.3).

6. farmasöti̇k özelli̇kler:

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Toz

Susuz dibazik sodyum fosfat,

Monobazik sodyum fosfat dihidrat,

Sukroz,

Polisorbat 80

Çözücü

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

Seyreltilmeden önce

36 ay

Seyreltildikten sonra:

– Kimyasal ve fiziksel kullanım öncesi stabilitesinin 2°C – 8°C arasında 24 saat olduğu gösterilmiştir.

– Mikrobiyolojik bakış açısıyla, ilaç derhal kullanılmalıdır. Derhal kullanılmadığı takdirde, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve normalde 2°C – 8°C arasında 24 saatten uzun olmamalıdır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2– 8°C arasında) saklayınız.

Çözelti hazırlandıktan sonra 2°C ile 8°C arasında, buzdolabında, 24 saat saklanabilir.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Türü: Toz ve çözeltinin her ikisi de iki gri bromobütil kauçuk piston ile donanmış iki bölmeli tip I cam kartuş içinde bulunur. Kartuşun bir ucu plipropilen kapak ile kapatılmıştır, diğer uçta bromobutilkauçuk piston bulunmaktadır.

PEGINTRON PEN 100 mikrogram,

– 1 enjektabl toz ve çözelti içeren kullanıma hazır kalem, 1 enjeksiyon iğnesi ve 2 alkollü mendil içeren ambalajlarda.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PEGINTRON PEN, çözücünün oda sıcaklığına (en fazla 25°C) ulaşmasını sağlamak için, uygulanmadan önce buzdolabından çıkarılmalıdır.

Her bir kullanıma hazır kalem (CLEARCLICK), 0.5 ml'ye kadar çözelti uygulanması için çift hazneli kartuş içinde verilen çözücü ile seyreltilir. PEGINTRON PEN enjeksiyon için hazırlanırken doz ölçüldüğünde ve enjekte edildiğinde sırasında küçük bir hacim kaybı olur. Bu nedenle, 0.5 ml PEGINTRON PEN içinde etikette belirtilen dozun bulunmasını sağlamak için her bir kullanıma hazır kalem fazla miktarda çözücü ve PEGINTRON PEN toz içerir. Seyreltilen çözelti 0.5 ml içinde 50, 80, 100, 120 veya 150 mikrogramlık bir konsantrasyon içerir.

Toz belirtilen şekilde seyreltilip, iğne takıldıktan ve reçete edilen doz ayarlandıktan sonra PEGINTRON PEN subkutan yoldan enjekte edilir. Kullanma Talimatı ekinde, eksiksiz ve resimli talimatlar verilmiştir.

Tüm parenteral tıbbi ürünlerde olduğu gibi, seyreltilmiş çözelti uygulamadan önce çıplak gözle gözle kontrol edilmelidir. Seyreltilen çözelti berrak ve renksiz olmalıdır. Eğer renk değişikliği ya da partiküllü madde varsa seyreltilmiş çözelti kullanılmamalıdır. Dozu uyguladıktan sonra PEGINTRON PEN ve içinde bulunan kullanılmamış çözelti, yerel gerekliliklere göre imha edilmelidir.

7. Ruhsat Sahibi

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No: 199 Ofis Blok Kat:13

Levent 34394 İstanbul

Tel: (0212) 336 10 00

Faks: (0212) 355 02 02

8. ruhsat numarasi:

116/84

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk Ruhsat Tarihi: 20.12.2004

Ruhsat Yenileme Tarihi: